Tfh細(xì)胞相關(guān)因子CXCL-13在小細(xì)胞肺癌中的作用及臨床意義

趙靜 游雅婷 錢頻 范曄

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·論著·

Tfh細(xì)胞相關(guān)因子CXCL-13在小細(xì)胞肺癌中的作用及臨床意義

趙靜1游雅婷1錢頻2范曄1

目的探討Tfh細(xì)胞的趨化因子CXCL-13與SCLC發(fā)病及進(jìn)展的相關(guān)性。方法隨機(jī)收集28例SCLC患者(SCLC組)和38例健康人(對(duì)照組)的臨床資料和外周血樣本，采用ELISA法檢測(cè)小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者外周血中濾泡性輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells, Tfh)的趨化因子CXC基元配體-13(chemokine C-X-C motif ligand-13, CXCL-13)表達(dá)水平，結(jié)合臨床資料按照性別、年齡、吸煙情況及腫瘤分期進(jìn)行亞組分析，明確各相關(guān)因素與SCLC的關(guān)系。結(jié)果SCLC組CXCL-13(55.36±5.293)ng/L明顯高于對(duì)照組(28.71±2.671)ng/L，P<0.0001；在SCLC組中年齡、性別及吸煙史差異對(duì)CXCL-13表達(dá)沒有顯著差異：男性(53.52±5.759) ng/L、女(64.59±14.08) ng/L，P=0.4995；年齡<55歲(50.08±6.945)ng/L、年齡≥55歲(58.01±7.184) ng/L,P=0.4347; 吸煙<200年支(62.59±8.975) ng/L、吸煙≥200年支(68.09±4.128) ng/L，P=0.5854。而在SCLC組與對(duì)照組的對(duì)比中，各因素對(duì)CXCL-13的表達(dá)均有一定的影響，女性(9.976±1.534 ng/L，64.59±14.08 ng/L，P=0.0028)，男性(31.07±3.778 ng/L，53.52±5.759 ng/L，P=0.0023)；年齡<55歲(27.77±2.987 ng/L，50.08±6.945 ng/L，P=0.0121)，年齡≥55歲(31.75±6.096 ng/L，58.01±7.184 ng/L，P=0.01)；吸煙<200年支(28.15±2.723 ng/L，62.59±8.975 ng/L，P=0.0028)；吸煙≥200年支(28.86±7.312 ng/L，68.09±4.128 ng/L，P=0.0005)。SCLC組中，不同腫瘤分期的CXCL-13表達(dá)有顯著差異，(31.07±2.37 ng/L，57.18±5.919 ng/L，P=0.0003)。結(jié)論在SCLC患者的外周靜脈血中CXCL-13的表達(dá)水平與健康對(duì)照組有顯著差異，且與性別、年齡、吸煙情況有密切關(guān)系，同時(shí)腫瘤分期越晚的患者，其CXCL-13的表達(dá)水平越高。CXCL-13作為Tfh的趨化因子，對(duì)SCLC的早期臨床診斷和預(yù)后判斷有潛在的臨床意義。

