動(dòng)物模型：開(kāi)啟你的再生潛力

張國(guó)鋒 馬晉平/編譯

動(dòng)物模型：開(kāi)啟你的再生潛力

張國(guó)鋒 馬晉平/編譯

墨西哥蠑螈可以再生肢體，是研究再生的理想模型

● 有些動(dòng)物可以輕松地重新生長(zhǎng)身體部位。生物學(xué)家希望找出它們?cè)偕拿孛懿⑵鋺?yīng)用于人類。

想象一下這樣的情景：蠑螈和老鼠都在一場(chǎng)事故中失去了一個(gè)肢體。

“蠑螈對(duì)這種傷害置之一笑，”緬因州巴港杰克遜實(shí)驗(yàn)室的免疫學(xué)家和再生生物學(xué)家詹姆斯·戈德溫（James Godwin）說(shuō)，“對(duì)于一只老鼠卻是毀滅性的打擊。 ”

這是因?yàn)?，在接下?lái)的幾個(gè)星期，蠑螈將重新生長(zhǎng)失去的肢體——完美的原始復(fù)制品，沒(méi)有任何疤痕組織形成；而老鼠如果能存活下來(lái)，也只能是一個(gè)“瘸子”。

研究人員長(zhǎng)期觀察這些不同的生物再生軌跡，并想知道是否可能使小鼠表現(xiàn)得更像蠑螈并擴(kuò)展應(yīng)用到人類。這需要確定再生過(guò)程中激活的分子和細(xì)胞活動(dòng)，這些分子或細(xì)胞活動(dòng)允許一些動(dòng)物，如斑馬魚(yú)、蜥蜴和某些種類的嚙齒動(dòng)物，能夠重新生長(zhǎng)肢體或者器官。希望有一天也可以在人類中插入或重新激活相同的分子途徑。

小鼠也是能夠再生的幾種哺乳動(dòng)物之一

這是一個(gè)誘人的前景。維也納分子病理學(xué)研究所再生生物學(xué)家田中艾莉說(shuō)：“蠑螈的再生組織如此完美，完全分辨不出是再生的?！?/p>

她說(shuō)，如果人類可以做同樣的事情，那不是很美妙嗎？

失去再生能力

動(dòng)物再生肢體和器官能力的起源是不確定的。一種可能性是，隨著哺乳動(dòng)物進(jìn)化出更復(fù)雜的免疫系統(tǒng)，它們對(duì)損傷產(chǎn)生瘢痕反應(yīng)，有助于保護(hù)它們免受感染。

亞利桑那州立大學(xué)（坦佩）再生生物學(xué)家久住健郎說(shuō)，基本上，一個(gè)受傷的動(dòng)物必須做出“選擇”，要么快速愈合但產(chǎn)生疤痕組織；要么緩慢再生但可能會(huì)在數(shù)周內(nèi)更易于被獵食。雖然有例外，但哺乳動(dòng)物一般選擇快速修復(fù)；而蠑螈和一些其他脊椎動(dòng)物，如魚(yú)和蜥蜴，選擇緩慢地再生和重建。

如果哺乳動(dòng)物以再生為代價(jià)獲得瘢痕反應(yīng)，它們可能仍然具有休眠的再生所需的分子和細(xì)胞通路。久住健郎說(shuō)，人類的再生可能“只需把開(kāi)關(guān)打開(kāi)”。

人類，特別是在生命早期，確實(shí)有有限的修復(fù)能力，這表明一些用于再生的遺傳程序存在于哺乳動(dòng)物中，但在發(fā)育期間被關(guān)閉。

以心臟為例。當(dāng)成年人心臟病發(fā)作時(shí)，數(shù)億個(gè)心肌細(xì)胞死亡并且在損傷周?chē)纬砂毯?。由于沒(méi)有辦法再生或修復(fù)這些細(xì)胞，功能減弱或帶有疤痕組織的心臟隨后更容易出現(xiàn)心臟病發(fā)作或心衰。但研究表明，新生小鼠可以再生心肌細(xì)胞。戈德溫說(shuō)，如果你拿一把剪刀剪掉一只老鼠心臟的1/3，心臟會(huì)自己修復(fù)，沒(méi)有疤痕。然而，在老鼠出生后第7天做相同的實(shí)驗(yàn),這種能力已經(jīng)喪失了。

有趣的是，人類嬰兒可能具有相同的能力。一個(gè)案例研究報(bào)告一名嬰兒出生時(shí)心臟病發(fā)作，一年后其心臟無(wú)疤痕。然而，目前證據(jù)稀少，而人體實(shí)驗(yàn)顯然不符合倫理。

整合再生研究成果

為了使人類實(shí)現(xiàn)再生，科學(xué)家必須首先識(shí)別其他動(dòng)物開(kāi)啟再生的開(kāi)關(guān)。 蠑螈是其中一種研究模型，它能夠重新生長(zhǎng)的四肢是完美的原始復(fù)制品。這就是為什么這20年來(lái)田中一直在研究?jī)蓷珓?dòng)物。她說(shuō)：“蠑螈提供了一種再生如何工作的指導(dǎo)原則以及再生的‘零件’是如何組合在一起?！?/p>

