普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對腦梗死患者血清hs-CRP ox-LDL MMP-9水平及頸動脈斑塊的影響

馬文娟， 楊 佳， 趙世剛

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050)

普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對腦梗死患者血清hs-CRP ox-LDL MMP-9水平及頸動脈斑塊的影響

馬文娟， 楊 佳， 趙世剛

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050)

目的：通過聯(lián)合應(yīng)用普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療腦梗死患者，觀察對粥樣斑塊的影響，檢測血清血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Marix Metalloproteinase-9，MMP-9)、氧化型低密度脂蛋白(Oxidized Low-Density Lipoproteins，ox-LDL)、高敏C反應(yīng)蛋白(High Sensitivity C-reactive Protein，hs-CRP)水平，探討其作用機(jī)制。方法:選取本院2013年9月至2015年12月期間收治的腦梗死患者96例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，所有患者均存在動脈硬化斑塊，其中對照組患者采用阿托伐他汀進(jìn)行常規(guī)治療，觀察組患者則采用阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考進(jìn)行治療，分別于治療前后不同時間點對兩組患者血清MMP-9、ox-LDL、hs-CRP水平進(jìn)行測定，并對其頸動脈斑塊數(shù)量、面積及頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)進(jìn)行檢測記錄。結(jié)果:觀察組患者在治療后不同時間點其血清MMP-9、hs-CPR、ox-LDL水平均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者在治療12個月后其頸動脈斑塊數(shù)目少于對照組，斑塊面積及IMT厚度均小于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:采用普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療腦梗死可有效促進(jìn)患者血清ox-LDL、MMP-9、hs-CRP水平的下降，且有利于維持頸動脈斑塊穩(wěn)定，對于改善腦梗死患者臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險具有十分積極的意義。

腦梗死； 普羅布考； 阿托伐他汀； 頸動脈斑塊； hs-CRP、ox-LDL、MMP-9

動脈粥樣硬化視為缺血性腦血管病高危因素，其中頸動脈粥樣斑塊破損、血栓形成是引發(fā)腦梗死的重要機(jī)制[1]。因此，對動脈粥樣硬化形成進(jìn)行積極干預(yù)對于缺血性腦卒中的預(yù)防具有十分重要的臨床意義。他汀類藥物具有降脂、抗炎多重功效，可促進(jìn)頸動脈粥樣硬化斑塊維持穩(wěn)定，在缺血性腦卒中患者的臨床治療中發(fā)揮著十分關(guān)鍵的作用[2]。臨床發(fā)現(xiàn)在采用他汀類藥物治療缺血性腦卒中時，仍有部分患者發(fā)生粥樣硬化斑塊形成、破裂，再次引發(fā)腦梗死[3]。普羅替考具有調(diào)解動脈粥樣硬化的作用，能有效降低膽固醇的合成，減少低密度脂蛋白膽固醇，改善高密度脂蛋白膽固醇性能，近年來有研究指出，阿托伐他汀聯(lián)合普羅替考可有效改善易損斑塊的穩(wěn)定性[4]。本人聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合普羅替考，觀察其對頸動脈樣斑塊的治療效果，并通過檢測血清MMP-9、hs-CPR、ox-LDL水平，探討其機(jī)制，為治療腦梗死提供理論依據(jù)。本次研究以近年來本院收治的腦梗死患者96例作為觀察對象，以探討普羅替考聯(lián)合阿托伐他汀對此類患者血清學(xué)指標(biāo)和頸動脈斑塊的改善效果，現(xiàn)將結(jié)果匯報如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料:于本院2013年9月至2015年12月期間收治的腦梗死患者中選取96例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組。觀察組48例，27例男性，21例女性，年齡54～79歲，平均年齡(64.9±10.2)歲；臨床分型顯示，其中16例為AT，25例SAD，7例CE；入院檢查顯示，患者甘油三酯水平平均為1.74±0.71mmoL/L，總膽固醇4.52±1.14mmoL/L，HDL-C 1.12±0.27mmoL/L，LDL-C 2.75±0.74mmoL/L。對照組48例，29例男性，19例女性，年齡52～77歲，平均年齡(65.2±10.5)歲；臨床分型顯示，其中13例為AT，26例SAD，10例CE；入院檢查顯示，患者甘油三酯水平平均為1.68±0.75mmoL/L，總膽固醇4.47±1.15mmoL/L，HDL-C 1.09±0.25mmoL/L，LDL-C 2.77±0.76mmoL/L。兩組患者一般資料并無明顯差異(P>0.05)，所有患者及其家屬均簽署知情同意書，本次研究已通過本院倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國劑型缺血性卒中診治指南》(2010版)中腦梗死相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：②發(fā)病距入院時間≤72h；③頸動脈彩色多普勒超聲檢查提示存在頸動脈斑塊。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能異常、動脈炎等其他原因所致腦梗死；②合并外傷、急性感染或其他應(yīng)激情況；③合并腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、肝腎功能不全等；④近期有抗血小板、抗凝藥物服用史；⑤近期存在影響脂質(zhì)代謝藥物服用史。