小細(xì)胞肺癌； CXCL-13； Tfh； 臨床意義

肺癌是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，發(fā)病率為腫瘤的首位。每年有數(shù)百萬(wàn)的人死于肺癌[1-3]。組織病理學(xué)分型分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)[4]。SCLC是其中惡性程度最高的一種，且由于早期診斷困難致使患者的療效不佳，預(yù)后較差。目前隨著診斷方法進(jìn)步、規(guī)范有序的診斷、分期、新化療藥物以及靶向治療藥物的出現(xiàn)，以及以肺癌生物學(xué)行為為依據(jù)的多學(xué)科聯(lián)合治療的不斷進(jìn)步，SCLC患者的生存率有所提高。然而，想要進(jìn)一步提高該患者群的生存率，仍有賴于早期診斷和規(guī)范治療[5-6]。目前，肺癌病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，對(duì)于發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)影響因素的研究探索，是引領(lǐng)肺癌治療突破的重要方向。近年來(lái)，腫瘤間質(zhì)中浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞及其趨化因子在肺癌發(fā)生和進(jìn)展中的地位愈加得到肯定。濾泡性輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells, Tfh)是近期發(fā)現(xiàn)的一種特殊的輔助性T淋巴細(xì)胞[7]，定位于淋巴濾泡，屬于CD4+T細(xì)胞亞群[8-9]，表達(dá) 趨化因子CXC基元配體-13(chemokine C-X-C motif ligand-13, CXCL-13)、白細(xì)胞介素-21(interleukin-21, IL-21)、 程序性細(xì)胞死亡-1(programmed cell death-1, PD-1)、B細(xì)胞淋巴瘤-6(B cell lymphoma-6, Bcl-6)等表面分子，它們對(duì)Tfh細(xì)胞的遷移、定位、分化、發(fā)育等起重要的輔助作用[10-13]。研究表明，Tfh細(xì)胞與多種疾病的發(fā)生有關(guān)，包括自身免疫性疾病、免疫缺陷、感染性疾病和腫瘤(包括NSCLC)等[9, 14-17]。然而Tfh細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子與SCLC的相關(guān)性目前未見明確的報(bào)道。對(duì)Tfh相關(guān)細(xì)胞因子與SCLC的相關(guān)性的臨床探索，可以促進(jìn)我們對(duì)SCLC的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的新理解，并可能為SCLC的早期診斷與創(chuàng)新治療的新靶位點(diǎn)提供新思路[18-20]。本研究以SCLC患者及健康人作為研究對(duì)象，通過(guò)檢測(cè)和對(duì)比患患者群及健康對(duì)照組外周血中CXCL-13的表達(dá)水平[21-22]，并結(jié)合臨床資料探討Tfh細(xì)胞趨化因子CXCL-13與SCLC發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

材料與方法

一、臨床資料

隨機(jī)選取第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院患者，并經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的SCLC患者28例作為SCLC組。其中男性23例，女性5例；年齡小于55周歲10例，年齡大于或等于55周歲18例；吸煙數(shù)小于200年支13例，大于200年支15例；有轉(zhuǎn)移情況23例，無(wú)轉(zhuǎn)移情況5例；腫瘤Ⅰ期1例，Ⅱ期3例，Ⅲ期4例，Ⅳ期20例。隨機(jī)選取第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院體檢中心體檢健康人38例，作為對(duì)照組，其中男性20例，女性18例，年齡小于55周歲29例，年齡大于或等于55周歲9例，吸煙數(shù)小于200年支30例，大于200年支8例。兩組性別、年齡、吸煙史比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，所有研究對(duì)象均被告知研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書。

二、研究方法

所有研究對(duì)象均為早上空腹(住院患者為入院當(dāng)日治療前)，用紅頭管(含促凝劑)抽取肘部靜脈血約4 ml，室溫靜置自凝30 min后，以離心半徑8 cm，3 000 r/min，離心 10 min，取上清后于-80攝氏度冰箱保存，檢測(cè)前所有標(biāo)本于4度冰箱融化后再放置室溫完全溶解，檢測(cè)CXCL-13表達(dá)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測(cè)各組患者外周血中CXCL-13的表達(dá)水平，試劑盒由R&D公司生產(chǎn)，并按試劑盒操作說(shuō)明書進(jìn)行操作。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SSPS20.0統(tǒng)計(jì)軟件包，通過(guò)t檢驗(yàn)、列聯(lián)表ANOVA、方差分析等比較各組差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組外周血中CXCL-13水平比較

