血清可溶性人基質(zhì)裂解素2和降鈣素原水平的變化在AECOPD患者中的病情評估

朱默然 許德鳳 趙云峰 劉錦銘 趙蕾

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·論著·

血清可溶性人基質(zhì)裂解素2和降鈣素原水平的變化在AECOPD患者中的病情評估

朱默然1許德鳳2趙云峰3劉錦銘4趙蕾2

目的探討血清可溶性人基質(zhì)裂解素2(sST2)與慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者病情嚴重程度的關系及臨床意義。方法檢測120例(Ⅰ級30例、Ⅱ級30例、Ⅲ級30例和Ⅳ級30例)AECOPD患者治療前后的血清sST2、降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)水平，并分析血清sST2、PCT、CRP水平與CAT評分、6 min步行距離(6 minutes walk distance, 6MWD)之間的相關性。另選擇30例體檢正常人員作為對照組。 結(jié)果①AECOPD組治療前血清sST2、PCT、CRP水平顯著高于治療后和對照組(P值均<0.05)，且在一定程度上隨著病情嚴重程度的增加而增加；②COPD嚴重程度分級與血清sST2、CRP、PCT水平存在相關性(r=0.588，r=0.447，r=0.305，P值均小于0.01)，Ⅰ級、Ⅱ級COPD患者血清sST2水平明顯低于Ⅲ級、Ⅳ級患者(t=9.600，P<0.01)；③血清sST2水平與患者CAT量表呈正相關(r=0.363，P<0.01)，隨著血清sST2水平的升高，CAT量表數(shù)值也升高；與6MWD呈負相關(r=-0.434，P<0.01)，隨著血清sST2水平的升高，6MWD距離下降。結(jié)論Ⅲ級、Ⅳ級AECOPD患者血清sST2水平高于Ⅰ級、Ⅱ級AECOPD患者，隨病情好轉(zhuǎn)，血清sST2水平降低顯著。血清sST2水平可以在一定程度上反映AECOPD患者病情嚴重程度，對AECOPD患者病情評估具有臨床價值。

急性加重，肺疾病，慢性阻塞性； 可溶性人基質(zhì)裂解素2； 降鈣素原； C反應蛋白； CAT評分量表； 6 min步行試驗

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以持續(xù)氣流受限為特征的一種疾病，其急性加重(acute exacerbation of COPD, AECOPD)能影響疾病的整體嚴重程度,是導致患者致殘及死亡的主要原因。COPD目前發(fā)病率及死亡率已位居住院患者的前列[1-2]。至2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟負擔的第5位，全球死亡原因的第3位[3]。我國對7個地區(qū)20 245名成年人進行調(diào)查，40歲以上人群中COPD患病率高達8.2%，男性14.3%，女性5.1%[3]。

炎癥是COPD患者反復發(fā)生的急性加重的重要原因，尤其是細菌感染在AECOPD中起著重要作用,而反復AECOPD是導致患者病情惡化、致殘率和病死率增加的重要原因。最近研究發(fā)現(xiàn)，可溶性人基質(zhì)裂解素2(soluble human stromelysin-2, sST2)與白細胞介素(interleukin-33, IL-33)結(jié)合后，在社區(qū)獲得性肺炎、膿毒血癥、慢性支氣管炎、哮喘、全身炎癥反應綜合征和急性呼吸窘迫綜合征等其他肺部炎癥性疾病中發(fā)揮作用[4-9]。降鈣素原(procalcitonin, PCT)是一種公認的炎癥標記物，目前認為是評價患者特別是重癥患者是否存在細菌感染的重要指標[10-11]；C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)是一種急性正時相反應蛋白，由肝臟細胞分泌，是炎癥早期診斷的指標之一[12]。COPD患者評估量表(COPD assessment test, CAT)是一種公認的、新的、簡單易行的評價患者功能狀況的量表[13]；6 min步行試驗(6-minute walk test, 6MWT)是一種方法簡單易行地評價患者整體功能狀況的運動試驗，并同時應用Borg評分對患者呼吸困難情況做出評分[14]。本研究采用上述指標對AECOPD患者的病情嚴重程度進行分析，旨在探討血清sST2對AECOPD患者病情評估的臨床價值。

