不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療高脂血癥的效果

王春艷 張旭霞 王宇鋒 張新亞 胡松花

(通化市中心醫(yī)院心血管內科，吉林 通化 134001)

不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療高脂血癥的效果

王春艷 張旭霞 王宇鋒 張新亞 胡松花

(通化市中心醫(yī)院心血管內科，吉林 通化 134001)

目的 探討不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療高脂血癥的療效。方法 400例高脂血癥患者采用數(shù)字隨機分組方法分為4組，每組100例，其中對照組給予阿托伐他汀20 mg/d治療，治療Ⅰ組給予阿托伐他汀5 mg/d聯(lián)合依折麥布10 mg/d治療，治療Ⅱ組給予阿托伐他汀10 mg/d聯(lián)合依折麥布10 mg/d治療，治療Ⅲ組給予阿托伐他汀20 mg/d聯(lián)合依折麥布10 mg/d治療，于降脂治療后3、6、12個月測定血脂4項總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的變化水平。結果 (1)4個組治療后3、6、12個月后LDL-C、TG、TC水平均較治療前降低(P<0.05)。治療后同一時間點：治療Ⅲ組較對照、治療Ⅰ組、治療Ⅱ組3組LDL-C、TG、TC水平下調(P<0.05)；4組間HDL-C上調水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；對照組、治療Ⅰ組間LDL-C、TG、TC、HDL-C水平未見明顯差異(P>0.05)。治療后12個月,治療Ⅱ組較對照、治療Ⅰ組兩組LDL-C、TG、TC水平下調具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療Ⅱ組、治療Ⅲ組HDL-C上調具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。4組不良反應發(fā)生率。結論 20 mg阿托伐他汀聯(lián)合10 mg依折麥布組患者的降脂效果明顯優(yōu)于單用20 mg阿托伐他汀組及小劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布低劑量組，且不良反應的發(fā)生率無明顯增加，安全性較好。

高脂血癥；阿托伐他??；依折麥布

總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平增加是誘發(fā)冠心病的一個危險因素〔1〕。近年來的研究指出〔2～5〕，應用他汀類藥物能夠明顯降低TC和LDL-C水平，應用于冠心病的防控效果良好。阿托伐他汀為該類藥中常用的一種，但是否增加劑量能夠加強降脂效果以及帶來更加嚴重的不良反應在臨床上鮮有報道。依折麥布為腸道膽固醇吸收抑制劑，降脂效果已在臨床上獲得認可，能夠抑制尼曼匹克C1樣1(NPC1L1)活性而降低小腸膽固醇跨膜轉運，進而膽固醇沉積，肝臟表面LDL-C受體表達，促進血漿膽固醇清除。依折麥布與他汀類藥物在降脂機制上具有互補效應，目前已有較多的臨床試驗觀察了依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應用的降脂效果和安全性〔6，7〕。本研究旨在探討不同劑量的阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療高脂血癥的效果。

1 資料與方法

1.1 對象 選取通化市中心醫(yī)院于2014年1月至2016年1月收治的高脂血癥患者400例，其中男219例，女181例，隨機分為4組，每組100例，對照組：阿托伐他汀20 mg/d治療，男64例，女36例，平均年齡(57.8±11.7)歲。治療Ⅰ組：阿托伐他汀5 mg/d聯(lián)合依折麥布10 mg/d治療，男45例，女55例，平均年齡(58.6±11.4)歲。治療Ⅱ組：阿托伐他汀10 mg/d聯(lián)合依折麥布10 mg/d治療，男49例，女51例，平均年齡(58.9±11.1)歲。治療Ⅲ組：阿托伐他汀20 mg/d聯(lián)合依折麥布10 mg/d治療，男61例，女39例，平均年齡(56.9±11.9)歲。4組年齡、性別等一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 符合《中國成人血脂異常防治指南》高脂血癥的診斷標準，即TC>5.7 mmol/L，LDL-C>3.4 mmol/L?；颊呓跓o服用其他降脂藥物病史，且能夠除外由肝腎功能、內分泌疾病引起的繼發(fā)性血脂異常。無心腦血管疾病、肝膽疾病及繼發(fā)性高膽固醇血癥患者。

1.3 排除標準 由肝腎功能、內分泌疾病引起的繼發(fā)性血脂異常、無嚴重心腦血管疾病、對發(fā)托伐他汀、依折麥布任何成分過敏者、年齡>75歲者、孕婦、入院前曾進行降脂治療者。

1.4 實驗藥品 阿托伐他?。狠x瑞制藥有限公司，批號：國藥準字H20051408。依折麥布，新加坡MSD INTERNATIONAL GMBH (SINGAPORE BRANCH) 分包裝，杭州默沙東制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字J20130067。

