補(bǔ)腎抗衰片治療冠心病心絞痛合并非酒精性脂肪肝患者的臨床療效

龐樹朝 陳美玲 呂仕超 張軍平

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

·心、腦血管及代謝性疾病·

補(bǔ)腎抗衰片治療冠心病心絞痛合并非酒精性脂肪肝患者的臨床療效

龐樹朝1陳美玲1呂仕超 張軍平

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

目的 探討補(bǔ)腎抗衰片治療冠心病心絞痛合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的臨床療效。方法 100例冠心病心絞痛合并NAFLD患者，根據(jù)用藥情況分為對照組和補(bǔ)腎抗衰組，均治療4 w。觀察各組血脂4項(xiàng)、心電圖、心絞痛程度以及中醫(yī)證候積分的變化。結(jié)果 與對照組比較，補(bǔ)腎抗衰片能在一定程度上改善冠心病心絞痛合并NAFLD患者的心電圖異常，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；有效緩解心絞痛癥狀(P<0.05)，降低其中醫(yī)證候評分(P<0.05)。針對合并高脂血癥的患者，補(bǔ)腎抗衰片能夠有效升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平(P<0.05)。組內(nèi)治療前后比較，補(bǔ)腎抗衰片可以顯著降低患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平(P<0.05)。結(jié)論 補(bǔ)腎抗衰片能夠改善冠心病心絞痛合并NAFLD患者的血脂水平及心絞痛程度，提高其生活質(zhì)量。

補(bǔ)腎抗衰片；冠心??；心絞痛；非酒精性脂肪肝

冠心病心絞痛的主要病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，而AS發(fā)病學(xué)說主要有脂質(zhì)浸潤學(xué)說、炎癥學(xué)說、血栓形成學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說、內(nèi)皮功能紊亂學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說等。目前，有學(xué)者認(rèn)為非酒精性脂肪肝(NAFLD)是AS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NAFLD不僅能夠發(fā)生在肥胖、高脂血癥、糖尿病患者的體內(nèi)，也能夠發(fā)生在既往無脂肪堆積的患者體內(nèi)，其發(fā)病與嗜中性粒細(xì)胞趨化因子、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2、炎性脂肪組織和循環(huán)炎癥細(xì)胞及由此引發(fā)的代謝紊亂有關(guān)〔1〕。NAFLD程度越重，AS發(fā)生概率也越大?，F(xiàn)階段，有關(guān)AS在NAFLD患者中的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，一種說法認(rèn)為可能與NAFLD患者體內(nèi)系統(tǒng)性炎癥損害大動(dòng)脈血管壁順應(yīng)性有關(guān)；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為可能與全血黏度有關(guān)〔1〕。因此，從某種程度上說，NAFLD和AS是同一種疾病的不同方面。治療合并NAFLD的AS患者需要綜合考慮各方面因素，才能取得較好的療效。中醫(yī)藥有別于西藥的單靶點(diǎn)治療，具有多途徑、多靶點(diǎn)綜合調(diào)節(jié)作用。補(bǔ)腎抗衰片具有調(diào)脂抗感染、抗氧化應(yīng)激等抗AS作用〔2〕，但其對冠心病心絞痛合并NAFLD患者的療效如何，仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 共收集冠心病心絞痛合并NAFLD病歷資料100例，均為2015年1～12月在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科住院患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》〔3〕，NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》制定〔4〕。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)心病之心絞痛診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》〔5〕、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)(第五版)》〔6〕，并結(jié)合現(xiàn)有冠心病(中醫(yī)胸痹心痛)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 患者年齡40～75歲；確診冠心病心絞痛和NAFLD，并符合中醫(yī)胸痹心痛(脾腎兩虛、痰瘀互結(jié)型)的患者。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 因心肌病、瓣膜關(guān)閉不全、主動(dòng)脈夾層、室壁瘤或顯著貧血等所致的心絞痛患者；近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心腦血管事件或重大手術(shù)患者；有嚴(yán)重肝腎功能損害的患者；中-重度心力衰竭(NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級)患者；合并惡性腫瘤、活動(dòng)性消化道出血、風(fēng)濕免疫性疾病、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病或重度神經(jīng)官能癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、更年期癥候群、食管裂孔疝、胃及食管反流、頸椎病和膽心病等引起胸痛者；排除由飲酒、藥物、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑹雀尾《靖腥炯耙恍┡c胰島素抵抗(IR)相關(guān)的綜合征等所致脂肪肝。