資料與方法

一、一般資料

1. 入組人員基本情況：①選擇從2015年6月至2016年4月在上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院呼吸科治療的AECOPD患者120例，作為AECOPD治療組，男性101例，女性19例。120例患者均按照2015年更新版GOLD指南診療方案，根據(jù)臨床癥狀和肺功能進行嚴重程度的分級，分為輕度(Ⅰ級)30例，男性21例，女性9例，平均年齡(75.40±11.83)歲；中度(Ⅱ級)30例，男性27例，女性3例，平均年齡(78.93±10.01)歲；重度(Ⅲ級)30例，男性26 例，女性4 例，平均年齡(78.90±9.52)歲；極重度(Ⅳ級)30例，男性28例，女性2例，平均年齡(75.93±10.14)歲。以入住病房為研究起始點，以治療兩周或患者死亡為研究終點；②選擇體檢正常人員30例，作為正常對照組，體檢正常，無慢性呼吸道疾病癥狀，且FEV1/FVC≥75%， 男性21例，女性9例，平均年齡(72.65±7.68)歲。各組研究對象性別、年齡比較差異均有統(tǒng)計學意義，P<0.05，具有可比性。

2. 排除標準： ①年齡<50歲；②無法完成肺功能檢查及6MWT者；③合并其他感染及嚴重心腦血管疾病、腎臟疾病、精神障礙的患者；④支氣管哮喘、肺癌、矽肺、肺結(jié)核等其他需治療的慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者。本研究中所有患者均簽署相關知情同意書，并獲得醫(yī)院倫理委員會的許可。

二、檢查方法

1. 指標檢測：本研究中所有患者均于入院第2天及出院前1 d，通過肘靜脈抽取晨起空腹血5 ml，以離心半徑8 cm 3 000 r/min離心10 min，取上清液1 ml保存于-80 ℃冰箱待檢?？扇苄匀嘶|(zhì)裂解素2檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)，試劑盒購置于上海市萬象生物科技有限公司；PCT檢測采用免疫熒光層析法，試劑盒購置于上海市萬象生物科技有限公司；CRP檢測采用免疫散射速率法，試劑盒購置于上海市萬象生物科技有限公司，操作步驟嚴格按照說明書進行。

2. CAT評分量表 ：由同一有經(jīng)驗的研究者對患者進行問卷內(nèi)容及評分方法的講解，患者獨立完成評分。CAT分值范圍是0～40，患者根據(jù)自身情況，對每個項目做出相應評分(0～5)。0～10分的患者被評定為COPD“輕微影響”； 11～20分者為“中等影響”；21～30分者為“嚴重影響”；31～40分者為“非常嚴重影響”。

3. 6 min步行試驗：本試驗由同一研究者耐心講解及指導患者進行，待患者住院期間病情穩(wěn)定時進行，并提前做好場地、物品及患者自身的準備，試驗時嚴格按照6MWT 操作步驟及相關注意事項進行，試驗前后測定患者的血壓、心率、血氧飽和度及Borg呼吸困難評分，試驗結(jié)束后測定患者6MWD。6MWT根據(jù)步行距離分為4級：1級少于300 m，2級為300～374.9 m，3級為375～449.5m，4級超過450 m。級別越低心肺功能越差。達到3級與4級者，說明心肺功能接近或已達到正常。

4. Brog評分等級[14]：6MWT試驗前后根據(jù)患者的呼吸困難和疲勞情況進行評分。0分正常；0.5分非常非常輕微 (剛剛能察覺到) ；1分 非常輕微；2分輕微 (輕度)；3分中度；4分有些嚴重；5分嚴重(重度)；6～7分非常嚴重；8～10分非常非常嚴重 (最大)。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、不同級別AECOPD患者治療前后血清sST2、PCT、CRP水平

入組的120例AECOPD患者，年齡最大94歲，最小53歲，平均年齡(77.29±10.41)歲，分別檢測其治療前、治療后及對照組的血清sST2、CRP、PCT水平。不同級別AECOPD患者治療前后血清sST2、PCT、CRP水平比較，結(jié)果有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而且不同級別AECOPD患者治療后血清sST2、PCT、CRP水平與對照組比較，明顯高于對照組水平，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)； AECOPD患者血清sST2水平隨著肺功能級別的嚴重程度而升高，血清sST2與AECOPD患者疾病的嚴重性具有統(tǒng)計學意義。AECOPD患者Ⅰ級、Ⅱ級組合后的血清sST2水平(治療前143.26±67.25，治療后81.45±24.21)明顯低于Ⅲ級、Ⅳ級患者組合后血清水平(治療前316.79±122.81，治療后101.72±27.69)，有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)；AECOPD患者Ⅰ級+Ⅱ級組合、Ⅲ級+Ⅳ級組合后血清水平高于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 不同級別AECOPD患者治療前后血清sST2、PCT、CRP含量差異性

