細菌溶解產(chǎn)物對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者免疫功能的影響

郭慶玲 蔡 杰 趙一菊

(東莞市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 東莞 523900)

細菌溶解產(chǎn)物對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者免疫功能的影響

郭慶玲 蔡 杰 趙一菊

(東莞市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 東莞 523900)

目的 探討細菌溶解產(chǎn)物對慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期(AECOPD)患者免疫功能、臨床療效及肺功能的影響。方法 192例AECOPD患者隨機分為觀察組與對照組各96例，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予細菌溶解產(chǎn)物膠囊(泛福舒膠囊)治療。3個療程結(jié)束后，對兩組外周血T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白(Ig)、補體、Th17細胞、Treg細胞比例進行檢測分析，記錄并比較兩組治療過程中急性發(fā)作次數(shù)、急性發(fā)作時間及發(fā)作期間抗生素應(yīng)用時間；對比兩組治療后肺功能改善情況。結(jié)果 觀察組治療后CD3+細胞、CD4+細胞、CD4+/ CD8+細胞比例、免疫球蛋白(Ig)A、IgG、補體C3、C4水平均高于對照組，CD8+細胞低于對照組(P<0.05)；觀察組治療后Th17細胞占CD4+T細胞比例高于對照組，Th17/Treg細胞比例高于對照組(P<0.05)。觀察組治療后急性發(fā)作次數(shù)、急性發(fā)作時間及抗生素應(yīng)用時間均少于對照組(P<0.05)。觀察組治療12、24 w中發(fā)作及反復(fù)發(fā)作者比例低于對照組(P<0.05)。觀察組治療后肺功能改變情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論 細菌溶解產(chǎn)物能提高AECOPD患者的體液免疫及細胞免疫功能，增強機體的抗感染能力，降低COPD急性發(fā)作及反復(fù)發(fā)作次數(shù)，改善COPD患者的肺功能狀態(tài)。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期；細菌溶解產(chǎn)物；T淋巴細胞亞群；免疫球蛋白；肺功能

感染是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者疾病進展過程中的重要因素。COPD急性加重(AECOPD)是COPD患者就診及醫(yī)療費用產(chǎn)生的主要原因，也是COPD患者致殘及死亡的重要因素〔1〕。細菌溶解產(chǎn)物為流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、肺炎克雷白桿菌、臭鼻克雷白桿菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、化膿性鏈球菌及卡他奈瑟菌8種細菌的凍干溶解物。研究發(fā)現(xiàn)其可刺激機體的免疫系統(tǒng)，提高機體的免疫保護能力〔2〕。細菌溶解產(chǎn)物具有刺激非特異性免疫作用并能同時介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，在預(yù)防反復(fù)性呼吸道感染方面起到了重要作用〔3，4〕。本研究旨在探討細菌溶解產(chǎn)物在提高AECOPD患者免疫功能方面的應(yīng)用價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年3月至2016年5月東莞市第五人民醫(yī)院收治的AECOPD患者192例，隨機分為觀察組與對照組各96例，觀察組男60例，女36例，年齡45～72〔平均(62.4±13.5)〕歲，對照組男62例，女34例，年齡47～76〔平均(65.3±15.2)〕歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》；(2)1個月內(nèi)因AECOPD入院；(3)3個月內(nèi)未使用過免疫調(diào)節(jié)劑及糖皮質(zhì)激素。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有急性呼吸衰竭、支氣管哮喘、過敏性鼻炎及睡眠呼吸暫停綜合征患者；(2)心臟病患者；(3)嚴重肝腎功能障礙者。兩組性別比例、平均年齡差異無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 AECOPD患者的治療參照我國《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007 年修訂版) 》包括常規(guī)抗感染、止咳、化痰、平喘等對癥支持治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予細菌溶解產(chǎn)物膠囊(商品名：泛福舒，注冊證號S20120052瑞士歐姆制藥有限公司，7 mg/粒)治療，每日清晨空腹口服1粒，每個月連服10 d后停20 d，連續(xù)使用3個月為1個療程，對兩組患者進行電話或門診隨訪，隨訪至治療后24 w。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組治療前、治療后(1年)外周血T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白(Ig)及補體水平進行檢測，采用流式細胞儀進行外周血T淋巴細胞亞群檢測，采用速率散射免疫比濁法進行IgA、IgM、IgG及補體C3、C4的檢測；觀察并記錄兩組治療過程中急性發(fā)作次數(shù)、急性發(fā)作時間及發(fā)作期間抗生素應(yīng)用時間并進行比較；采用流式細胞儀檢測外周血Th17細胞、Treg細胞及其占CD4+T細胞比例并進行比較；采用美國產(chǎn)Vmax622d型肺功能儀對兩組治療后肺功能改變情況進行比較，觀察指標(biāo)為第1秒用力呼氣容積(FEV1，%)、用力肺活量(FVC)(L)、FEV1/ FVC、呼吸峰流量(PEF)(L/s)、殘氣量(RV，L)、殘氣量/肺總量(RV/TLC，%)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件進行t、χ2檢驗或Fisher確切概率法。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群、Ig及補體水平比較 觀察組治療后CD3+細胞、CD4+細胞、CD4+/ CD8+細胞比例、IgA、IgG、補體C3、C4水平均高于對照組，CD8+細胞低于對照組(P<0.05)。兩組患者治療前后IgM差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群、Ig及補體水平比較±s,n=96)