但蠑螈不是唯一選擇。多年來(lái)，再生生物學(xué)家已經(jīng)擴(kuò)展了動(dòng)物譜，他們的選擇通常由他們感興趣的再生器官來(lái)決定。例如，北卡羅來(lái)納州達(dá)勒姆杜克大學(xué)的再生生物學(xué)家肯尼斯·波斯（Kenneth Poss）研究斑馬魚(yú)，因?yàn)樗麑?duì)心臟再生感興趣。波斯說(shuō)，雖然其他動(dòng)物，如蠑螈和蜥蜴也能夠重建一個(gè)心臟，但斑馬魚(yú)的主要優(yōu)點(diǎn)在于它是一種成熟的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，研究者更容易創(chuàng)建突變體和轉(zhuǎn)基因品系來(lái)檢驗(yàn)假設(shè)。

一些研究人員正在把注意力轉(zhuǎn)向蜥蜴，因?yàn)轵狎婺墚a(chǎn)生新的尾巴。雖然蜥蜴在遺傳上相比蠑螈或斑馬魚(yú)更接近人類，但蜥蜴再生的尾巴并不完美，它的新尾巴完全由軟骨組成，沒(méi)有再生骨頭。即使如此，弄明白如何在人類中再生軟骨也將是一個(gè)創(chuàng)舉。賓夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)發(fā)展生物學(xué)家托馬斯·洛齊托（Thomas Lozito）比較了蜥蜴和蠑螈的再生，他說(shuō)：“甚至軟骨也不是大多數(shù)動(dòng)物能夠再生的組織。”

由于以上努力，涉及再生的基本步驟已經(jīng)在幾種類型的動(dòng)物器官中建立，包括斑馬魚(yú)心臟、蠑螈肢體和哺乳動(dòng)物肝臟。盡管仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的想法，但許多科學(xué)家現(xiàn)在認(rèn)為再生是由稱為去分化的過(guò)程驅(qū)動(dòng)的。也就是說(shuō)，在截肢或損傷后，成體的成纖維細(xì)胞和身體其他部位的肌肉細(xì)胞似乎接收了信號(hào)并恢復(fù)到一個(gè)更接近胚胎的狀態(tài)。舊金山加利福尼亞大學(xué)再生生物學(xué)家黃果（Guo Huang）說(shuō)：“細(xì)胞在生長(zhǎng)發(fā)育中往后退了一步?！?/p>

由于發(fā)生去分化，皮膚的表皮細(xì)胞遷移到損傷部位，通過(guò)形成傷口表皮將其密封。然后，傷口部位的細(xì)胞形成細(xì)胞脊或頂端上皮帽狀結(jié)構(gòu)，發(fā)出用于去分化細(xì)胞遷移的信號(hào)。很快，去分化細(xì)胞開(kāi)始分裂以填充新肢體或其他身體部位的芽，稱為胚芽。

科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)始識(shí)別甚至操縱再生期間激活的基因和蛋白質(zhì)?！拔覀円呀?jīng)確定了足夠的分子，可以對(duì)再生過(guò)程中蠑螈發(fā)生的狀況做一個(gè)基本的機(jī)制描述。 ”田中說(shuō)。

研究人員說(shuō)，下一步是將這些基因應(yīng)用到實(shí)驗(yàn)室嚙齒動(dòng)物身上。讓人類重新生長(zhǎng)截肢的手臂還有很長(zhǎng)的路要走，但研究人員推測(cè)這一中間步驟可能在未來(lái)幾年內(nèi)發(fā)生?！耙坏┠惆岩粋€(gè)蠑螈或魚(yú)的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到老鼠身上，”戈德溫說(shuō)，“你已經(jīng)有更好的機(jī)會(huì)把它應(yīng)用到人類身上。”

未開(kāi)發(fā)的99.8%

也許將蠑螈、蜥蜴或魚(yú)類的研究成果轉(zhuǎn)移到人類這一中間步驟是多余的，因?yàn)檠芯咳藛T發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物也能夠進(jìn)行相似的再生。直接研究哺乳動(dòng)物還可以避免遠(yuǎn)親物種之間的生物壁壘。

德克薩斯A&M大學(xué)再生生物學(xué)家宗岡賢自20世紀(jì)80年代以來(lái)一直與學(xué)界爭(zhēng)論著一個(gè)觀點(diǎn)。“人類與其他生物非常不同，”宗岡說(shuō)，蠑螈肢體主要是軟骨，人的肢體包含大量的骨頭，因此哺乳動(dòng)物中的任何再生反應(yīng)必須首先考慮如何處理大塊暴露的骨，“這個(gè)問(wèn)題唯獨(dú)是哺乳動(dòng)物需要解決的。”

