Sirt2和Sirt3基因的研究進(jìn)展

崔清明，彭英林

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410128；2.湖南省畜牧獸醫(yī)研究所，湖南長(zhǎng)沙 410131）

Sirt2和Sirt3基因的研究進(jìn)展

崔清明1，2，彭英林1，2

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410128；2.湖南省畜牧獸醫(yī)研究所，湖南長(zhǎng)沙 410131）

欄目協(xié)辦

該文介紹了Sirtuins家族的成員、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能。從對(duì)機(jī)體的代謝調(diào)節(jié)方面重點(diǎn)介紹了該家族中sirt2和sirt3的研究現(xiàn)狀。

Sirtuins家族；sirt2；sirt3；研究進(jìn)展

Sirtuins家族是廣泛存在于地球所有生命形態(tài)中的具有共同催化結(jié)構(gòu)的古老蛋白質(zhì)。Sirtuins家族是在包括細(xì)菌、真菌、酵母菌、瘧原蟲(chóng)、后生動(dòng)物、哺乳動(dòng)物甚至病毒等生命體中發(fā)現(xiàn)的廣泛保守的酶家族[1-3]。由sirtuins酶催化的最常見(jiàn)反應(yīng)是NAD+依賴(lài)性蛋白質(zhì)去乙?；?，是各種生物體中的調(diào)節(jié)劑，在酵母菌、蠕蟲(chóng)到哺乳動(dòng)物中均有體現(xiàn)[4-5]。

表1 Sirtuins家族成員基本情況

1 Sirtuins家族簡(jiǎn)介

1.1 Sirtuins家族成員及定位

哺乳動(dòng)物的沉默信號(hào)調(diào)節(jié)子（Silent information regulator，SIRT1-7）家族是酵母SIR2的同源蛋白質(zhì)，是一類(lèi)在物種間高度保守的蛋白質(zhì)去乙?；?。Kelar等[6]最初于1979年在酵母中發(fā)現(xiàn)sir2并命名為MAR1（mating type regulator），20世紀(jì)90年代初，Gottschling等[7]共同研究發(fā)現(xiàn)sir2是染色體上端粒及其附近區(qū)域發(fā)生染色質(zhì)沉默的主效基因。隨后，另外四個(gè)sir2的同源基因也逐漸被人們從酵母中發(fā)現(xiàn)，它們對(duì)于細(xì)胞周期及基因組的穩(wěn)定具有重要作用。隨著研究的繼續(xù)，sir2的同源基因在細(xì)菌、哺乳動(dòng)物以及植物中被發(fā)現(xiàn)，因這些基因保守性很強(qiáng)，故將這一類(lèi)蛋白統(tǒng)稱(chēng)為Sirtuins，簡(jiǎn)稱(chēng)sirt。

Sirtuins家族廣泛存在于原核生物和真核生物中。Frye[8-9]首先從人睪丸Marathon cDNA文庫(kù)中克隆出五個(gè)Sirtuins基因的cDNA，分別命名為sirt1-sirt5，隨后Frye又從人脾臟Marathon cDNA文庫(kù)中克隆出兩個(gè)Sirtuins基因的cDNA，并命名為sirt6、sirt7。Sirtuins家族成員具有不同的亞細(xì)胞定位：sirt1、sirt6和sirt7主要分布在細(xì)胞核內(nèi)，sirt2分布在細(xì)胞質(zhì)中，而sirt3、sirt4和sirt5則定位于線粒體中。Sirtuins家族在生命衰老和代謝調(diào)節(jié)中起重要作用。Sirt1通過(guò)去乙?；M蛋白或非組蛋白底物，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、染色質(zhì)修飾、能量代謝和衰老等生命活動(dòng)[10]。Sirt2參與細(xì)胞周期的調(diào)控，與有絲分裂、染色質(zhì)凝聚和細(xì)胞遷移息息相關(guān)，除此之外，還參與氧化應(yīng)激反應(yīng)和微管動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)[11-13]。Sirt3、Sirt4和Sirt5存在于線粒體基質(zhì)中，可以直接控制代謝酶的活性，在禁食和熱量調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用[14-16]。由于研究深入的不同，與Sirtuins家族前五種相比，我們對(duì)Sirt6和Sirt7的功能所知甚少，但它們與DNA修復(fù)和rDNA轉(zhuǎn)錄相關(guān)[17-18]。