與對照組治療后比較：1)P<0.05

2.2 兩組治療后急性發(fā)作次數(shù)、發(fā)作時間及抗生素應(yīng)用時間比較 觀察組治療后急性發(fā)作次數(shù)、急性發(fā)作時間及抗生素應(yīng)用時間均少于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療后Th17細胞及Treg細胞情況比較 觀察組治

表2 兩者治療后急性發(fā)作次數(shù)、發(fā)作時間及抗生素應(yīng)用時間比較

療后Th17細胞占CD4+T細胞比例高于對照組，Th17/Treg細胞比例高于對照組(P<0.05)；兩組Treg細胞占CD4+T細胞比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組治療后肺功能改變情況比較 觀察組治療后肺功能改變情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療后Th17細胞及Treg細胞比較

表4 兩組治療后肺功能改變情況比較±s,n=96)

2.5 兩組治療后不同時間急性發(fā)作情況比較 觀察組治療12、24 w中發(fā)作及反復(fù)發(fā)作者比例顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療后不同時間急性發(fā)作情況比較〔n(%),n=96〕

2.6 兩組急性發(fā)作情況的綜合比較 詳細記錄治療過程中各病例的急性發(fā)作情況，以出現(xiàn)發(fā)作(包括反復(fù)發(fā)作)作為治療過程中的不穩(wěn)定結(jié)局事件，參照生存分析方法(Kaplan-Meier 乘積限法)，對整個治療過程的穩(wěn)定率(未發(fā)作率)進行綜合分析，得以下Kaplan-Meier治療效果曲線。兩組穩(wěn)定率經(jīng)Logrank檢驗(χ2=3.902，P=0.048)比較有顯著性差異，和前述2.5互為佐證。見圖1。

圖1 兩組穩(wěn)定率曲線

3 討 論

細菌溶解產(chǎn)物進入人體后通過刺激黏膜淋巴組織而激活機體免疫系統(tǒng)，增強免疫細胞活性及機體免疫功能，發(fā)揮抗感染保護作用。動物藥理實驗證實，細菌溶解產(chǎn)物對實驗動物的感染有預(yù)防作用，通過刺激B淋巴細胞及巨噬細胞，增加細胞因子水平，增加呼吸道黏膜分泌Ig〔5〕。臨床試驗證實，細菌溶解產(chǎn)物能促進T淋巴細胞成熟，增強外周血單核細胞及巨噬細胞活性，提高唾液分泌型lgA和支氣管肺泡灌洗液中IgA水平〔6〕。研究報道，細菌溶解產(chǎn)物可增強人體對呼吸道感染的抵抗力，降低呼吸道感染發(fā)病率，縮短病程并減輕病情〔7〕。