注：四組AECOPD患者血清CRP、PCT、sST2治療前后比較，P值均小于0.05；四組AECOPD患者治療后的血清CRP、PCT、sST2與健康對照組比較，P值均小于0.05

二、AECOPD患者血清sST2水平變化與CAT量表、6MWD之間的相關性

120例AECOPD患者血清sST2水平與患者生活質(zhì)量評估表(CAT量表)呈正相關(r=0.363，P<0.01)，見圖1。隨癥狀評分的加重，AECOPD患者血清sST2在一定程度上呈升高趨勢；與運動能力評估指標6MWD呈負相關(r=-0.434，P<0.01)，見圖2。隨著AECOPD患者病情加重，血清sST2水平隨著6MWD的數(shù)值降低而呈升高趨勢。

圖1 AECOPD患者治療后血清sST2水平與CAT量表之間的散點圖

圖2 120例AECOPD患者治療后血清sST2水平與6MWD的散點圖

三、COPD嚴重程度分級與血清sST2、CRP、PCT水平的相關性分析

COPD嚴重程度分級與血清sST2、CRP、PCT水平存在相關性(r=0.588，r=0.447，r=0.305，P值均<0.01)；隨著AECOPD患者肺功能級別的升高，病情加重，血清sST2、CRP、PCT水平呈升高趨勢。

討 論

COPD是一種以不完全可逆持續(xù)氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，呈進行性發(fā)展，與氣道和肺臟對有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應增強有關[15-16]，控制COPD急性加重是控制COPD進展及病情變化的重要目標[16]。目前普遍認為炎癥尤其是細菌感染是引起AECOPD最主要的原因[17]。炎癥的感染導致中央氣道表層上皮炎性細胞浸潤，黏液腺增大和杯狀細胞增多使黏液分泌增加，在外周氣道慢性炎癥導致氣道壁損傷和修復過程反復發(fā)生。

近年研究發(fā)現(xiàn)，sST2與人體眾多疾病的發(fā)生發(fā)展有關，特別是肺部炎癥性疾病，其在社區(qū)獲得性肺炎、膿毒血癥、慢性支氣管炎、哮喘、全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和急性呼吸窘迫綜合征(acute restiratory distress syndrome, ARDS)及其他肺部炎癥性疾病中發(fā)揮作用[4-9]。ST2是一個IL-33受體糖蛋白，參與了Th2型的免疫反應，其存在四種亞型(sST2、ST2L、ST2V和ST2LV)。其中分泌型的ST2(sST2)作為IL-33的誘騙受體，與IL-33競爭性結(jié)合，抑制NF-κB活化和Th2因子(如IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α、INF-γ等)的釋放，同時阻斷IL-33與ST2L結(jié)合引起的炎癥信號轉(zhuǎn)導效應，進而起到抑制炎癥發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮抗炎作用，下調(diào)炎癥反應[4]。既往文獻關于sST2、CRP、PCT與炎癥的關系研究結(jié)果，尤其與肺部炎癥的關系可表現(xiàn)為血清sST2水平與CRP、PCT有關聯(lián)，隨著炎癥水平的加重，血清水平也升高，而且隨著肺部炎癥水平的控制，血清sST2、CRP、PCT水平也降低[18-22]。

本研究初步顯示，AECOPD組治療前血清sST2、PCT、CRP水平顯著高于治療后和正常對照組，且在一定程度上隨著病情嚴重程度的增加而增加；COPD嚴重程度分級與血清sST2、CRP、PCT水平存在相關性，Ⅰ級、Ⅱ級COPD患者血清sST2水平明顯低于Ⅲ級、Ⅳ級；血清sST2水平與患者CAT量表呈正相關，患者CAT評分隨著血清sST2水平的升高而升高；與運動能力評估指標6MMD呈負相關?；颊?MMD步行距離隨著血清sST2升高而降低，隨著血清sST2水平的升高，CAT量表數(shù)值也升高，6MMD下降。經(jīng)抗生素治療后，AECOPD患者血清sST2、CRP、PCT水平顯著降低，這也與相關文獻報道一致[20]。