然而，一些哺乳動(dòng)物再生的例子似乎可以窺探部分再生秘密。以非洲刺毛鼠為例，2009年，新銳生物學(xué)家阿什利·塞弗特（Ashley Seifert）在肯尼亞度過(guò)了一個(gè)夏天。一個(gè)熟人告訴塞弗特，當(dāng)?shù)氐囊环N嚙齒動(dòng)物可以失去并重新生長(zhǎng)大量的皮膚。塞弗特好奇地設(shè)立了一些陷阱并捕獲了幾只非洲刺毛鼠。在滿布石頭的熱帶草原有很多這樣的小鼠。他很快發(fā)現(xiàn)，即使只是抓住這些嚙齒動(dòng)物就能造成它們皮膚撕裂。最初，皮膚愈合過(guò)程看起來(lái)類似于其他嚙齒動(dòng)物，但在約20天后，非洲刺毛鼠開(kāi)始重新生長(zhǎng)毛囊，而不是典型的無(wú)毛疤痕。事實(shí)上，他們?cè)偕钠つw一點(diǎn)疤痕都沒(méi)有。

“當(dāng)我們進(jìn)行實(shí)地初步實(shí)驗(yàn)時(shí)，我們觀察到這些動(dòng)物隨著時(shí)間的推移而愈合并使組織再生?！蹦壳霸诹锌诵嵌乜纤髮W(xué)的塞弗特說(shuō)。在一個(gè)稱為自體切斷術(shù)的過(guò)程中，這些嚙齒動(dòng)物似乎是拋棄身體的某些部位以逃避捕食者，蜥蜴和蠑螈都有這樣的自我保護(hù)方法。塞弗特找到的這一哺乳動(dòng)物似乎能夠重新打開(kāi)皮膚再生的開(kāi)關(guān)。

塞弗特發(fā)現(xiàn)，小鼠也可以修復(fù)耳朵——一個(gè)經(jīng)典的研究傷口愈合的身體部位。小鼠還能再生皮膚、毛發(fā)、肌肉，甚至軟骨。他的研究（與宗岡的團(tuán)隊(duì)一起完成）顯示，小鼠首先再生一種結(jié)構(gòu)，與在蠑螈和其他再生脊椎動(dòng)物中看到的母細(xì)胞很相似。這支持了一個(gè)想法：哺乳動(dòng)物如刺毛鼠的再生是以與蠑螈再生相同的方式進(jìn)行的。

塞弗特的發(fā)現(xiàn)提出了誘人的可能性，也許還有其他哺乳動(dòng)物具備非洲多刺小鼠的能力。“現(xiàn)在地球上有大約5 300種哺乳動(dòng)物，”塞弗特說(shuō)，“對(duì)再生能力進(jìn)行過(guò)調(diào)查的哺乳動(dòng)物少于0.2%。”

實(shí)現(xiàn)人類再生

再生人類損傷失去的軟骨或肢體還有幾十年或更長(zhǎng)時(shí)間的路要走，但各種研究結(jié)果表明，在人類中開(kāi)啟那些古老的再生開(kāi)關(guān)可能會(huì)更快實(shí)現(xiàn)。

最令人興奮的線索來(lái)自于宗岡團(tuán)隊(duì)的大鼠研究——特別是它們的趾端再生。至少半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，人們已經(jīng)知道，當(dāng)孩子的手指關(guān)節(jié)之上的指尖被切斷后，指尖（骨、肉、指甲和全部）通常會(huì)再生。這種能力似乎隨著年齡增長(zhǎng)而變?nèi)?，雖然大多數(shù)人都知道指尖再生，但沒(méi)有人知道為什么會(huì)發(fā)生這種情況。有些人懷疑指甲會(huì)產(chǎn)生一種有利于再生的環(huán)境或者哺乳動(dòng)物進(jìn)化出在這個(gè)區(qū)域再生的能力，因?yàn)槭种笇?duì)四肢的使用和哺乳動(dòng)物的生存至關(guān)重要。無(wú)論什么原因，宗岡想知道它是如何發(fā)生的。

通過(guò)研究小鼠也顯示了類似的現(xiàn)象，宗岡發(fā)現(xiàn)基因Msx1調(diào)控一種稱為骨形態(tài)發(fā)生蛋白的信號(hào)蛋白。敲除Msx1基因或下調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白，小鼠就會(huì)失去修復(fù)趾端的能力。他還發(fā)現(xiàn)，上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白的表達(dá)能夠激發(fā)在第一關(guān)節(jié)下方切斷的小鼠腳趾再生。

“事實(shí)已經(jīng)表明，我們可以增強(qiáng)哺乳動(dòng)物的再生能力。 ”宗岡說(shuō)。

對(duì)于宗岡來(lái)說(shuō)，這證明了一個(gè)概念：再生能力也可以在人類中增強(qiáng)。這個(gè)過(guò)程可以在兒童中更好地實(shí)現(xiàn)，并且限于手指而不是整個(gè)四肢?！拔蚁嘈牛绻凶銐虻馁Y金，兒童的手指再生將在20年內(nèi)成為可能?！彼f(shuō)。雖然我們可能永遠(yuǎn)趕不上蠑螈，但至少我們可以起步。

[資料來(lái)源：Nature][責(zé)任編輯：彥 隱]