AECOPD患者常存在呼吸道黏膜水腫、黏膜下炎性細胞浸潤及CD8+T淋巴細胞中明顯升高，CD4+/CD8+細胞比例降低〔8〕。本研究發(fā)現(xiàn)，細菌溶解產(chǎn)物能降低AECOPD患者CD8+細胞水平，提高CD4+/CD8+細胞比例，增強Ig及補體水平，改善患者炎性狀態(tài)。本研究說明細菌溶解產(chǎn)物在降低COPD患者急

性發(fā)作及反復(fù)發(fā)作、改善COPD患者肺功能方面有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌是引起COPD急性發(fā)作的主要致病菌，細菌溶解產(chǎn)物能刺激機體產(chǎn)生對抗此三種細菌的抗體，提高機體體液免疫功能，顯著降低COPD 患者急性發(fā)作次數(shù)及抗生素使用時間，通過改善COPD 患者的炎性狀態(tài)，進一步改善患者的肺功能〔9〕。Th17細胞是CD4+T細胞亞群中可分泌白細胞介素(IL)-17的一類細胞，是介導(dǎo)炎性反應(yīng)的重要細胞，在肺部抗感染方面發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏Th17細胞的小鼠更易患肺部感染〔10〕。本研究發(fā)現(xiàn)，細菌溶解產(chǎn)物能增加Th17細胞在是CD4+T細胞亞群中的比例，增強機體的抗感染能力。

1 Ma J,Liu G,Yao Y,etal.Cost-benefit analysis of bacterial lysates for chronic obstructive pulmonary disease in China〔J〕.Value Health,2014;17(7):A778-9.

2 楊 晶，張愛麗.細菌溶解產(chǎn)物對慢性阻塞性肺疾病患者免疫功能的影響〔J〕.實用醫(yī)學(xué)雜志，2013;29(19):3169-71.

3 劉長波，李 麗，楊 利，等.泛福舒預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性加重的臨床觀察〔J〕.中國醫(yī)療前沿，2013;8(12):1-2.

4 李正江，吳湯美.細菌溶解產(chǎn)物膠囊治療中重度慢性阻塞性肺疾病的臨床價值研究〔J〕.實用藥物與臨床，2013；16(11):1099-100.

5 Cazzola M,Capuano A,Rogliani P,etal.Bacterial lysates as a potentially effective approach in preventing acute exacerbation of COPD〔J〕.Curr Opin Pharmacol,2012;12(3):300-8.

6 鄧銀燦，楊惠芳，李秀央，等.細菌溶解產(chǎn)物對預(yù)防COPD急性發(fā)作的臨床價值——基于多項隨機對照試驗的薈萃分析〔J〕.浙江醫(yī)學(xué)，2013;35(12):1127-31.

7 Braido F,Tarantini F,Ghiglione V,etal.Bacterial lysate in the prevention of acute exacerbation of COPD and in respiratory recurrent infections〔J〕.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2007;2(3):335-45.

8 徐 鵬，張 驊，陳星華，等.細菌溶解產(chǎn)物對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者免疫功能影響〔J〕.中華實用診斷與治療雜志，2010;24(11):1117-8.

9 Braido F,Melioli G,Cazzola M,etal.Sub-lingual administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate(PMBL) in patients with moderate,severe,or very severe chronic obstructive pulmonary disease(COPD) according to the GOLD spirometric classification:a multicentre,double-blind,randomised,controlled,phase IV study(AIACE study:Advanced Immunological Approach in COPD Exacerbation)〔J〕.Pulm Pharmacol Ther,2015;33:75-80.

10 Kearney SC,Dziekiewicz M,Feleszko W.Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma〔J〕.Ann Allerg Asthma Immunol,2015;114(5):364-9.

〔2016-12-06修回〕

(編輯 袁左鳴)

東莞市科技計劃(No.2015105101091)

郭慶玲(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事呼吸危重癥、呼吸慢病管理、呼吸內(nèi)鏡研究。

R692

A

1005-9202(2017)09-2205-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.057