異體CIK聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的療效分析

陳鵬宇　劉青　周冰

摘要：為了分析比較異體CIK細(xì)胞聯(lián)合化療治療晚期惡性實(shí)體腫瘤與單純化療治療晚期惡性實(shí)體腫瘤的臨床療效 ?；仡櫺杂^察分析了2013年11月至2015年11月同期在武漢紫荊醫(yī)院住院的42例晚期惡性實(shí)體腫瘤患者，按治療方式不同分成治療組和對(duì)照組。治療組21例，給予異體血CIK培養(yǎng)后進(jìn)行細(xì)胞輸注治療，至少使用2周期，期間給予化療治療；對(duì)照組21例，給予單純化療治療。3月后判斷臨床療效。結(jié)果表明：治療組疾病控制率是80.95%，對(duì)照組疾病控制率率61.90%，治療組有效率52.38%，對(duì)照組有效率28.57%，2組比較p﹤0.05 兩組患者臨床療效差異有顯著意義；治療組KPS評(píng)分較對(duì)照組明顯改善，骨髓抑制的情況聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單純化療組，且聯(lián)合治療組患者食欲、睡眠、疼痛改善均優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此對(duì)于晚期失去手術(shù)及放化療時(shí)機(jī)的惡性腫瘤患者，CIK治療療效顯著且不良反應(yīng)輕，值得臨床推廣及應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：異體CIK聯(lián)合化療輸注； 單純化療； 晚期惡性腫瘤

中圖分類號(hào)：R730.51

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：16749944（2017）8022603

1引言

近年來全球惡性腫瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，腫瘤導(dǎo)致的死亡率也逐年上升，目前已居于首位。腫瘤治療失敗的主要原因有局部治療不徹底或治療后局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處播散、機(jī)體免疫降低給腫瘤復(fù)發(fā)播散創(chuàng)造有利的條件。目前合理、有計(jì)劃的綜合治療已在相當(dāng)多的腫瘤患者中取得較好的療效。近50年來綜合治療已取代傳統(tǒng)的單一治療，在相當(dāng)多的實(shí)體腫瘤中提高了治愈率。傳統(tǒng)的手術(shù)及放療、化療仍然是惡性腫瘤主導(dǎo)治療方式，生物免疫治療是目前第四大治療方式。CIK細(xì)胞具有體外擴(kuò)增速度快、殺瘤活性強(qiáng)、殺瘤譜廣、毒副作用小等特點(diǎn)，被認(rèn)為是惡性腫瘤過繼免疫治療的新希望[1]。對(duì)于不少經(jīng)歷化療后的腫瘤患者因骨髓抑制，自體外周血在體外生長受到一定抑制。而近親緣關(guān)系的健康人外周血質(zhì)量更好，細(xì)胞倍增速度更快，更適合幫助化療中的患者度過難關(guān)。本組對(duì)武漢紫荊醫(yī)院2013年11月至2015年10月期間收治過的42例惡性腫瘤患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)異體CIK聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤具有更好的治療作用。

2資料和方法

2.1病例資料

收集武漢紫荊醫(yī)院2013年11月至2015年11月收治的42例晚期惡性腫瘤患者。按是否接受異體CIK治療，分為治療組和對(duì)照組各48例。治療組：接受異體CIK治療及化療治療；對(duì)照組：僅接受化療治療。2組資料年齡、性別及腫瘤分布見表1。所有42例患者均經(jīng)病理檢查及CT、MRI或PET-CT確診為晚期惡性腫瘤。觀察組入選標(biāo)準(zhǔn)：采血前對(duì)患者及患者近親家屬獻(xiàn)血者進(jìn)行血液分析、生化、血凝全套、傳染病檢查、免疫全套、腫瘤標(biāo)志物、心電圖及影像學(xué)檢查。選取無重要臟器功能衰竭者、無凝血功能障礙者、無臟器移植者、無自身免疫性疾病史、非T細(xì)胞淋巴瘤患者、無嚴(yán)重感染患者；卡氏評(píng)分不小于60分，預(yù)期生存期>3月，未失訪，能提供療程完畢后至少3個(gè)月的相關(guān)檢查報(bào)告；所有患者及其法定代理人均簽署知情同意書。

