掀起生物技術(shù)革命的科學(xué)家

了不起的生物技術(shù)

生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)是一個(gè)巨大的產(chǎn)業(yè)，但你很難說清楚它究竟有多大，因?yàn)樗呀?jīng)滲入到各個(gè)領(lǐng)域之中。化工、制藥、發(fā)酵、食品、輕工、采礦、造紙等許多傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)中，都有它的身影。最近，一位美國研究人員根據(jù)2012年的經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)，就試著分析了一下。最終他估計(jì)到，那一年的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)僅在美國的收入就超過了3240億美元——這已經(jīng)超過了采礦業(yè)和許多制造業(yè)的收入。

但更了不起的是，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)還是一個(gè)十分年輕的產(chǎn)業(yè)。制造業(yè)在19世紀(jì)的工業(yè)革命時(shí)開始興起的，但生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)只有40多歲。你可能不知道的是，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的興起，在很大程度上要?dú)w功于漢密爾頓·史密斯在20世紀(jì)60年代末的一個(gè)發(fā)現(xiàn)。這位來自美國約翰·霍普金斯大學(xué)的微生物學(xué)家和他的同事一起，發(fā)現(xiàn)了一種叫做限制性內(nèi)切酶的蛋白質(zhì)（簡稱限制酶），可以用來切割DNA。有了限制酶，科學(xué)家就可以根據(jù)需要去修改生物的基因，于是，生物技術(shù)的大門就正式打開了。

意外的實(shí)驗(yàn)

史密斯是如何發(fā)現(xiàn)限制酶的呢？時(shí)間得回到1968年。那時(shí)，史密斯還只是約翰·霍普金斯大學(xué)一個(gè)新來的助理教授，并沒有什么遠(yuǎn)大的抱負(fù)，他只是好奇細(xì)胞是如何把DNA切成塊再組合成新的DNA的——這個(gè)過程叫做“重組”。每一個(gè)生物都有重組系統(tǒng)，但在當(dāng)時(shí)，沒有人能搞清楚它們是如何運(yùn)作的。

為了研究這一過程，史密斯選擇了一種叫做流感嗜血桿菌的細(xì)菌作為研究對象。像許多其他細(xì)菌一樣，流感嗜血桿菌可以利用外源DNA：從外面環(huán)境或從其他生物體中吸收一些DNA片段，然后經(jīng)過重組，就能把這些DNA片段整合到自己的DNA中。

細(xì)菌可以用這種方式獲得有用的基因，比如能抵抗抗生素的基因。但這種重組過程，也可能害了流感嗜血桿菌。入侵的病毒可以在細(xì)菌進(jìn)行重組時(shí)劫持細(xì)菌，它們會(huì)把自己的基因插入到宿主的DNA中，于是細(xì)菌會(huì)被迫制開始復(fù)制新的病毒。

為了了解重組過程，史密斯培養(yǎng)出了一些DNA中含有放射性磷元素的病毒，然后讓這些病毒去感染細(xì)菌。史密斯和他的同事預(yù)計(jì)，經(jīng)過感染后，這些細(xì)菌的DNA也會(huì)具有放射性，因?yàn)橛蟹派湫缘牟《緯?huì)把自己的基因嵌入到宿主的DNA中。但是，當(dāng)用有放射性的病毒去感染流感嗜血桿菌時(shí)，史密斯的一位學(xué)生發(fā)現(xiàn)放射性物質(zhì)始終不會(huì)進(jìn)入細(xì)菌的DNA中。

一個(gè)假說

史密斯和他的同事想起了幾年前由瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)的微生物學(xué)家沃納·亞伯提出的一個(gè)假說，認(rèn)為細(xì)菌中可能會(huì)存在一種酶，通過切割病毒的DNA來限制病毒的生長。這種酶被稱為“限制性內(nèi)切酶”。

亞伯認(rèn)為，如果限制酶在細(xì)胞內(nèi)能隨意破壞DNA的話，那么它們可能會(huì)把細(xì)菌自己的DNA破壞掉。所以，細(xì)菌需要一種辦法保護(hù)自己的DNA免遭限制酶的毒手。他推測，一種保護(hù)手段就是甲基化。甲基是三個(gè)氫原子連接在一個(gè)碳原子上組成的一個(gè)基團(tuán)，DNA的甲基化就是在DNA的某些部位上覆蓋了甲基，這過程就像DNA帶了帽子一樣。限制酶不會(huì)識(shí)別甲基化的DNA，也就不會(huì)破壞它們了，但是限制酶會(huì)破壞病毒的DNA，因?yàn)椴《镜臎]有甲基化。

