急性腦梗死患者血清脂聯(lián)素、C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、尿酸水平變化及臨床意義

張東亞 楊改清 張曉藝 李曉昶 吳孟嬌 胥麗霞 祁萌萌 李彩霞

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

急性腦梗死患者血清脂聯(lián)素、C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、尿酸水平變化及臨床意義

張東亞 楊改清 張曉藝 李曉昶 吳孟嬌 胥麗霞 祁萌萌 李彩霞

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

目的 觀察急性腦梗死(ACI)患者血清脂聯(lián)素(ADP)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9及尿酸(UA)的水平及意義。方法 選擇138例ACI患者為ACI組。同時(shí)選取95例健康體檢者作為健康對(duì)照組，ACI組行頭顱MRI檢查后，根據(jù)Pullicino方法計(jì)算梗死體積，據(jù)結(jié)果進(jìn)一步分為小梗死組、中梗死組和大梗死組，進(jìn)一步比較三個(gè)亞組中血清ADP、CRP、MMP-9、UA水平，對(duì)比分析ACI患者血清中上述指標(biāo)與腦梗死病灶體積的相關(guān)性。結(jié)果 ACI組CRP、MMP-9和UA水平較對(duì)照組明顯升高，ADP水平較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)。隨著腦梗死病灶體積的增大，CRP、MMP-9和UA水平亦逐漸升高，各指標(biāo)與腦梗死體積呈顯著正相關(guān)；同時(shí)ADP水平與腦梗死病灶體積分級(jí)呈顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)論 血清中CRP、MMP-9和UA水平可能與ACI的發(fā)病以及疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，血清ADP可能為ACI的保護(hù)性因子。

脂聯(lián)素；C反應(yīng)蛋白；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；尿酸；急性腦梗死

腦梗死是由各種原因所致的局部腦組織血液供應(yīng)障礙，腦組織缺血缺氧進(jìn)而引起的腦部壞死性病變〔1〕，臨床上主要表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺失的表現(xiàn)〔2〕。在我國(guó)急性腦梗死(ACI)的發(fā)病率和病死率均較高，已然成為國(guó)民死亡的首位原因〔3〕。目前ACI的患病率亦迅速上升，給社會(huì)和家庭造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔4〕，因此探究ACI的發(fā)病機(jī)制，尋找ACI早期預(yù)測(cè)因子具有重要的臨床意義。脂聯(lián)素(ADP)是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)ADP對(duì)腦神經(jīng)具有一定的保護(hù)作用〔5〕?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是可降解細(xì)胞外基質(zhì)各種蛋白成分的一類蛋白水解酶家族，研究發(fā)現(xiàn)MMP-9可降解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽中的膠原纖維〔6〕。C反應(yīng)蛋白(CRP)作為全身非特異性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，不僅參與炎癥的發(fā)生和發(fā)展，而且在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及穩(wěn)定中具有一定的作用〔7〕。研究表明高尿酸血癥(HUA)可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，最終促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。血清中ADP、CRP、MMP-9及尿酸(UA)水平對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成以及穩(wěn)定具有一定的相關(guān)性，但是上述指標(biāo)和ACI發(fā)病的相關(guān)性研究報(bào)道較少。本研究通過檢測(cè)不同梗死范圍的ACI患者血清中ADP、CRP、MMP-9及UA水平。

1 對(duì)象和方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 選擇鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2014月6月至2015年12月收治的138例31～82歲ACI患者，將其作為ACI組研究對(duì)象，入組標(biāo)準(zhǔn)為患者首次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間在12 h內(nèi)，腦梗死的診斷依據(jù)第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且所有患者均經(jīng)頭顱核磁共振檢查證實(shí)為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)的急性腦梗死。同時(shí)選取95例門診健康體檢者作為健康對(duì)照組，年齡41～85歲，兩組均登記詳細(xì)的病史，進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查和血壓、血生化檢查以及顱腦的核磁共振檢查。向所有入組者說(shuō)明研究的目的和性質(zhì)，并簽署知情同意書，該研究方案已經(jīng)通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 排除心臟缺血性疾病，炎癥以及自身免疫性疾病、腎臟功能障礙性疾病以及血液系統(tǒng)疾病，排除帕金森病史。所有患者無(wú)合并腫瘤、急慢性感染，未使用糖皮質(zhì)激素、抗過敏藥物，且近3個(gè)月無(wú)輸血史和疫苗接種史。

1.3 腦梗死病灶體積的統(tǒng)計(jì) 參考Pullicino方法計(jì)算所有ACI組患者腦梗死病灶的體積，根據(jù)梗死病灶的體積進(jìn)一步分為小梗死組(≤4.0 cm3)，中梗死組(>4.0 cm3且<10 cm3)和大梗死組(≥10.0 cm3)，上述體積計(jì)算工作是由影像科專業(yè)人員操作實(shí)施。

1.4 血清相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 所有入組者于早晨空腹時(shí)候抽肘前靜脈血約4 ml，分離血清，置-80℃冰箱保存。其中MMP-9、CRP和UA水平采用全自動(dòng)生化分析儀在我院檢驗(yàn)科測(cè)定，血清ADP采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定，測(cè)定方法均按照測(cè)定試劑盒指示操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、單因素方差分析及χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析方法。

2 結(jié) 果

2.1 所有入組者腦梗死病灶體積計(jì)算結(jié)果 95例健康對(duì)照組腦部結(jié)構(gòu)良好，無(wú)任何異常及病變。小梗死組(48例)梗死體積(3.15±0.95)cm3；中梗死組(58例)梗死體積(7.42±1.98)cm3；大梗死組(32例)梗死體積(13.86±2.29)cm3。