2組資料病種選擇及年齡性別比較差異無顯著性，具有可比性。

2.2試驗(yàn)方法

觀察組：采血前給予患者及獻(xiàn)血者相關(guān)輔助檢查，進(jìn)行疾病評(píng)估及簽署知情同意書；制定治療方案。進(jìn)行細(xì)胞采集，采集近親家屬血液60～100 mL，進(jìn)行異體CIK體外誘導(dǎo)培養(yǎng)，培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室為武漢科技大學(xué)附屬武漢紫荊醫(yī)院生物研究所，培養(yǎng)方法參照文獻(xiàn)[2]，進(jìn)行14～18 d CIK擴(kuò)增達(dá)治療量后離心收集細(xì)胞，以150 mL含1%人血白蛋白及0.9%氯化鈉重懸后靜脈輸注，每療程連續(xù)3天輸注，每月1療程，每次回輸細(xì)胞數(shù)量超過2×109個(gè)，每療程總細(xì)胞數(shù)量達(dá)10×109以上，連續(xù)進(jìn)行至少2療程輸注。其中輸注異體CIK 2次者9人、3次者5人、6次者3人，10～12次者3人、共進(jìn)行異體CIK回輸85人次。在2療程之間插入化療，按NCCN指南要求給予腫瘤患者適宜化療方案，化療與CIK回輸時(shí)間間隔至少1周，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)并處理。對(duì)照組：按NCCN指南，給予患者合適姑息性化療，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)給予處理。定期回訪并記錄相關(guān)結(jié)果，隨訪時(shí)間3～24個(gè)月，隨訪期間死亡者停止隨訪。

2.3觀察指標(biāo)

隨訪患者療程完畢后3～24個(gè)月內(nèi)主觀感受，癥狀變化，疾病變化相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)。主觀感受包括：體力、體重、食欲、睡眠、疼痛等改變；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：腫瘤標(biāo)志物檢查；影像學(xué)資料。按WHO制定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，按衛(wèi)生部2000年RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：CR（完全緩解）可見腫瘤完全消失；PR（部分緩解）腫瘤縮小超過30%；SD（穩(wěn)定）：非PR/PD；PD（進(jìn)展）：腫瘤增大超過20%或出現(xiàn)新的病灶。根據(jù)VAS和NRS法進(jìn)行疼痛療效評(píng)價(jià)。體力狀況評(píng)分按KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分；治療前后分別使用睡眠監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)患者睡眠改變情況。

2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)和百分比進(jìn)行有效率的對(duì)比分析。以a=0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3結(jié)果

3.1近期療效評(píng)價(jià)

兩組患者均按照計(jì)劃完成治療，并做了評(píng)價(jià)療效必需的相關(guān)檢查，可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，見表2。

3.2毒副反應(yīng)比較

對(duì)患者體重改變、食欲改善、睡眠改善、疼痛緩解進(jìn)行了比較，結(jié)果見表3。

3.3KPS評(píng)分變化

對(duì)兩組治療進(jìn)行了KPS評(píng)分，結(jié)果見表4。

3.4腫瘤標(biāo)志物及生存率監(jiān)測(cè)

兩組患者在隨訪中監(jiān)測(cè)治療組腫瘤標(biāo)志物下降者13例，腫瘤標(biāo)志物下降率60.9%，對(duì)照組腫瘤標(biāo)志物下降者7例，下降率為33.33%。發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組1年以上生存者14例，1年以上生存率達(dá)66.67%，對(duì)照組1年以上生存率10例，1年以上生存率47.62%。

3.5毒副反應(yīng)

聯(lián)合治療組中，CIK回輸共85次，回輸過程中出現(xiàn)2例高熱，給予退熱治療后改善，通過痰培養(yǎng)檢查考慮回輸前出現(xiàn)新近肺部炎癥，抗感染治療后改善，另外3例為低熱，飲水后自行恢復(fù)正常。CIK回輸過程中2例出現(xiàn)心慌氣喘，一例為腎癌出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移胸腔積液增加導(dǎo)致，另一例為肺泡癌出現(xiàn)疾病本身進(jìn)展導(dǎo)致肺功能下降，與細(xì)胞輸注關(guān)系不明顯，考慮疾病本身進(jìn)展所致。有一例出現(xiàn)一過性房顫，未進(jìn)行特殊治療自行恢復(fù)正常。CIK聯(lián)合化療組出現(xiàn)相關(guān)副反應(yīng)與對(duì)照組分析比較見表5。