SCLC患者組血清的CXCL-13水平較健康對(duì)照組有明顯增高(55.36±5.293 ng/L，28.71±2.671 ng/L)，P<0.0001(圖1A)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，將總體人群分別按照性別、年齡以及吸煙情況各亞組比較，CXCL-13的水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)據(jù)分別是性別亞組(43.27±3.910 ng/L，34.24±5.189 ng/L)，年齡亞組(49.86±5.720 ng/L，37.62±3.198 ng/L)，吸煙情況亞組(53.18±1.318 ng/L，43.1±3.761 ng/L)，見圖1B、C、D。

圖1 SCLC組和健康對(duì)照組的CXCL-13的表達(dá)水平的比較

二、兩組各亞組CXCL-13表達(dá)水平的比較

按年齡、性別及吸煙情況3個(gè)亞組比較了CXCL-13在SCLC組與對(duì)照組之間表達(dá)水平的差異，顯示不同性別、年齡及吸煙情況的SCLC患者的外周血CXCL-13水平與相應(yīng)對(duì)照組相比，均存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖2A、B、C、D、E、F。

三、SCLC組中CXCL-13與腫瘤臨床分期的相關(guān)性

為進(jìn)一步探索Tfh的特異性趨化因子CXCL-13與SCLC臨床分期之間的關(guān)聯(lián)，本實(shí)驗(yàn)按照患者的TNM臨床分期進(jìn)行分析，分別檢測(cè)和統(tǒng)計(jì)各組SCLC患者中外周血的CXCL-13表達(dá)水平。CXCL-13的表達(dá)水平與單一臨床腫瘤分期之間不存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖3A，表1)。然而，將Ⅰ期和Ⅱ期合并，Ⅲ期和Ⅳ期合并之后，再次分析發(fā)現(xiàn)，CXCL-13的血清學(xué)表達(dá)水平與臨床分期有著顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(31.07±2.37 ng/L，57.18±5.919 ng/L，P=0.0003)(圖3B)。

圖3 CXCL-13的表達(dá)與肺癌分期的關(guān)系

表1 不同腫瘤分期病人兩兩檢驗(yàn)P值表

圖2 SCLC組與健康對(duì)照組各亞組CXCL-13表達(dá)水平的比較

四、SCLC組中各亞組血清CXCL-13表達(dá)水平的比較

分別按照性別、年齡以及吸煙情況3個(gè)亞組進(jìn)一步分析血清CXCL-13表達(dá)的情況，發(fā)現(xiàn)在SCLC組各亞組中，各亞組血清中CXCL-13表達(dá)水平無(wú)顯著差異(P>0.05)。分別為A性別：(53.52±5.759 ng/L，64.59±14.08 ng/L)，B年齡：(50.08±6.945 ng/L，58.01±7.184 ng/L)，C吸煙情況：(62.59±8.975 ng/L，68.09±4.128 ng/L)，見圖4A、B。

圖4 SCLC患者中各亞組CXCL-13的表達(dá)