2.2 所有入組者基本資料 兩組患者在年齡、性別及糖尿病病史方面無(wú)明顯差異，但兩組患者的血壓水平和甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)水平存在顯著差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較±s)

2.3 兩組間相關(guān)指標(biāo)結(jié)果 與健康對(duì)照組相比，ACI組CRP、MMP-9和UA水平明顯升高(P<0.01)，ACI組ADP水平明顯降低(P<0.01)，見表2。

2.4 腦梗死病灶體積和血清相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系 在ACI組的三個(gè)亞組中，CRP、MMP-9和UA水平在小梗死組、中梗死組和大梗死組中逐漸升高(P<0.05)。Spearman等級(jí)相關(guān)分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示隨著ACI體積的增加，血清中CRP、MMP-9和UA水平明顯升高，各指標(biāo)與腦梗死體積明顯正相關(guān)(r分別為0.64，0.87，0.83；均P<0.05)。此外，血清ADP水平在小梗死組、中梗死組和大梗死組中逐漸降低(P<0.05)，ADP水平和梗死灶體積呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.75，P<0.05)，見表3。

表2 兩組間相關(guān)指標(biāo)水平比較±s)

表3 ACI三個(gè)亞組間相關(guān)指標(biāo)水平比較±s)

3 討 論

腦血管疾病是危害中老年人健康的常見疾病，有高發(fā)病率、高死亡率及高致殘率的特點(diǎn)〔8〕，不僅給患者帶來(lái)巨大的痛苦，而且給社會(huì)以及家庭都帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其中ACI為腦血管疾病中的常見疾病，因此探究ACI的發(fā)病原因，尋找ACI的預(yù)警因子及保護(hù)性因子，對(duì)ACI的預(yù)防、早期診斷及藥物治療具有重要的臨床意義。研究已證實(shí)ADP通過下調(diào)血管內(nèi)皮黏附因子抑制單核細(xì)胞的黏附和泡沫細(xì)胞的生成，進(jìn)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用〔9〕，因此ADP在腦部缺血性疾病尤其是腦血栓的形成具有重要的保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)ADP不僅參與腦血管斑塊的形成及穩(wěn)定〔10〕，而且對(duì)顱腦神經(jīng)具有一定的保護(hù)作用，因此血清中ADP的水平和ACI患者的腦梗死病灶體積有關(guān)〔11〕。本研究發(fā)現(xiàn)在ACI患者血清中ADP水平下降，且ADP水平和ACI嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān)，這提示ADP可能為腦血管的保護(hù)性因子。

MMPs是以鈣、鋅等金屬離子作為輔助因子的一類蛋白水解酶家族，通過與多種細(xì)胞外基質(zhì)特異性結(jié)合降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白成分〔12〕,目前MMPs家族已分離鑒別出26個(gè)成員，編號(hào)分別為MMP1～26。研究發(fā)現(xiàn)MMP-9可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)而破壞腫瘤細(xì)胞的組織學(xué)屏障，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移〔13〕。此外MMP-9可降解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽中的膠原纖維，使斑塊易于破裂和脫落〔14〕，因此血清中MMP-9的水平和ACI的發(fā)生可能具有一定的相關(guān)性〔15〕。本研究發(fā)現(xiàn)在ACI患者血清中MMP-9水平升高，通過給予藥物治療拮抗MMP-9的纖維斑塊溶解作用，可能對(duì)急性腦血管的發(fā)病具有一定的抑制作用。在粥樣硬化斑塊中炎癥細(xì)胞分泌CRP增多，CRP對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接的毒副作用〔16〕，不僅誘導(dǎo)炎癥相關(guān)因子和黏附因子在血管內(nèi)皮層下的聚集和泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生〔17〕，還可通過促進(jìn)氧自由基的生成誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡〔18,19〕，同時(shí)抑制血管的舒張功能導(dǎo)致腦部缺血缺氧性疾病的發(fā)生〔20〕。此外CRP還可通過激活JNK等炎癥通路促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞間基質(zhì)的降解，增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)〔21〕。雖然不同的研究提示血清中CRP對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成具有一定的相關(guān)性〔22〕，但是對(duì)于其和ACI體積的相關(guān)性研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)CRP和ACI患者腦梗死體積正相關(guān)。

UA 是一種強(qiáng)抗氧化劑，也是一種炎性物質(zhì)。血清中高UA水平可以顯著預(yù)測(cè)心血管疾病的死亡危險(xiǎn)，除了經(jīng)典途徑，還可以通過旁路途徑激活補(bǔ)體，進(jìn)而促進(jìn)血小板聚集和血栓形成〔23〕。血清中增高的UA可析出UA結(jié)晶直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞；也可通過促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，增加氧自由基，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；促進(jìn)平滑肌和內(nèi)膜增生，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成〔24〕。本研究的數(shù)據(jù)也印證了UA可以作為診斷ACI的指標(biāo)之一。本研究發(fā)現(xiàn)血清ADP、CRP、MMP-9及UA水平與腦梗死的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。由于動(dòng)脈粥樣斑塊的形成以及穩(wěn)定性在ACI的發(fā)生中具有決定性作用。因此推測(cè)CRP、MMP-9、UA可能參與動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)和斑塊形成的發(fā)生，進(jìn)而誘發(fā)急性ACI。

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〔2016-10-25修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(No.122300410026)

楊改清(1966-)，女，碩士，主任醫(yī)師，教授，主要從事腦血管病研究。

張東亞(1982-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腦血管病研究。

R743.1

A

1005-9202(2017)09-2144-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.026