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    二甲雙胍:歷經(jīng)坎坷,終成正果

    2017-05-18 09:42:25
    家庭醫(yī)藥 2017年5期
    關(guān)鍵詞:降糖造影劑共識(shí)

    糖尿病治療藥物眾多,如果要從中評(píng)選出目前臨床應(yīng)用最廣泛、療效證據(jù)最充分、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益最高的單藥,二甲雙胍是當(dāng)之無(wú)愧的冠軍。

    作為問(wèn)世數(shù)十年的經(jīng)典老藥,二甲雙胍歷經(jīng)坎坷,從一度在退市邊緣掙扎,到如今終成正果、成為抗擊2型糖尿病的核心藥物,越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)奠定了二甲雙胍在糖尿病治療領(lǐng)域的王者地位。

    我國(guó)醫(yī)藥學(xué)專家曾于 2014 年制定《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》。隨著更多臨床證據(jù)的出現(xiàn),不久前,我國(guó)又發(fā)布《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2016年版)》(以下簡(jiǎn)稱新《共識(shí)》),對(duì)二甲雙胍的臨床地位、療效等給予了新的肯定。新《共識(shí)》與以往的內(nèi)容主要有哪些不同呢?讓我們?cè)俅尉劢惯@位降糖老將。

    關(guān)于二甲雙胍的歷史可以追溯到很久以前。

    早在中世紀(jì)的時(shí)候,人們就發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)常用的成藥Galega(山羊豆)具有緩解糖尿病患者多尿,減少尿糖的作用。

    但直到上世紀(jì)初,隨著科學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展,人們才知道該植物中含有豐富的“胍”類化合物,并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí):“胍”具有降血糖的作用,但同時(shí)也存在很大毒性。

    為了抗擊在當(dāng)時(shí)尚無(wú)藥可治的絕癥——糖尿病,科學(xué)家們以極大的熱情投入到對(duì)“胍”的改造工作,合成了一系列胍類衍生物,“二甲雙胍”正是在這樣的背景下出現(xiàn)在歷史舞臺(tái),那一年,是1929年。隨之,苯乙雙胍、丁雙胍、二甲雙胍等陸續(xù)在美、德、法等國(guó)上市,一時(shí)風(fēng)光無(wú)兩。

    可雙胍家族風(fēng)頭正勁之時(shí),悲劇發(fā)生了。醫(yī)生在臨床應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍可能會(huì)誘發(fā)一種死亡率極高的并發(fā)癥:乳酸性酸中毒。很快,苯乙雙胍就被完全踢出市場(chǎng)?!俺情T失火,殃及池魚”,“本是同根生”的二甲雙胍雖沒(méi)見(jiàn)惡性事件,但也難以不受牽連,一度也苦苦掙扎在退市的邊緣。

    然而,是金子總會(huì)發(fā)光。隨著循證醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái),從英國(guó)前瞻性糖尿病研究開(kāi)始,一個(gè)接一個(gè)的大型臨床試驗(yàn)研究通過(guò)確鑿事實(shí),驗(yàn)證了二甲雙胍卓越的控糖療效和良好的藥物安全性,甚至被認(rèn)為是唯一明確可使心血管獲益的降糖藥物。二甲雙胍在糖尿病治療中的威望也與日俱增,成為全球抗擊糖尿病的核心藥物。

    近些年來(lái),在國(guó)際糖尿病聯(lián)盟、美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)、美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)、歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)等專業(yè)機(jī)構(gòu)所制定的糖尿病治療指南,以及我國(guó)的新《共識(shí)》,均指出:對(duì)于2型糖尿病,除非存在特殊禁忌,均應(yīng)從開(kāi)始就使用二甲雙胍治療,且聯(lián)合治療方案中也應(yīng)包括二甲雙胍。

    糖尿病前期也可服用

    新《共識(shí)》與以往觀點(diǎn)的最大區(qū)別,是將二甲雙胍的地位從 2型糖尿病治療首選藥物調(diào)整為首選和全程藥物。新《共識(shí)》指出:二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物;能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),且具有良好的耐受性和長(zhǎng)期的有效性。