哺乳動(dòng)物中Sirtuins家族成員（sirt1-sirt7）的亞細(xì)胞定位、酶活性以及功能等詳見(jiàn)表1[19]。

1.2 Sirtuins家族結(jié)構(gòu)特征及酶活性（功能）

前人通過(guò)研究揭示了Sirtuins的結(jié)構(gòu)。Sirtuins是一類(lèi)高度保守的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴(lài)的去乙?；?，其家族成員具有相似結(jié)構(gòu)，由約270個(gè)氨基酸殘基組成的一大一小兩個(gè)結(jié)構(gòu)域。Fu M，Liu M，Sauve AA等[20]研究發(fā)現(xiàn)由Rossmann折疊構(gòu)成了大的結(jié)構(gòu)域，由鋅指結(jié)構(gòu)〔Cys-X-XCys-(X)15，20-Cys-X-X-Cys〕構(gòu)成了小的結(jié)構(gòu)域。在大小結(jié)構(gòu)域之間存在一個(gè)較大縫隙，為NAD+提供了結(jié)合位點(diǎn)，乙?；冈谶@個(gè)裂縫中結(jié)合形成酶-底物的折疊結(jié)構(gòu)而發(fā)生催化反應(yīng)[21]。

Sirtuins家族成員都具有高度保守的NAD+結(jié)合域和催化功能域，不同的N端和C端可使它們能夠結(jié)合不同的底物。其家族成員參與許多生理和細(xì)胞活動(dòng)，包括氧化應(yīng)激、代謝和老化等[22]。Landry J等[23]發(fā)現(xiàn)Sirtuins介導(dǎo)去乙酰基和NAD+斷裂兩種催化活性。Sirtuins家族成員中部分具有去乙?；富钚?，部分具有ADP-核酸轉(zhuǎn)移酶活性。依賴(lài)Sirtuins的去乙酰化反應(yīng)是將底物乙?；D(zhuǎn)移到NAD+的ADP-核糖基部分，同時(shí)，1個(gè)NAD+分子分裂成1分子煙酰胺（NAM）和1分子O-乙?；鵄DP-核糖。依賴(lài)Sirtuins的ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性是將NAD+的ADP-核糖轉(zhuǎn)移到乙酰化蛋白。

2 Sirt2與Sirt3基因

在GeneBank中查出，豬的sirt2基因（NC_010448．3）位于第六條染色體，由9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子組成，基因全長(zhǎng)10 670 bp，mRNA全長(zhǎng)1 819 bp，共編碼391個(gè)氨基酸。

在GeneBank中查出，豬的sirt3基因（NC_010444．3）位于第二條染色體，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，基因全長(zhǎng)16 395 bp，mRNA全長(zhǎng)1 569 bp，共編碼357個(gè)氨基酸。

2.1 Sirt2基因的功能及研究進(jìn)展

Sirt2主要位于細(xì)胞質(zhì)中，在心臟、骨骼肌和大腦等組織中的細(xì)胞中有較高表達(dá)量[24]。有研究報(bào)道，sirt2參與正常的細(xì)胞的有絲分裂。Sirt2在細(xì)胞的有絲分裂期間表達(dá)強(qiáng)度顯著提升，且在細(xì)胞周期的G2/M時(shí)期多次去乙?；痆25]；Suematsu T等[26]也驗(yàn)證了sirt2通過(guò)靶蛋白BubR1的去乙酰化達(dá)到其在有絲分裂中的作用。North BJ等[27]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)sirt2過(guò)度表達(dá)時(shí)，靶蛋白BubR1含量提升高，使小鼠的壽命延長(zhǎng)較顯著，表明了sirt2也可作為延長(zhǎng)壽命的影響因子進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2．1．1 sirt2與胰島素