討 論

肺癌是當(dāng)今世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，它嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命[23-25]。在世界上許多國(guó)家，肺癌的發(fā)病率都出現(xiàn)了明顯增高的趨勢(shì)[26-28]。而在中國(guó)的很多城市，肺癌患者的數(shù)量在各種惡性腫瘤患者中更是達(dá)到了第一位。有研究統(tǒng)計(jì)，到2025年，我國(guó)每年因?yàn)榉伟┒劳龅娜藬?shù)將達(dá)到約90萬(wàn)人?，F(xiàn)在，肺癌已經(jīng)不像過(guò)去那樣被人們認(rèn)為是一種少見的疾病了，肺癌與艾滋病已被世界衛(wèi)生組織報(bào)告為是21世紀(jì)對(duì)人類健康威脅最大的兩種常見的疾病。因此，對(duì)肺癌的發(fā)病機(jī)制、發(fā)生發(fā)展影響因素以及診療措施的研究刻不容緩，這也成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展進(jìn)程中一個(gè)熱門命題。肺癌按照病理組織分型可以分為SCLC和NSCLC。目前，對(duì)于NSCLC的發(fā)病機(jī)制以及診療方法的研究已經(jīng)較為豐富。而對(duì)于SCLC，它是一種高度惡性的腫瘤，臨床病情進(jìn)展明顯快于NSCLC，其發(fā)病率占所有肺癌的10%～25%，占肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的80%～90%。SCLC病情發(fā)展迅速，惡性程度高，預(yù)后較差，雖然其對(duì)放化療敏感，手術(shù)聯(lián)合放化療等綜合治療極大提高了早期SCLC患者的生存時(shí)間，但由于目前對(duì)SCLC的發(fā)病機(jī)制不是十分清楚，其早期診斷和規(guī)范治療仍受到了極大的限制。所以，進(jìn)一步探究SCLC的發(fā)病機(jī)制將有助于該疾病的早期診治，對(duì)提高SCLC患者的生存率也有著極其重要的臨床意義。CXCL-13、IL-2、PD-1、Bcl-6等表面分子，對(duì)Tfh細(xì)胞的遷移、定位、分化、發(fā)育等起重要的輔助作用。研究表明，循環(huán)Tfh細(xì)胞在人類自身免疫性疾病和癌癥中可作為診斷和判斷預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。本實(shí)驗(yàn)主要研究的是Tfh細(xì)胞趨化因子CXCL-13在SCLC發(fā)生發(fā)展中的作用及其臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)：(1)CXCL-13在SCLC組中的表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組。在以總?cè)巳簽檠芯繉?duì)象時(shí)，我們將其分為3組，即男性與女性相對(duì)照、年齡小于50歲與大于等于50歲相對(duì)照、吸煙小于200年支與大于等于200年支相對(duì)照，發(fā)現(xiàn)CXCL-13的表達(dá)水平均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。并可以排除實(shí)驗(yàn)過(guò)程中因?yàn)槟挲g、性別以及吸煙程度對(duì)本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的影響，從而可以得出：在SCLC患者中，CXCL-13作為Tfh細(xì)胞標(biāo)志性的趨化因子，其表達(dá)水平明顯高于健康人群；(2)分別將SCLC組和健康對(duì)照組按照年齡、性別、吸煙情況進(jìn)行分組分析，分別比較CXCL-13的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)各亞組中，CXCL-13的表達(dá)水平均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，SCLC組CXCL-13表達(dá)水平明顯高于健康組。這進(jìn)一步排除了年齡、性別以及吸煙情況對(duì)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，更有力地證明了(1)中的結(jié)論；(3)同時(shí)，檢測(cè)了不同TMN分期的SCLC患者外周血的CXCL-13表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)不同TMN腫瘤分期的SCLC患者的CXCL-13表達(dá)水平存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，分期越晚的SCLC患者外周血中CXCL-13表達(dá)水平越高。由此推測(cè)，CXCL-13與SCLC的發(fā)生有著明顯的相關(guān)性；(4)最后，將實(shí)驗(yàn)中的所有SCLC患者按照年齡、性別、吸煙情況進(jìn)行分組，分別分析CXCL-13在各組的表達(dá)水平。發(fā)現(xiàn)不同年齡、不同性別以及不同吸煙情況的SCLC患者的CXCL-13表達(dá)水平?jīng)]有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述， Tfh細(xì)胞趨化因子CXCL-13在SCLC患者的表達(dá)水平是呈顯著增高的，且增高水平與肺癌分期相關(guān)，分期越高，其表達(dá)水平越高。這提示Tfh細(xì)胞趨化因子CXCL-13與SCLC的惡性程度有確切的相關(guān)性，并且可能在SCLC的發(fā)生發(fā)展中起一定的促進(jìn)作用。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)論，或許將來(lái)可以通過(guò)檢測(cè)患者外周血中的CXCL-13來(lái)幫助早期發(fā)現(xiàn)及診斷SCLC，同時(shí)也可以根據(jù)CXCL-13的表達(dá)水平，結(jié)合影像學(xué)資料以及其他輔助檢查對(duì)SCLC患者進(jìn)行預(yù)后的初步判斷。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果為下一步明確CXCL-13在SCLC中的具體作用機(jī)制奠定了必要的基礎(chǔ)條件。同時(shí)，研究還提示，Tfh細(xì)胞在SCLC的發(fā)病中可能發(fā)揮著重要作用。除了CXCL-13以外，Tfh其他相關(guān)分子也可能扮演著十分重要的角色，然而其具體功能和相關(guān)機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入研究。