Martinez-Rumayor等[19]的研究表明，血清sST2濃度與患者的病情變化、1年內(nèi)病死率具有明顯的相關性。Hacker等[20]的研究結(jié)果顯示，血清sST2濃度與FEV1% pred等評價肺功能的指標呈負相關，并認為sST2能夠保護過度激活的炎癥損傷。Wu等[21]通過被動吸煙誘導COPD的小鼠模型，測定IL-33在支氣管上皮細胞(bronchial epithelial cells, HBEs)和外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)中的表達。研究發(fā)現(xiàn)在IL-33和香煙煙霧刺激下，COPD小鼠的PBMC通過p38 MAPK通路產(chǎn)生更多的促炎因子IL-6和IL-8，促進COPD小鼠的全身炎癥反應，而且還發(fā)現(xiàn)當sST2與IL-33結(jié)合在一起則會降低IL-6和IL-8的表達，進而降低炎癥反應。血清sST2水平隨疾病的嚴重程度而變化，經(jīng)抗炎治療患者的血清sST2水平較未經(jīng)治療患者低，其入院時的sST2水平也與不良預后相關。文健等報道[22]COPD患者血清sST2水平與CRP呈正相關，表明CRP與sST2聯(lián)合更能準確評估COPD患者病情變化及治療效果，但未具體探討是那種亞型對病情評估更有意義。

綜上所述，血清sST2對于評估AECOPD患者病情發(fā)生發(fā)展是一項有價值的檢測指標，結(jié)合CRP及PCT水平的檢測，可以幫助臨床判斷AECOPD患者病情狀況，為及時有效的治療提供參考依據(jù)。

1 任成山, 錢桂生. 慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機制研究現(xiàn)狀與展望[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2009, 2(2): 104-115.

2 Sandhu SK, Chu J, Yurkovich M, et al. Variations in the management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Can Respir J, 2013, 20(3): 175-179.

3 包鶴齡, 方利文, 王臨虹. 1990-2014年中國40歲及以上人群慢性阻塞性肺疾病患病率Meta分析[J]. 中華流行病學雜志, 2016, 37(1): 119-124.

4 Benoit JL, Hicks CW, Engineer RS, et al. ST2 in emergency department patients with noncardiac dyspnea[J]. Acad Emerg Med, 2013, 20(11): 1207-1210.

5 Hoogerwerf JJ, Tanck MW, van Zoelen MA, et al. Soluble ST2 plasma concentrations predict mortality in severe sepsis[J]. Intensive Care Med, 2010, 36(4): 630-637.

6 Bajwa EK, Volk JA, Christiani DC, et al. Prognostic and diagnostic value of plasma soluble suppression of tumorigenicity-2 concentrations in acute respiratory distress syndrome[J]. Crit Care Med, 2013, 41(11): 2521-2531.

7 Watanabe M, Takizawa H, Tamura M, et al. Soluble ST2 as a prognostic marker in community-acquired pneumonia[J]. J Infect, 2015, 70(5): 474-482.

8 Calò Carducci FI, Aufiero LR, Folgori L, et al. Serum soluble ST2 as diagnostic marker of systemic inflammatory reactive syndrome of bacterial etiology in Children[J]. Pediatr Infect Dis J, 2014, 33(2): 199-203.

9 Sahlander K, Larsson K, Palmberg L. Daily exposure to dust alters innate immunity[J]. PLoS ONE, 2012, 7(2): e31646.

10 Lee M, Snyder A. The role of procalcitonin in community-acquired pneumonia: a literature review[J]. Adv Emerg Nurs J, 2012, 34(3): 259-271.

11 Schuetz P, Litke A, Albrich WC, et al. Blood biomarkers for personalized treatment and patient management decisions in community-acquired pneumonia[J]. Curr Opin Infect Dis, 2013, 26(2): 159-167.

12 Kozdag G, Ertas G, Kilic T, et al. Elevated level of high sensitivity C-reactive protein is important in determining prognosis in chronic heart failure[J]. Med Sci Monit, 2010, 16(3): 156-161.

13 Jones PW, Harding G, Berry P, et al. Development and first validation of the COPD Assessment Test[J]. Eur Respir J, 2009, 34(3): 648-654.