Sirt1與Sirt2對(duì)于胰島素的調(diào)節(jié)都具有一定的作用。但Ramakrishnan G等[28]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明在調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)的細(xì)胞中AKT（胰島素信號(hào)通路）激活的主要是Sirt2。盡管AKT與具有組成型PI3K激活的細(xì)胞中的Sirt1和Sirt2相關(guān)，但它僅在PI3K-AKT途徑的正常調(diào)節(jié)的細(xì)胞中結(jié)合Sirt2。而胰島素治療的過(guò)程即誘導(dǎo)Sirt2-AKT復(fù)合物解離的過(guò)程。AMPK（腺苷單磷酸活化蛋白激酶）的活性，其由胰島素負(fù)調(diào)節(jié)，是維持AKT-Sirt2復(fù)合物所需的，部分是通過(guò)調(diào)節(jié)Thr101處的Sirt2磷酸化。通過(guò)抑制Sirt2或敲除則降低胰島素的AKT活性，增加Sirt2的表達(dá)則使AKT及其下游靶標(biāo)的活性增強(qiáng)。他們通過(guò)研究將Sirt2定為新的陽(yáng)性AKT調(diào)節(jié)劑，其增強(qiáng)正常細(xì)胞中的胰島素反應(yīng)，這些研究結(jié)果表明，Sirt2激活劑可用于治療與肥胖相關(guān)的代謝綜合癥和Ⅱ型糖尿病。

2．1．2 sirt2與脂肪

Sirt2能夠在脂肪組織中表達(dá)。Wang F等[12]發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物中，由于在G2/M期sirt2進(jìn)入細(xì)胞核并使組蛋白去乙?；?，sirt2通過(guò)使轉(zhuǎn)錄因子FOXO的去乙?；绊懷趸瘧?yīng)激，sirt2的表達(dá)在熱量限制性小鼠的白色脂肪組織和腎臟中升高。緊接著，Wang F等[29]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，sirt2可以通過(guò)促進(jìn)脂肪分解和抑制脂肪細(xì)胞分化來(lái)維持機(jī)體的能量平衡。他們通過(guò)禁食誘導(dǎo)sirt2在白色和棕色脂肪中表達(dá)。當(dāng)小鼠暴露在寒冷環(huán)境下時(shí)，sirt2能夠在棕色脂肪中表達(dá)，但不在白色脂肪中表達(dá)。當(dāng)向小鼠的腹腔注射β-腎上腺素時(shí)，sirt2在白色脂肪中的表達(dá)增強(qiáng)。在機(jī)體缺乏足夠的熱量時(shí)，sirt2可通過(guò)使轉(zhuǎn)錄因子FOXO的去乙?；种浦镜纳?，而且sirt2在3T3-L1脂肪細(xì)胞中也可促進(jìn)脂肪分解；當(dāng)機(jī)體葡萄糖和胰島素濃度降低到一定濃度時(shí)，sirt2也可抑制脂肪細(xì)胞的分化?？傮w而言，sirt2影響著機(jī)體脂肪的代謝。

除此之外，sirt2在維持遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性和抑制腫瘤的形成中具有重要作用[30]。當(dāng)敲除小鼠的sirt2基因后，在細(xì)胞的有絲分裂期間伴隨遺傳不穩(wěn)定的細(xì)胞死亡，隨后引起腫瘤的發(fā)生。

2.2 Sirt3基因的功能及研究進(jìn)展

Sirt3是位于線粒體中的Sirtuins家族成員之一，其參與生物體的眾多代謝活動(dòng)[31]。而且Sirt3是目前研究最多的線粒體sirtuins，它在代謝旺盛的組織如肌肉、褐色脂肪、腎臟、肝臟、腦和心臟中表達(dá)較高[32-33]。Sirtuins家族成員具有去乙?；负虯DP-核酸轉(zhuǎn)移酶活性。Sirt3具有去乙酰化酶活性。在2010年Zhao等[34]通過(guò)高通量蛋白質(zhì)組學(xué)證實(shí)，參與三羧酸循環(huán)、尿素循環(huán)和脂肪酸的β氧化等代謝的蛋白質(zhì)可被乙?；揎?，而線粒體中大約1/5的蛋白質(zhì)可被乙?；?。結(jié)合sirt3的活性，sirt3可通過(guò)調(diào)控線粒體蛋白質(zhì)乙酰化水平來(lái)參與代謝活動(dòng)。