    ◎預(yù)防

    二甲雙胍已被充分證明能夠預(yù)防和延緩2型糖尿病的發(fā)生。對(duì)于2型糖尿病前期的高危人群,仍推薦首先通過(guò)調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣來(lái)預(yù)防疾病。但如果生活方式不能有效控制血糖,本人也有良好的用藥依從性,可以使用二甲雙胍來(lái)預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生。

    ◎起始治療

    二甲雙胍是 2型糖尿病患者的首選藥物,除非存在使用禁忌或藥物不耐受,都應(yīng)該首先選擇二甲雙胍進(jìn)行降糖治療。

    ◎長(zhǎng)期治療

    新《共識(shí)》將二甲雙胍的地位從 2型糖尿病首選藥物調(diào)整為首選和全程藥物。這意味著,如果二甲雙胍單藥療效欠佳,應(yīng)繼續(xù)使用,并聯(lián)用其他降糖藥物。

    換言之,二甲雙胍貫穿了2型糖尿病治療的始終。

    雖然,不是每個(gè)血糖高的人都會(huì)被診斷為糖尿病,但血糖高是糖尿病前期的一個(gè)重要指標(biāo)。糖尿病前期人群有IGT(糖耐量降低)、IFG(空腹血糖調(diào)節(jié)受損)和IGT+IFG3類,其中將IFG的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為空腹血糖5.6~6.9毫摩爾/升。因?yàn)?型糖尿病由糖尿病前期發(fā)展而來(lái),而糖尿病前期可被認(rèn)為是一種標(biāo)志或分水嶺,如出現(xiàn)糖尿病前期則標(biāo)志將來(lái)發(fā)生糖尿病、心腦血管疾病、微血管病及腫瘤和癡呆等的危險(xiǎn)性增高。因此,應(yīng)該對(duì)糖尿病前期人群進(jìn)行有效的管理,預(yù)防其疾病進(jìn)展。

    具體說(shuō)來(lái),對(duì)于強(qiáng)化生活方式干預(yù)達(dá)6個(gè)月以上而血糖仍控制不佳,或繼續(xù)往高血糖發(fā)展,且年輕、經(jīng)濟(jì)條件好、有高的健康需求及醫(yī)療條件者可考慮藥物治療。目前用于治療糖尿病前期的藥物分為3種,即二甲雙胍、阿卡波糖和噻唑烷二酮類。對(duì)于僅有空腹血糖受損的人群來(lái)說(shuō),首選二甲雙胍;如果對(duì)二甲雙胍不耐受,可以選擇阿卡波糖或者噻唑烷二酮類藥物。對(duì)于糖耐量受損即餐后血糖高的人,首選阿卡波糖;如果對(duì)阿卡波糖不耐受,可以選擇噻唑烷二酮類藥物,如羅格列酮、吡格列酮??崭寡鞘軗p和糖耐量減低同時(shí)存在的人,選擇二甲雙胍或阿卡波糖;如果6個(gè)月單藥治療不達(dá)標(biāo),可聯(lián)合使用。對(duì)二甲雙胍或阿卡波糖都不耐受的人,可以選擇噻唑烷二酮類藥物。

    DPP研究(一項(xiàng)糖尿病預(yù)防計(jì)劃的隨機(jī)對(duì)照研究)結(jié)果顯示,強(qiáng)化生活方式干預(yù)和二甲雙胍(850毫克,2次/天)治療,3年內(nèi)2型糖尿病發(fā)生率分別降低58%和31%。

    二甲雙胍本不傷腎

    二甲雙胍會(huì)傷腎的觀點(diǎn)流傳已久,特別是看到藥品說(shuō)明書上寫著腎功能不全屬于藥物禁忌之后,很多患者更會(huì)產(chǎn)生此類擔(dān)憂。

    對(duì)此,新《共識(shí)》也明確指出,二甲雙胍本身對(duì)腎功能沒(méi)有影響,臨床上見(jiàn)到蛋白尿就停用二甲雙胍的做法是沒(méi)有依據(jù)的。新《共識(shí)》去除了將血肌酐水平作為禁用二甲雙胍的標(biāo)準(zhǔn),而是建議通過(guò)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)來(lái)調(diào)整劑量:eGFR≥ 60毫升/分時(shí)無(wú)需減量、45~60毫升/分之間需減量、小于 45毫升/分時(shí)禁用。