1.3 方法:對照組患者采用阿托伐他汀進(jìn)行常規(guī)治療：取阿托伐他汀鈣片(由輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號H20051408)20mg口服，每日1次。觀察組患者采用普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀進(jìn)行治療：阿托伐他汀用法與用量同對照組，同時取普羅布考片(由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號H10980054)0.125g口服，每日2次。所有患者均持續(xù)治療12個月，治療期間96例患者均給予阿司匹林(由合肥久聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號為H34021217)100mg/d口服治療。如治療期間患者出現(xiàn)以下指征則應(yīng)考慮停止用藥或更換治療方案：①出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情惡化；②出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)；③重要器官出現(xiàn)功能異常，如心肌酶學(xué)上升至正常水平2倍以上等。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 頸動脈斑塊:采用飛利浦iE33彩色多普勒超聲診斷儀分別于治療前及治療后12個月時對患者頸總動脈分叉處、頸內(nèi)動脈顱外段進(jìn)行檢測，對其IMT值進(jìn)行測量，其中IMT≥1.2mm視為粥樣斑塊。同時對患者斑塊形態(tài)、位置等進(jìn)行觀察，對斑塊性質(zhì)進(jìn)行判斷，包括混合性斑塊、硬斑、不穩(wěn)定斑塊，并對斑塊面積進(jìn)行計算。

1.4.2 血清學(xué)指標(biāo):分別于治療前、治療后1個月、6個月、12個月時抽取患者靜脈血樣3mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法對hs-CRP、ox-LDL及MMP-9水平進(jìn)行測定，相關(guān)試劑盒由美國R&D公司提供。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法:所有數(shù)據(jù)分析均在統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS18.0中進(jìn)行，計數(shù)資料表示為百分比形式，并對其進(jìn)行χ2檢驗，計量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式，并對其進(jìn)行t檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清學(xué)指標(biāo):由表中數(shù)據(jù)可知，治療前兩組患者血清ox-LDL、MMP-9、hs-CRP水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。同治療前相比，兩組患者在治療后1個月、6個月、12個月時其相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)均顯著下降(P<0.05)。其中，觀察組患者在治療后不同時間點其血清MMP-9、hs-CPR、ox-LDL水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化情況對比

注：#同治療前相比，P<0.05；*同對照組相比，P<0.05

2.2 勁動脈斑塊:見表2。由表中數(shù)據(jù)可知，治療前兩組患者頸動脈斑塊數(shù)目、面積及IMT厚度均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過為期12個月治療，兩組患者斑塊數(shù)目、面積及IMT厚度較治療前均減小，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中觀察組患者在治療12個月后其頸動脈斑塊數(shù)目少于對照組，斑塊面積及IMT厚度均小于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后頸動脈斑塊指數(shù)變化情況對比結(jié)果