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(本文編輯：黃紅稷)

趙靜，游雅婷，錢頻，等. Tfh細(xì)胞相關(guān)因子CXCL-13在小細(xì)胞肺癌中的作用及臨床意義[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(2)： 178-182.

Role and clinical significance of Tfh cell associated factor CXCL-13 in the pathogenesis of small cell lung cancer

ZhaoJing1,YouYating1,QianPin2,FanYe1.

1DepartmentofRespiratoryDiseases,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing, 400037,China;2InstituteofRespiratoryDiseasesofPLA,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing, 400037,China

FanYe,Email:fygan2007@163.com

Objective To detect expression levels of follicular helper T cells (follicular helper T cells, Tfh) chemokine C-X-C motif ligand-13 (CXCL-13) in small cell lung cancer (SCLC) patients and healthy human peripheral blood, to investigate the interaction between Tfh cells chemokine CXCL-13 and SCLC in the pathogenesis and progression. Methods It was randomly collected that the clinical data and peripheral blood samples of 28 cases of SCLC patients (SCLC group) and 38 healthy people (control group), Tfh cell chemokine CXCL-13 was detected by ELISA assay in peripheral blood, combined with clinical data, according to gender, age, smoking status and tumor stage subgroup analysis, clear the relationship between the related factors and SCLC. Results SCLC group CXCL-13 (55.36±5.293) ng/L was significantly higher than the control group (28.71±2.671 ng/L),P<0.0001; in the SCLC group, age, sex and smoking history differences on the expression of CXCL-13 had no significant difference: male(53.52 ± 5.759) ng/L, female (64.59 ± 14.08) ng/L,P=0.4995; aged <55 years old (50.08±6.945)ng/L, aged≥55 years old (58.01±7.184)ng/L,P=0.4347; smoking<200 years (62.59±8.975)ng/L, smoking≥200 years (68.09±4.128)ng/L,P=0.5854. And in contrast to the SCLC group and the control group, the influencing factors on CXCL-13 expression were female (9.976±1.534, 64.59±14.08 ng/L,P=0.0028), male (31.07±3.778 ng/L, 53.52±5.759 ng/L,P=0.0023); age<55 (27.77±2.987 ng/L, 50.08±6.945 ng/L,P=0.0121), aged≥55 years old (31.75±6.096 ng/L, 58.01±7.184 ng/L,P=0.01); smoking<200 years (28.15±2.723 ng/L, 62.59±8.975 ng/L,P=0.0028); smoking≥200 years (28.86±7.312 ng/L, 68.09±4.128 ng/L,P=0.0005). In the SCLC group, the expression of CXCL-13 in different tumor stage had significant difference(31.07±2.37 ng/L, 57.18±5.919 ng/L,P=0.0003). Conclusions The expression level of CXCL-13 in patients with SCLC in peripheral blood were significantly different from those of the healthy control group, and gender, age, smoking status are closely related, and the later stage of tumor patients, the CXCL-13 expression level is higher. CXCL-13, as a chemokine of Tfh, has potential clinical significance in early diagnosis and prognosis of SCLC.

Small cell lung cancer; CXCL-13; Tfh; Clinical significance

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.013

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81570051)

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科1400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院野戰(zhàn)內(nèi)科研究所2

范曄， Email: fygan2007@163.com

R734.2，R563

A

2017-03-10)