    需要強(qiáng)調(diào)的是,盡管二甲雙胍從腎臟排泄,但其本身對(duì)于腎臟沒(méi)有毒性,不會(huì)損傷腎臟。大量臨床研究證實(shí),腎功能正常的患者在常規(guī)用藥范圍內(nèi)服用二甲雙胍,都不會(huì)對(duì)腎功能造成損害。因此,二甲雙胍會(huì)傷腎的觀點(diǎn)實(shí)屬認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)。

    說(shuō)明書上指出腎功能不全的患者禁用二甲雙胍,并不是因?yàn)槎纂p胍本身會(huì)損傷腎臟,使腎功能進(jìn)一步惡化,其真正原因是,二甲雙胍會(huì)促進(jìn)葡萄糖的無(wú)氧酵解,增加乳酸的生成。如果患者腎功能不全,二甲雙胍無(wú)法正常排泄,而在體內(nèi)蓄積,當(dāng)乳酸在血液中不斷增多時(shí),有導(dǎo)致乳酸酸中毒的可能。正是基于上述原因,二甲雙胍才被禁用于腎功能不全的患者。為了避免因腎功能異常而導(dǎo)致的高乳酸血癥或乳酸性酸中毒,我們還是建議長(zhǎng)期服藥的人群需要定期監(jiān)測(cè)腎功能。

    慢性心衰可以用

    生活中,不少心衰合并糖尿病的患者,也會(huì)害怕使用二甲雙胍,認(rèn)為它會(huì)加重心衰癥狀。新《共識(shí)》表示,二甲雙胍本身不會(huì)導(dǎo)致慢性心力衰竭,也不會(huì)對(duì)慢性心力衰竭的患者造成不良影響。2016年的美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)的糖尿病指南也提出,如果腎功能正常,二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者。歐洲版二甲雙胍說(shuō)明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。

    因此,大家可以在醫(yī)生指導(dǎo)下適當(dāng)使用。但要提醒的是,心力衰竭(休克)、急性心肌梗死等情況,應(yīng)慎用二甲雙胍。

    造影前不是必須停藥

    心腦血管疾病是糖尿病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥,有些糖尿病患者需要進(jìn)行造影檢查或者介入治療,如冠狀動(dòng)脈造影檢查、冠狀動(dòng)脈支架術(shù)等,這些過(guò)程都需要使用到造影劑。還有近年來(lái)應(yīng)用愈來(lái)愈普遍的增強(qiáng)CT,也需要注射造影劑。

    臨床常用造影劑的代表藥物有碘帕醇、碘海醇等,目前絕大部分的造影劑都是經(jīng)腎臟排泄的,所以對(duì)于腎功能不好的患者,容易導(dǎo)致造影劑腎病。而二甲雙胍雖然不傷腎,但也是經(jīng)腎排泄,在本身造影劑加重腎臟負(fù)擔(dān)的情況下,容易造成二甲雙胍無(wú)法從尿中排泄,導(dǎo)致蓄積,嚴(yán)重的蓄積可引發(fā)乳酸性酸中毒。因此,以往的觀點(diǎn)指出在造影檢查使用碘化造影劑時(shí),應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍。

    對(duì)于造影檢查時(shí)造影劑和二甲雙胍的使用注意事項(xiàng),新《共識(shí)》指出:對(duì)于腎功能正常的患者,造影前不必停用二甲雙胍;對(duì)于腎功能異常的患者,使用造影劑及全身麻醉術(shù)前48小時(shí)應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍。腎功能正常的患者,造影前不必停用,但使用造影劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停藥48~72小時(shí),復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥;腎功能異常的患者,使用造影劑及全身麻醉術(shù)前48小時(shí)應(yīng)暫時(shí)停用,之后還需停藥48~72小時(shí),復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥。

    使用造影劑時(shí),若要停用二甲雙胍可能會(huì)引起血糖升高。所以,這期間患者需要堅(jiān)持控制飲食、積極運(yùn)動(dòng)、監(jiān)測(cè)血糖,血糖升高及波動(dòng)不明顯的患者可不必調(diào)整降糖藥的使用;如血糖升高或者波動(dòng)明顯,可根據(jù)患者病情臨時(shí)改用胰島素或其他口服降糖藥治療。