之前，哈佛大學(xué)的科學(xué)家曾在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)了一種限制酶。這次，史密斯和他的同事認(rèn)為，他們可能剛剛在流感嗜血桿菌中發(fā)現(xiàn)了一種新的限制酶。

一個(gè)簡易的驗(yàn)證

于是，史密斯設(shè)計(jì)了一個(gè)簡單的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。他把病毒的DNA倒進(jìn)一個(gè)試管，把流感嗜血桿菌的倒進(jìn)另一個(gè)試管。然后，他把從流感嗜血桿菌中提取的蛋白質(zhì)湯倒進(jìn)這兩個(gè)試管中。如果細(xì)菌的確能產(chǎn)生限制酶的話，蛋白質(zhì)湯會(huì)把病毒DNA切成小塊。

那么，史密斯如何檢測DNA被切成小塊了呢？那時(shí)候，還沒有檢測DNA的專業(yè)的儀器，但史密斯找到了一個(gè)非常簡單的辦法。他認(rèn)為，被切成小塊DNA的溶液會(huì)稀一些。于是他拿來了粘度計(jì)來檢測兩個(gè)試管中DNA溶液的粘稠度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果正如預(yù)想的那樣，加入蛋白質(zhì)湯后，病毒DNA溶液的粘稠度迅速下降了，而細(xì)菌DNA溶液的粘稠度沒有變化。所以，從流感嗜血桿菌提取的蛋白質(zhì)湯中，肯定包含了能切割病毒DNA的蛋白質(zhì)。

經(jīng)過幾個(gè)月的進(jìn)一步研究后，史密斯和他的同事最終提取出了這種限制酶。他們發(fā)現(xiàn)的限制酶具有一種了不起的功能：可以識(shí)別特定的堿基序列，然后在識(shí)別處進(jìn)行切割。也就是說，史密斯的限制酶可以精確地切割DNA。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)了一種甲基化酶，能使得流感嗜血桿菌的DNA甲基化，來使得DNA避免遭受限制酶的破壞。

生物技術(shù)革命的開始

當(dāng)史密斯和他的同事公開了他們的研究后，其他的科學(xué)家馬上開始對其進(jìn)行研究。不僅如此，他們還開始把它當(dāng)成一種切割DNA的工具。1972年，美國斯坦福大學(xué)的生物學(xué)家保羅·伯格使用這種限制酶將一種病毒的DNA切了下來，然后用一種結(jié)合酶把這個(gè)DNA與另一種病毒的DNA結(jié)合了起來。于是，他首次在歷史上制造了同時(shí)包含兩個(gè)物種的遺傳物質(zhì)的一段DNA。

隨后，許多科學(xué)家還意識(shí)到，他們可以利用限制酶把許多不同物種的基因切下來，插入到細(xì)菌的DNA中，這樣細(xì)菌就能生產(chǎn)相應(yīng)的蛋白質(zhì)。于是，細(xì)菌就可以轉(zhuǎn)化為一種生物工廠了。

1978年，漢密爾頓·史密斯與沃納·亞伯、丹尼爾·內(nèi)森（也來自約翰·霍普金斯大學(xué)，對限制酶進(jìn)行了后續(xù)研究）一起，獲得了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。當(dāng)時(shí)的史密斯既高興，又有點(diǎn)困惑。因?yàn)樗J(rèn)為那些諾貝爾獲得者應(yīng)該是做出一些驚天動(dòng)地事情的聰明人，他覺得自己并不是那種人。但沒過多久，限制酶的發(fā)現(xiàn)開始顯現(xiàn)出巨大的影響。

許多致力于研究用限制酶修改基因的公司如雨后春筍一般開始建立起來。1978年，美國基因泰克公司首先把此技術(shù)轉(zhuǎn)化為商業(yè)的應(yīng)用。該公司的科學(xué)家使用限制酶，把能制造人類胰島素的基因切下來，然后讓大腸桿菌把這段基因重組到它們的DNA中，于是大腸桿菌就能生產(chǎn)胰島素了。要是在以前，糖尿病患者只能購買那些從牛和豬的胰腺中提取的胰島素。而現(xiàn)在，基因泰克可以在一個(gè)大的金屬筒中培養(yǎng)大量的大腸桿菌來生產(chǎn)胰島素，其成本大大降低。

經(jīng)過多年的研究，科學(xué)家們已經(jīng)找到更多操縱DNA的工具。不過，即使在今天，研究人員也會(huì)經(jīng)常使用限制酶來切割DNA。

而謙虛的史密斯看到限制酶最終變?yōu)榱艘环N強(qiáng)大的工具時(shí)，他才承認(rèn)自己是配得上諾貝爾獎(jiǎng)的。