納米混懸劑的制備方法研究進展

陳京

摘 要： 難溶性藥物因其生物利用度低而受到限制。納米混懸劑能顯著提高藥物的溶解度、增加溶出速率，進而提高難溶性藥物的生物利用度并提高藥效。本文對其處方設計、制備方法及研究進展進行綜述。

關鍵詞：納米混懸劑 制備 研究進展

中圖分類號：R944.9 文獻標識碼：A 文章編號：1003-9082（2017）01-0293-01

水溶性差是將新型化合物制成口服制劑的主要障礙，而近年來，約70%研發(fā)的新藥存在水溶性差的問題，導致其生物利用度低，大大限制了藥物的發(fā)展。許多方法曾被用于改善這一狀況，如：共溶劑增溶、環(huán)糊精包合、微粉化技術及制成靜脈乳劑等，但目前常用的這些技術都有一定的局限性，例如共溶劑要求藥物具有特定的物理化學特性（如：能溶解于某些有機溶劑），存在有機溶劑毒副作用、配伍時藥物析出等問題；環(huán)糊精包合對藥物分子的大小有特殊要求；微粉化法增加生物利用度效果不明顯；乳劑則要求藥物在油相中有較高的溶解度。

1994年Müller等在研發(fā)的納米混懸劑（nanosuspensions）可以較好的解決以上問題。利用表面活性劑的穩(wěn)定作用，將藥物顆粒分散在水中，通過粉碎或者控制析晶技術形成穩(wěn)定的納米膠態(tài)分散體。

一、處方設計

納米混懸劑處方中最主要的便是穩(wěn)定劑。由于藥物以納米顆粒的形式存在于體系中，粒子具有較高的勢能，為了降低勢能，顆粒就會相互靠近聚集，使得小顆粒越來越少，大顆粒越來越多，產生奧斯特熟化現(xiàn)象（Ostwald ripening），破壞體系的穩(wěn)定性。為了避免奧斯特熟化現(xiàn)象，保持體系的穩(wěn)定性，就必須加入合適的穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑的主要作用在于充分潤濕藥物粒子， 吸附到藥物顆粒的表面通過形成靜電斥力和產生高能屏障， 阻止納米顆粒相互聚集，抑制結晶成長， 避免Ostwald 陳化。目前常用的穩(wěn)定劑可以分為離子型穩(wěn)定劑和非離子型穩(wěn)定劑兩大類。

離子型穩(wěn)定劑是指能夠附著在藥物顆粒表面，形成帶電層，通過靜電排斥作用阻止粒子的相互聚集，如：十二烷基硫酸鈉和磷脂。非離子型穩(wěn)定劑是指能夠附著在顆粒表面形成立體空間排斥結構，阻止粒子的相互聚集，多數(shù)高分子聚合物包括泊洛沙姆（Poloxamer）、水溶性維生素E （TPGS）、聚乙二醇（PEG）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）和羥丙基纖維素（HPC）等都屬于這類穩(wěn)定劑。研究顯示，合用兩種類型的表面活性劑可以使制劑具有更好的長期穩(wěn)定性。藥物與穩(wěn)定劑之間的比例根據(jù)具體藥物的性質、濃度以及制備方法的不同而異， 一般兩者比例在1：20～20：1 之內。

二、制備方法

其具體的制備方法分為三類：自下而上（bottom-up）技術、自上而下（top-down）技術以及聯(lián)用技術。

1.自下而上（bottom-up）技術

該技術首先將藥物溶解在有機溶劑中，然后將有機相加入到分散有穩(wěn)定劑的水相中，同時控制析晶條件，最后除去有機溶劑，即 將溶液中藥物分子聚集形成納米范圍粒徑的結晶。此技術包括這類技術主要有沉淀法和乳化法、微乳法等。

1.1 沉淀法

沉淀法是指將難溶性藥物溶于與水互溶的有機溶劑中形成溶液，這一有機溶劑稱為良溶劑（S）；然后將藥液加入到另一不能溶解藥物的溶劑中，這一溶劑稱為不良溶劑（NS）。加入的過程中，藥物濃度過飽和而析出結晶，通過控制析晶條件使晶核快速形成， 結晶生長受到抑制， 最終可以得到納米粒徑的藥物結晶。其優(yōu)點是操作簡單，制備方便，易于大規(guī)模生產；其將藥物從溶解狀態(tài)轉化為混懸狀態(tài)，因而消耗的機械力較小，適用于穩(wěn)定性較差的藥物。但也存在幾個不足之處：第一，藥物顆粒多數(shù)處于無定型狀態(tài)容易聚集生長成微晶，難以控制粒徑；第二，應用沉淀法的前提條件有兩點：其一， 藥物至少能溶解于一種良溶劑中；其二， 這一良溶劑需要和不良溶劑能混溶。所以沉淀法的缺點在于不能應用于既不溶于水又不溶于非水溶劑的藥物；第三，有機溶劑可能會殘留，造成毒副反應。并且可能在去除有機溶劑時造成藥物粒徑的變化。