1.5 觀察指標 于治療前以及治療后3、6、12個月采集兩組清晨空腹治療前后肘靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測TC、甘油三酯(TG)、LDL-C和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)的組間比較進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1 4組患者在降脂治療前及治療后第3、6、12個月血脂4項指標的變化 4個組在治療后3、6、12個月后LDL-C、TG、TC水平均較治療前下降(P<0.05)。治療后同一時間點：治療Ⅲ組較對照、治療Ⅰ組、治療Ⅱ組3組LDL-C、TG、TC水平下降(P<0.05)；4組LDL-C水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；對照組、治療Ⅰ組水平未見明顯差異(P>0.05)。治療后12個月，治療Ⅱ組較對照組、治療Ⅰ組兩組LDL-C、TG、TC水平下降(P<0.05)；治療Ⅱ組、治療Ⅱ組HDL-C具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 不良反應 治療期間4組于治療前、治療后3、6、12個月給予復查肝功及隨訪調查均未出現(xiàn)肌痛，4組不良反應無顯著差別(P>0.05)。其中對照組出現(xiàn)2例轉氨酶輕度升高，未超過正常值3倍，給予劑量減半后恢復正常。治療Ⅰ組出現(xiàn)1例轉氨酶輕度升高，未超過正常值3倍，給予劑量減半后恢復正常。治療Ⅱ組出現(xiàn)1例頭痛，給予減半量后癥狀減輕，1 w后消失。治療Ⅲ組出現(xiàn)1例胃腸道反應：腹瀉，給予減半量后癥狀減輕，2 w后消失，1例轉氨酶輕度升高，未超過正常值3倍，給予劑量減半后恢復正常。

表1 4組治療前后血脂指標比較

與同組治療前比較:1)P<0.05;與同組治療3個月比較:2)P<0.05;與同組治療6個月比較:3)P<0.05;同一時間與對照組比較:4)P<0.05;同一時間與治療Ⅰ組比較:5)P<0.05;同一時間與治療Ⅱ組比較:6)P<0.05

3 討 論

人體中血漿中膽固醇的來源包括自體肝臟合成(80%)和從食物中攝取(20%)他汀為降脂的首選藥物，但是仍有相當一部分患者在充分應用他汀的情況下仍然不達標，聯(lián)合用藥成為可行的手段。依折麥布通過抑制小腸膽固醇吸收蛋白NPC1L1的活性，從而減少小腸吸收膽固醇水平，并促進肝臟LDL受體合成，加速LDL的代謝。既往有研究指出抑制膽固醇吸收藥物會使得他汀類藥物降低LDL-C效果增加〔8,9〕，且依澤麥布能有效降低LDL-C水平并明顯降低血漿PCSK9水平。

通過本次研究結果發(fā)現(xiàn)，20 mg阿托伐他汀聯(lián)合10 mg依折麥布組患者的降脂效果明顯優(yōu)于單用20 mg阿托伐他汀組及小劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折低劑量麥布組，且不良反應的發(fā)生率無明顯增加，安全性較好。

1 Sasaki J，Otonari T，Sawayama Y，etal.Double-dose pravastatin versus add-on ezetimibe with low-dose pravastatin-effects on LDL cholesterol，cholesterol absorption，and cholesterol synthesis in Japanese patients with hypercholesterolemia (PEAS study)〔J〕.J Atheroscler Thromb，2012；19(5)：485-93.

2 Satar NA，Ginsberg H，Ray K，etal.The use of stains in people at risk of developing diabetes mellitus：evidence and guidance for clinical pratice 〔J〕.Atheroscler Suppl，2014；15(11)：1-15.

3 姜文錫，姜雯娟，楊 榮，等.依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合治療高血壓對患者血脂達標率的影響〔J〕.中國老年學雜志，2011；31(23)：4520-1.

4 杜曉明，龐 露，孫 浩，等.阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布降脂有效性及安全性Meta分析〔J〕.醫(yī)藥導報，2012；31(8)：1007-12.

5 葉曉春.調脂治療的新途徑——依折麥布的研究進展〔J〕.中國醫(yī)藥導報，2010；7(15)：11-2.

6 楊和愛，耿素梅.氟伐他汀與依折麥布聯(lián)合調脂臨床療效觀察〔J〕.中國臨床保健雜志，2011；14(1)：81-2.

7 van Gance E，Laforest L，Alemao E，etal.Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe：the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy(REALITY)study〔J〕.Curr Med Res Opin，2005；21(9)：1389-99.

8 Leiter LA，Bays H，Conard S，etal.Efficacy and safety of ezetimimbe added on to atorvastatin(40 mg) compared with uptritation of atorvastatin(to 80mg) in hypercholesterolemic patients at high risk of coronary heart disease 〔J〕.Am J Cardiol,2008;10(11):1495-501.

9 Ostad MA，Eggeling S，Tschentscher P，etal.Flow-mediated dilation is patients with coronary artery disease in enhanced by high dose atorvastatin compared to combined low dose atorvastatin and ezetimibe：results of the CEZAR study 〔J〕.Atheroscherosis,2009;205(1):227-32.

〔2016-12-29修回〕

(編輯 袁左鳴)

通化市科技發(fā)展計劃項目(2015XM10)

王春艷(1975-)，女，主任醫(yī)師，主要從事冠心病和心律失常診治研究。

R714.252

A

1005-9202(2017)09-2153-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.030