1.3 方法

1.3.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 根據(jù)患者用藥情況分為對照組和補(bǔ)腎抗衰組，每組50例。對照組女32例，男18例，年齡47～75歲，平均(62.5±7.4)歲，合并高血壓37例，糖尿病20例，高脂血癥18例，缺血性腦血管病14例；補(bǔ)腎抗衰組女29例，男21例，年齡46～74歲，平均(63.4±8.2)歲，合并高血壓38例，糖尿病14例，高脂血癥18例，缺血性腦血管病21例。兩組性別、年齡構(gòu)成比及合并疾病比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。均于入院當(dāng)日即接受用藥，用藥時(shí)間4 w。對照組用藥以西醫(yī)基礎(chǔ)治療(擴(kuò)冠、調(diào)脂、抗血小板黏附聚集等，必要時(shí)舌下含服硝酸甘油)為主，補(bǔ)腎抗衰組在西醫(yī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎抗衰片(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科制備，每片0.5 g，3次/d)，口服。

1.3.2 觀察指標(biāo) 用藥4 w后比較對照組和補(bǔ)腎抗衰組患者用藥前后心絞痛程度、中醫(yī)證候積分和理化檢查結(jié)果(血脂4項(xiàng)、肝功能、腎功能、心電圖)等。

1.3.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 心電圖、心絞痛中長效評定標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中藥治療胸痹臨床研究指導(dǎo)原則》和《冠心病心絞痛中醫(yī)診療方案(初稿)》制定〔7～9〕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS11.5軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析。

2 結(jié) 果

2.1 補(bǔ)腎抗衰片對血脂4項(xiàng)的影響 見表1。治療4 w后，兩組甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)水平均較治療前下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。補(bǔ)腎抗衰組低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平較治療前明顯降低(P<0.05)。與對照組比較，補(bǔ)腎抗

表1 補(bǔ)腎抗衰片對血脂4項(xiàng)的影響

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

衰片在降低TG、TC、LDL-C水平無明顯優(yōu)勢(P>0.05)，但上調(diào)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)能力較強(qiáng)(P<0.05)。

2.2 中長效評定

2.2.1 補(bǔ)腎抗衰片對心電圖的影響 治療后兩組心電圖結(jié)果均得到了一定程度的改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.062,P=0.357)。見表2。

表2 補(bǔ)腎抗衰片對心電圖的影響〔n(%),n=50〕

2.2.2 補(bǔ)腎抗衰片對心絞痛程度的影響 治療后，對照組患者心絞痛癥狀得到了一定程度緩解，有效率達(dá)82%(顯效10例，有效31例，無效9例，加重0例)；而加用補(bǔ)腎抗衰片后，其治療有效率明顯上升(96%，其中顯效17例，有效31例，無效2例，加重0例；χ2=6.269,P=0.044)。

2.2.3 補(bǔ)腎抗衰片對中醫(yī)證候積分的影響 與對照組(顯效9例，有效29例，無效12例，加重0例，有效率76%)相比，補(bǔ)腎抗衰片聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療能更好地提高患者的生存質(zhì)量(顯效16例，有效31例，無效3例，加重0例，有效率94%；χ2=7.427,P=0.024)。

2.3 補(bǔ)腎抗衰片對安全性指標(biāo)的影響 不論是西醫(yī)基礎(chǔ)治療，還是補(bǔ)腎抗衰片聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療均體現(xiàn)出很好的安全性，未對兩組肝腎功能產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性損害(P>0.05)。見表3。

表3 補(bǔ)腎抗衰片對肝腎功能的影響±s,n=50)

3 討 論

冠心病心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹心痛”范疇。從古至今，各醫(yī)家均認(rèn)為其病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。本虛為臟腑氣血陰陽虛損；標(biāo)實(shí)為氣滯、痰濁、血瘀、寒凝等。對此，阮士怡〔10〕教授認(rèn)為，該病雖以臟腑虧虛為主，病位在心，但其根本卻在脾腎虧虛。腎陽虧虛則心陽失于溫煦，必致氣虛、氣滯，氣不帥血，出現(xiàn)血瘀。脾虛失運(yùn)則勢必導(dǎo)致濕濁凝聚化痰，上蒙胸陽，易致胸陽痹阻，脈絡(luò)瘀滯。故此兩臟虛損則使人體氣血俱衰，痰瘀互結(jié)成“積”而構(gòu)“胸痹”之證。此與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)冠心病病機(jī)研究如出一轍?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的高脂血癥、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等類似于中醫(yī)的痰濁、血瘀等證。冠脈管腔斑塊的形成過程則類同于中醫(yī)痰瘀互結(jié)成“積”的過程。正如《景岳全書·積聚》所言：“蓋積者，壘之謂，由漸而成者也?！?阮士怡教授根據(jù)《素問·至真要大論篇》“堅(jiān)者削之”、“結(jié)者散之”等理論，認(rèn)為“益腎健脾，軟堅(jiān)散結(jié)”法是治療“胸痹心痛”的根本大法〔10〕。而NAFLD屬于中醫(yī)“痰濁”、“積聚”、“脅痛”等病范疇，其病變早期以肝脾為中心，以肝氣郁滯、痰瘀阻絡(luò)為主要證候〔11〕。血絡(luò)淤阻日久，易變生他病，如胸痹、中風(fēng)、消渴等，其發(fā)病與“痰瘀毒虛”緊密相關(guān)。痰瘀被認(rèn)為是NAFLD患者體內(nèi)的主要致病要素。痰瘀日久，可化生痰毒、熱毒，因毒致虛，虛即脾腎兩虛。由此可見，不論是“胸痹心痛”，還是“積聚”、“脅痛”，本虛標(biāo)實(shí)是二者發(fā)病的共同病機(jī)，“痰瘀毒虛”是導(dǎo)致二者發(fā)病的共同病理因素，二者只是發(fā)病的病位不同。故在治療上，二者均可采用“益腎健脾，軟堅(jiān)散結(jié)”法干預(yù)患者體內(nèi)“痰瘀”以起到“防毒生虛”的作用，這符合中醫(yī)“異病同治”的思想?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NAFLD是一種與遺傳易感和IR密切相關(guān)的代謝紊亂性肝病?！岸未驌簟睂W(xué)說是目前較為公認(rèn)的NAFLD發(fā)病機(jī)制，IR、糖脂代謝紊亂、全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等在NAFLD發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用〔12〕，而此四者也是導(dǎo)致冠心病患者內(nèi)皮功能障礙和血管重構(gòu)的主要因素。據(jù)此，推測這不僅是臨床上NAFLD患者常合并冠心病危險(xiǎn)因素(如肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病等)的原因，也是他汀類藥物以及噻唑烷二酮類藥物等用于治療NAFLD和冠心病的原因，二者在治療上存在藥物作用的共同靶點(diǎn)。