14 Hernandes NA, Wouters EF, Meijer K, et al. Reproducibility of 6-minute walking test in patients with COPD[J]. Eur Respir J, 2011, 38(2): 261-267.

15 Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (updated 2015)[EB/OL]. [2015-01].

16 Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(4): 347-365.

17 Liew FY, Pitman NI, McInnes IB. Disease-associated functions of IL-33:the new kid in the IL-1 family[J]. Nat Rev Immunol, 2010, 10(2): 103-110.

18 Jing Lin, Lili Zhang, Guiqiu Zhao, et al. A Novel interleukin 33/ST2 signaling regulates inflammatory response in Human Corneal Epithelium[J]. PLoS ONE, 2013, 8(4): e60963.

19 Martinez-Rumayor A, Camargo CA, Green SM, et al. Soluble ST2 plasma concentrations predict 1-year mortality in acutely dyspneic emergency department patients with pulmonary disease[J]. Am J Clin Pathol, 2008, 130(4): 578-584.

20 Hacker S, Lambers C, Pollreisz A, et al. Increased soluble serum markers caspase-cleaved cytokeratin-18, histones, and ST2 indicate apoptotic turnover and chronic immune responsein COPD[J]. Clin Lab Anal, 2009, 23(6): 372-379.

21 Wu H, Yang S, Wu X, et al. Interleukin-33/ST2 signaling promotes production of interleukin-6 andinterleukin-8 in systemic inflammationin cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease mice[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 450(1): 110-116.

22 文健, 周澤云. 探討血清ST2 在重癥慢性阻塞性肺疾病中的表達及作用[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志, 2015, 7(10): 80-83.

(本文編輯：王亞南)

朱默然，許德鳳，劉錦銘，等. 血清可溶性人基質(zhì)裂解素2和降鈣素原水平的變化在AECOPD患者中的病情評估[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(2)： 187-191.

Index changes of serumal soluble human stromelysin-2 and procalcitonin assess the patients of AECOPD

ZhuMoran1,XuDefeng2,ZhaoYunfeng3,LiuJinming4,ZhaoLei2.

1NingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750003,China;2RespiratoryMedicine,GongliHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200135;3RespiratoryMedicine,ShanghaiPunanHospital,Shanghai200125,China;4Departmentofpulmonarycirculation,PulmonaryHospital,Shanghai200433,China

XuDefeng,Email:xdfm2016@163.com

Objective To analyse the severity of disease and the evaluation of serum quality of life value of serumal soluble human stromelysin-2 and procalcitonin in the patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD). Methods The serumal soluble human stromelysin-2, procalcitonin, C reactive protein were detected in 120 hospitalized AECOPD patients before and after the treatment, and to study the correlation above indexes with severity of COPD, COPD assessment test(CAT) and 6 minutes walk distance (6MWD). Results Compared with after the treatment patients and healthy control group, serumal levels of the soluble human stromelysin-2, procalcitonin, C-reactive protein were significantly elevated in the patient with AECOPD before the treatment(P<0.05).To some extent, the levels of these indicators were increasing with the increase in the severity of the disease. The severity classification of COPD were positively correlated with serum sST2, CRP and PCT levels (r=0.588,r=0.132,r=0.305,P<0.01), serum sST2 level of the combined Class Ⅰ and Ⅱ COPD patients was significantly lower than the combined Class Ⅲ and Ⅳ COPD patients (t=9.600,P<0.01). The serumal sST2 was positively correlated with CAT (r=0.363,P<0.01), and was negatively correlated with 6MWD (r=-0.434,P<0.01). Conclusions The serumal sST2 levels in Ⅲ, Ⅳ level AECOPD patients were higher than Ⅰ, Ⅱ stage AECOPD patients, and with the condition improved, serumal sST2 decreased significantly. Serumal sST2 can reflect the severity of AECOPD patients in some extent, and has certain clinical value to evaluate the condition of AECOPD patients.

Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Soluble human stromelysin-2; Procalcitonin; C-reactive protein; COPD assessment test; 6 minutes walk test

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.015

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點 ?？平ㄔO項目資助(PWZZ2013-07)

750003 銀川，寧夏醫(yī)科大學2014級碩士研究生1200135 上海，上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院呼吸內(nèi)科2200125 上海，上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院呼吸內(nèi)科3200433 上海，上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)科4

許德鳳， Email: xdfm2016@163.com

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2016-11-10)