注：※同治療前相比，P<0.05；☆同對照組相比，P<0.05

3 討 論

動脈粥樣硬化在腦梗死發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著十分密切的作用，其中諸多細(xì)胞因子參與此過程[4]。CRP在動脈粥樣硬化斑塊中含量較高，可促進(jìn)內(nèi)皮源細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，誘導(dǎo)纖溶酶原抑制劑的合成，從而引起附壁血栓的形成[6]。hs-CRP水平升高是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的高危因素，可作為卒中發(fā)生的獨立預(yù)測因子[7]。正常情況下，LDL同動脈粥樣硬化并無密切聯(lián)系，但如氧化應(yīng)激過程出現(xiàn)異常，導(dǎo)致ox-LDL的出現(xiàn)，則可從多途徑對動脈粥樣硬化的形成發(fā)揮促進(jìn)作用，從而造成粥樣硬化斑塊破裂。Yu S[8]等研究指出，ox-LDL可作為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，對患者進(jìn)行抗氧化治療可有效促進(jìn)斑塊穩(wěn)定，并有助于降低腦血管事件發(fā)生風(fēng)險。MMP-9在急性腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制近年來已成為臨床研究的熱點。Ramos F M[9]等研究指出，MMP-9激活狀態(tài)下可促進(jìn)血管基底膜主要成分降解，使血腦脊液屏障受損，并可促進(jìn)斑塊纖維帽成分發(fā)生降解，加速斑塊破裂從而引發(fā)腦梗死。

目前臨床上普遍采用抗氧化、抗炎藥物對動脈粥樣硬化患者進(jìn)行治療。他汀類藥物由于具有突出的降脂作用，且具有一定的抗炎、抗氧化效果，被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病和動脈粥樣硬化治療中。李興明等、Callaly EL等研究指出，缺血性腦卒中患者在發(fā)病72h內(nèi)采用他汀類藥物進(jìn)行治療可顯著促進(jìn)患者神經(jīng)功能預(yù)后改善[10]。在本次研究中，對照組患者經(jīng)采用阿托伐他汀聯(lián)合常規(guī)抗血小板藥物治療，其血清MMP-9、hs-CRP水平較治療前均下降(P<0.05)，符合臨床研究基本結(jié)論。管他汀類藥物在腦梗死治療方面具有十分顯著療效，但仍有部分患者經(jīng)治療其臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，或出現(xiàn)復(fù)發(fā)事件。因此，尋找一種更為有效的治療方案十分必要。

普羅替考在抗動脈粥樣硬化方面具有突出療效，同時具有降脂、抗氧化作用，可對ox-LDL產(chǎn)生和內(nèi)膜增生進(jìn)行抑制，并可促進(jìn)內(nèi)皮功能的改善。Zhong JK[11]等研究證實，普羅替考可有效促進(jìn)HDL-C水平，并促進(jìn)頸動脈斑塊面積和IMT值的縮小。本次研究顯示，觀察組患者經(jīng)治療其血清學(xué)指標(biāo)較治療前均下降(P<0.05)。同時，在治療開始后不同時間節(jié)點，觀察組患者血清ox-LDL、MMP-9、hs-CRP水平均低于對照組(P<0.05)，表明普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀較單用阿托伐他汀在抗氧化、抗炎方面具有更為顯著的臨床效果，有利于加強(qiáng)對血小板活化狀態(tài)的抑制作用，對于改善腦梗死患者臨床癥狀具有十分積極的作用。頸動脈斑塊性質(zhì)、IMT增厚同腦梗死事件的發(fā)生之間存在密切聯(lián)系。在本次研究中，觀察組患者在治療期間其頸動脈斑塊數(shù)目、面積均小于對照組，其IMT厚度低于對照組(P<0.05)，表明普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀有利于維持頸動脈斑塊穩(wěn)定，有助于預(yù)防腦梗死再發(fā)。綜上所述，采用普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療腦梗死可有效促進(jìn)患者血清ox-LDL、MMP-9、hs-CRP水平的下降，且有利于維持頸動脈斑塊穩(wěn)定，對于改善腦梗死患者臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險具有十分積極的意義。

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1006-6233(2017)04-0620-04

國家十一五科技支撐計劃，(編號：2006BA104A02)

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.04.026