2．2．1 Sirt3與ATP

在線粒體中，sirt3可通過(guò)調(diào)節(jié)代謝酶來(lái)決定ATP（三磷酸腺苷）的生成速率。當(dāng)缺失sirt3時(shí)，蛋白質(zhì)乙?；疆惓?，則ATP生成減少[35]。在敲除sirt3的細(xì)胞中加入sirt3的表達(dá)后，ATP的產(chǎn)生可達(dá)到正常水平[36]。在心臟、肝臟和腎臟等代謝旺盛的組織中，ATP水平較高，且sirt3亦具有較高的表達(dá)水平。Sirt3也可通過(guò)激活A(yù)MPK來(lái)調(diào)節(jié)ATP的產(chǎn)生。在細(xì)胞中，AMPK的激活需其上游激酶LKB1對(duì)其進(jìn)行磷酸化修飾，Pillai等[37]研究發(fā)現(xiàn)sirt3可與LKB1相互作用，通過(guò)激活A(yù)MPK使ATP在細(xì)胞中維持較高濃度。在線粒體中，sirt3的表達(dá)對(duì)于ATP的生成具有重要作用。

2．2．2 Sirt3與脂肪

在肝臟中，sirt3參與尿素循環(huán)、脂肪酸的合成與分解和胴體生成等代謝活動(dòng)。在Sirtuins家族成員中，位于線粒體上的sirt3和sirt5都具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)尿素循環(huán)的功能，且在饑餓時(shí)，肝臟中其會(huì)被誘導(dǎo)大量表達(dá)。Sirt3可通過(guò)去乙?；鰪?qiáng)限速酶K88的活性，進(jìn)一步增強(qiáng)尿素循環(huán)[38]。

在調(diào)控脂肪酸代謝中，缺失sirt3小鼠的肝臟中，游離脂肪酸較多，這會(huì)使肝細(xì)胞的死亡速度加快，但當(dāng)加入sirt3的表達(dá)之后，可以使這種情況得以改善[39]。Hirschey M D等[40]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠禁食期間，若缺乏sirt3，則小鼠出現(xiàn)脂肪酸氧化障礙，此時(shí)機(jī)體的ATP水平降低且小鼠對(duì)寒冷環(huán)境出現(xiàn)不耐受的反應(yīng)。此實(shí)驗(yàn)表明，sirt3在調(diào)節(jié)線粒體代謝和脂肪酸氧化中具有一定作用。在所有動(dòng)物中，sirt3與肝臟組織的脂肪代謝密切相關(guān)。由于sirt3的缺失可使游離脂肪酸增加，因此，也可加速甘油三酯的合成，進(jìn)一步促進(jìn)肝臟中脂肪的沉積。

除了上述功能之外，sirt3對(duì)于減緩衰老和延長(zhǎng)壽命有一定的作用[41]。Sirt3通過(guò)去乙?；せ顓⑴c脂肪酸β-氧化、氨基酸代謝、電子傳遞鏈和抗氧化防御的線粒體酶，使線粒體代謝增強(qiáng)，機(jī)體新陳代謝旺盛并減緩衰老。Sirt3也可通過(guò)降低活性氧和抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的組分來(lái)防止細(xì)胞凋亡。因此，可以探索將sirt3作為藥物用于延緩衰老并延長(zhǎng)人類(lèi)的壽命。

3 小結(jié)

從sirt2和sirt3基因的研究進(jìn)展中可看出，二者均對(duì)脂肪的代謝有一定的影響。桂林生等[42]通過(guò)對(duì)Sirtuins家族基因多態(tài)性分析及與肉質(zhì)性狀的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，該家族基因可作為影響秦川牛肉質(zhì)性狀的關(guān)聯(lián)基因，可用于加速秦川牛的選育。然而，關(guān)于豬Sirtuins家族基因的相關(guān)研究卻鮮有報(bào)道，因此，研究Sirtuins家族在豬上的功能也可作為改善豬肉品質(zhì)，加速豬遺傳改良的新途徑。

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2017-03-06）

崔清明（1992-），男，山西運(yùn)城人，碩士研究生，主要從事動(dòng)物遺傳育種與繁殖方面研究，E-mail：1335217946@qq.com

彭英林（1965-），男，湖南雙峰人，研究員，E-mail：13907487646@126.com