    體重正常也能用藥

    新《共識(shí)》再次明確了二甲雙胍的廣泛應(yīng)用范圍:糖尿病、超重和肥胖、脂代謝異常、多囊卵巢綜合征(PCOS)、腫瘤、心血管保護(hù)。

    但是,這并不代表體重正常的2型糖尿病患者就不能使用二甲雙胍。

    很多糖友看到說(shuō)明書上寫著“二甲雙胍片首選用單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病,特別是肥胖的2型糖尿病”,就認(rèn)為二甲雙胍對(duì)體重正常的患者作用小。肥胖是導(dǎo)致糖友胰島素抵抗的主要原因,在諸多口服降糖藥中,二甲雙胍是少數(shù)幾種能使體重降低的藥物。它能增加機(jī)體對(duì)碳水化合物的消耗等。所以,會(huì)在說(shuō)明書中標(biāo)注特別對(duì)肥胖患者有效。

    現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)都表明,二甲雙胍對(duì)于體重正常糖友的降糖效果也很不錯(cuò)。此外,新《共識(shí)》也提道,國(guó)內(nèi)外主要糖尿病指南均建議,無(wú)論對(duì)于超重還是體重正常的2型糖尿病患者,除非存在禁忌證或無(wú)法耐受,否則都可使用二甲雙胍治療,且療效和不良反應(yīng)與體重指數(shù)BMI無(wú)關(guān)。

    聯(lián)合用藥,協(xié)同降糖

    新《共識(shí)》指出,二甲雙胍能夠抑制肝臟合成輸出葡萄糖、改善胰島素敏感性、減少腸道葡萄糖吸收,從而發(fā)揮降糖作用。

    二甲雙胍不僅能單打獨(dú)斗,還可以與其他各種降糖藥物聯(lián)用,協(xié)同發(fā)揮控糖作用。甚至對(duì)于必須使用胰島素的1型糖尿病患者,也可以通過(guò)使用二甲雙胍來(lái)減少胰島素用量,更好地維持體重和血脂水平。

    二甲雙胍可以聯(lián)合磺脲類藥物使用,如美吡達(dá)(格列吡嗪)、亞莫利(格列美脲)等。兩者作用機(jī)制互補(bǔ),具有更好的降糖效果(注意也會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn))。

    二甲雙胍可以和噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用,如文迪雅(馬來(lái)酸羅格列酮)、卡司平(鹽酸吡格列酮)等,能更好地降低血糖,顯著改善胰島功能和胰島素抵抗,但聯(lián)合治療藥物的不良反應(yīng)(體重增加、升高低密度脂蛋白膽固醇)高于單用二甲雙胍。

    二甲雙胍可以聯(lián)合格列奈類藥物治療糖尿病,瑞格列奈(諾和龍)和二甲雙胍聯(lián)合比單用瑞格列奈能更有效降低血糖,而低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻未增加。

    二甲雙胍可以聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑(如拜糖平)治療糖尿病,這種聯(lián)合是兼顧降低空腹和餐后血糖的方案。但是這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng),聯(lián)合應(yīng)用有可能增加胃腸不適。

    二甲雙胍可以聯(lián)合DPP-4抑制劑,如捷諾維(磷酸西格列汀)。它們屬于機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同降糖的方案之一,耐受性好,低血糖風(fēng)險(xiǎn)低,不增加體重等。

    二甲雙胍可以聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑或類似物治療糖尿病,如百泌達(dá)(艾塞那肽),可以發(fā)揮協(xié)同降糖、控制體重等作用。

    二甲雙胍可以和胰島素聯(lián)合,猶如磨刀石和菜刀的搭配,可以改善胰島素敏感性,減少胰島素用量,穩(wěn)定血糖。同時(shí),能降低體重和低血糖的風(fēng)險(xiǎn),聯(lián)合使用還可能與心血管疾病和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。

    可以說(shuō),通過(guò)近幾十年的治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié),從當(dāng)初的出師不利,到如今黃袍加身,二甲雙胍正以王者姿態(tài),傲然挺立于糖尿病治療領(lǐng)域?,F(xiàn)在,關(guān)于二甲雙胍的研究還在不斷深入,讓我們繼續(xù)期待。

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