4討論

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer）是將人體外周血中的單核細(xì)胞在體外使用多種細(xì)胞因子如IL-2、IFN-Y、CD3單克隆抗體等共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。CIK細(xì)胞兼具有T淋巴細(xì)胞的抗瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是新一代抗腫瘤過繼細(xì)胞免疫治療的優(yōu)選細(xì)胞[3]。腫瘤生物治療的優(yōu)勢(shì)具有應(yīng)用范圍廣，幾乎可以應(yīng)用于所有腫瘤患者。對(duì)原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移灶均有明顯療效，可以清除處于G0期的腫瘤細(xì)胞，比放化療更有明顯優(yōu)勢(shì)，副反應(yīng)較小，目前僅發(fā)現(xiàn)有發(fā)燒和類似感冒的副作用，能提高機(jī)體免疫力和改善身體狀況，和化療聯(lián)合使用可以增強(qiáng)化療的敏感性，降低化療的毒副反應(yīng)，可以幫助骨髓功能衰竭后的免疫重建。

回顧性分析在武漢紫荊醫(yī)院治療的42例晚期惡性腫瘤的患者，發(fā)現(xiàn)異體CIK聯(lián)合化療的治療組從治療有效率、緩解率及KPS評(píng)分等明顯優(yōu)于單純化療者，且治療組生活質(zhì)量的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組?；颊咴隗w力、體重、睡眠、食欲及疼痛緩解等方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。而化療常見胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制、脫發(fā)等副反應(yīng)明顯降低。治療組21例患者中無嚴(yán)重過敏及休克、心衰或溶瘤綜合征的副反應(yīng)出現(xiàn)，無排異反應(yīng)出現(xiàn)。且在近2年監(jiān)測(cè)隨訪中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組1年以上生存率明顯高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。李霞等通過化療聯(lián)合CIK免疫療法治療晚期惡性腫瘤86例觀察，發(fā)現(xiàn)觀察組中位生存期28個(gè)月，明顯優(yōu)于對(duì)照組的9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。李新迪等通過分析DC-CIK細(xì)胞免疫療法對(duì)卵巢癌患者免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)該治療方式能有效提高卵巢癌患者T淋巴細(xì)胞免疫能力并增強(qiáng)Th1類細(xì)胞因子抗腫瘤作用，有效提高患者生存質(zhì)量[6]。張俊萍等使用DC-CIK聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組DCR可達(dá)78%，明顯優(yōu)于單純化療組56%。且不良反應(yīng)骨髓抑制及惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性明顯輕于單純化療組[7]。王子兵等使用化療聯(lián)合CIK細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，發(fā)現(xiàn)疾病控制率81.82%，中位生存時(shí)間14.87個(gè)月，一年生存率72.73%[8]。李壯等研究發(fā)現(xiàn)健康人CIK增殖快，CD3、CD56比例高且抑瘤效應(yīng)強(qiáng)，能在患者外周血中存在5～8周并有效改善其免疫機(jī)能，在得到與自體CIK類似療效的同時(shí)并未明顯增加不良反應(yīng)。因考慮晚期腫瘤患者本身較為衰竭，多不愿意過多抽取血液，且化療后可能出現(xiàn)骨髓抑制，影響細(xì)胞的活性，因而該院采用異體CIK聯(lián)合化療治療多種晚期惡性腫瘤，其療效顯著，明顯改善患者生活質(zhì)量，減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)。

異體CIK可以顯著提高機(jī)體免疫力和抗腫瘤活性，且適用范圍廣泛，安全性能較好，毒副反應(yīng)較少，可以改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期，值得臨床推廣及應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1]

Alice P， GIanMariaB，Daniela P，et al.Dual-funetional capability of CD3+ CD56+ CIK cells，a T-cell subset that acquires NK function and retains TCR-mediated specific cytotoxicity[J].Blood，2011（J12）：3301～3310.

[2]王津，江朝光，韓為冬，等.惡性腫瘤患者應(yīng)用細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療后不良反應(yīng)分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34（6）：628～631.

[3]Jiang J，Wu C，Lu B.Cytokine-induced killer cells promote antitainor immunity[J].J Transl Med，2013（11）：83.

[4]李霞，趙穩(wěn)興，蔡琳，等.化療聯(lián)合CIK免疫療法治療晚期消化道腫瘤86例觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2014，26（5）：38～41.

[5]李新迪，孟凡旭，王欣，等.DC-CIK細(xì)胞免疫療法對(duì)卵巢癌患者免疫功能的影響及臨床意義[J].中國試驗(yàn)診斷學(xué)，2014，18（2）：283～286.

[6]張俊萍，毛光華，史天良，等.DC-CIK聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J].中國腫瘤生物治療雜志，2011，18（4）：424～429.

[7]王子兵，尚藝曼，張勇，等.化療聯(lián)合CIK細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床觀察[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2013，30（11）：967～968.

[8]李壯，董晨輝，徐祥，等.自體及健康人CIK細(xì)胞治療臨床惡性腫瘤的比較 [J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，34（4）：475～477.