補(bǔ)腎抗衰片是“益腎健脾，軟堅(jiān)散結(jié)”法的代表方藥〔2〕。本研究結(jié)果表明，補(bǔ)腎抗衰片具有很好的安全性，能夠在一定程度上改善冠心病心絞痛合并NAFLD患者的心電圖異常，有效緩解患者的心絞痛癥狀，并降低其中醫(yī)證候評分，提高患者的生活質(zhì)量。結(jié)合既往研究結(jié)果，推測這可能與補(bǔ)腎抗衰片不僅能通過降低患者TXB2水平、升高6-Keto-PGF12水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)血栓素與前列環(huán)素平衡，維護(hù)血管內(nèi)皮功能，抗血小板黏附聚集，防治血栓形成，改善局部微循環(huán)障礙有關(guān)；而且還可能與其能夠顯著降低血清丙二醛(MDA)、載脂蛋白(APO)-B水平、上調(diào)超氧化物歧化酶(SOD)及APO-A含量，起到良好的調(diào)脂、降低血黏度作用有關(guān)〔13〕。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，高脂血癥是誘發(fā)AS的主要危險(xiǎn)因素。AS的嚴(yán)重程度隨血漿TC或TG濃度的升高呈線性加重，血漿TC水平與冠心病的危險(xiǎn)程度和死亡率呈正相關(guān)。有效控制患者血脂水平，可以減少AS斑塊形成，預(yù)防AS發(fā)生〔14〕。然而本研究發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)比例的冠心病心絞痛患者并未合并高脂血癥。由此推測該部分人群心絞痛的發(fā)病還與其他因素有關(guān)，而NAFLD可能是導(dǎo)致冠心病發(fā)生發(fā)展的重要因素。有關(guān)臨床報(bào)道也顯示，導(dǎo)致冠心病的原因不僅與脂質(zhì)代謝異常有關(guān)，更與大量炎癥因子的直接參與相關(guān)，單純采用降脂治療無法取得滿意的臨床療效，更無法有效改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后〔15，16〕。與正常人比較，NAFLD人群體內(nèi)的CRP水平明顯升高，而hs-CRP被認(rèn)為與心血管不良事件的發(fā)生緊密相關(guān)。許多關(guān)于心血管風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)的研究也顯示，NAFLD 獨(dú)立于傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素，令冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加〔17〕。新近一項(xiàng)在瑞典人群中的研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過校正性別、年齡等因素后，單純存在NAFLD的患者死亡率與正常人群相比增加了55%，而患有NASH的患者死亡率則增加了86%，且死因多為心血管疾病〔18〕。由此可見，NAFLD是影響冠心病心絞痛患者預(yù)后的重要因素。而盡早干預(yù)NAFLD能夠?qū)谛牟⌒慕g痛患者的預(yù)后起到多大作用，值得進(jìn)一步探討。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎抗衰片能夠在一定程度上改善冠心病心絞痛合并NAFLD患者的癥狀，但這一作用是否與干預(yù)NAFLD有關(guān)，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

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〔2016-08-14修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學(xué)基金青年基金(81403334；21405113)

張軍平(1965-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病研究。

龐樹朝(1986-)，男，博士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治代謝性疾病與心血管疾病研究。

R54

A

1005-9202(2017)09-2139-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.024

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)