1.2 乳化法和微乳法

乳化法制備納米混懸劑包括兩個步驟：其一，制備多相系統(tǒng)：選用溶解藥物且不與水混溶的有機溶劑作為內相，將藥物溶解于其中制備0/W型乳劑，乳滴內相包裹難溶性藥物；其二，通過各種方式（如：減壓蒸餾、超聲破碎、勻質化、微流化、對流勻質等）使有機溶劑揮發(fā)， 析出藥物。通過控制乳滴的大小就可調節(jié)藥物的粒徑，得到納米混懸劑。常用的有機溶劑有二氯甲烷、氯仿、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯甲醇、三乙酸甘油酯、乳酸丁酯等。利用此方法研制的紫杉醇白蛋白納米混懸劑（Abraxane）已在美國上市。

微乳法制備納米混懸劑的原理同上。選用與水部分互溶的有機溶劑如乳酸丁酯、三乙酸甘油酯等作為內相制備乳劑，然后用水稀釋，使內相的有機溶劑被水溶解而使藥物析出，最后通過超速離心分離出藥物的納米粒子或濃縮得到納米混懸劑。

本方法具有可通過控制乳滴的大小控制藥物粒徑；不需特殊的設備儀器，制備過程較簡單，易批量制備等優(yōu)點。同沉淀法相似，本法對于既不溶于水、又不溶于有機溶劑的藥物不適用。而且也用到了有機溶劑將藥物先制成O/W 乳劑，所以也存在有機溶劑的殘留與安全性問題。

2.自上而下（top-down）技術

該技術通過物理技術將大顆粒藥物打散粉碎到納米級別。這類技術包括介質研磨法和高壓勻質法等。

2.1 介質研磨法

介質碾磨法先將藥物粉末分散在表面活性劑溶液中，再將碾磨遞質和藥物粉末的分散液放入專門的介質碾磨機。該法需專門的介質碾磨機，系主要由碾磨室、碾磨桿和一個再循環(huán)室組成。碾磨室內裝有碾磨介質、水、藥物及相應的穩(wěn)定劑。碾磨桿的高速剪切運動，使藥物粒子之間及其與碾磨介質、碾磨室內壁發(fā)生猛烈碰撞，得到的混合物通過濾網(wǎng)分離，使碾磨介質和大顆粒藥物截留在碾磨室內，小粒子藥物則進入再循環(huán)室。再循環(huán)室中藥物粒徑如達到要求則可直接取出，其余的進行新一輪碾磨，從而粉碎得到納米級的藥物粒子。該法可在30～60min內將藥物碾磨成粒徑小于200nm的粒子，已較廣泛使用。

介質研磨法制備納米藥物的粒徑大小主要受研磨介質的種類和大小、機械轉速、表面活性劑種類、藥物濃度及研磨時間等因素的影響。碾磨介質主要有玻璃粒子、珍珠、氧化鋯粉末或高交聯(lián)度聚苯乙烯樹脂等，藥物粒徑與研磨力強度和接觸點的數(shù)量有關，介質粒徑的減小可增加接觸點數(shù)目，從而增強研磨效率，減小粒徑。

2.2 高壓勻質法

高壓勻質法制備納米混懸劑的方法又稱DissoCube 技術，由Mǜller等發(fā)明，系將微粉化藥物混懸于含有表面活性劑的水溶液中， 再將該粗分散體系經過高壓均質多次循環(huán)后得到納米級的藥物粒子。用高壓均質法制備的納米混懸劑的藥物濃度一般在1%～10%，當藥物濃度大于10%時有可能會堵塞高壓均質機的限流縫隙。高壓均質機由高壓泵和均質閥2個部分組成，其作用原理是原料被高壓泵導入可調縫隙的均質閥中，瞬間失壓的物料以極高的流速噴出，碰撞在閥組件之一的碰撞環(huán)上，產生剪切、撞擊和空穴3 種效應，達到細化和均質的作用。

根據(jù)勻質化的原理可將高壓勻質法分為三類：微流化法（Micro fluidization）、活塞-裂隙勻質化法（Piston-gap homogenizers）和超音速液體流法（Supersonic fluid flow）。

3.聯(lián)用技術

聯(lián)用技術，即將上述兩種技術相結合的技術方法。就是在制備過程中先得到基本的納米混懸劑，然后用高壓勻質機或研磨機獲得粒徑更均勻的產品。如Baxter's NANOEDGE （combination technology of precipitation and homogenisation）。

聯(lián)用技術使進入高壓均質機的藥物粒徑減小，降低了堵塞高壓均質機狹縫的風險，硬度的降低也更有利于均質； 同時該法克服了沉淀法生產的產品粒徑不均勻，容易團聚的問題。當沉淀法與高壓均質法聯(lián)合使用時，不僅能克服粒徑分布不均和大頓粒藥物阻塞活塞的問題，提高體系的穩(wěn)定性；同時也可以避免有機溶劑的殘留，避免毒副反應。

參考文獻

[1]Lipinski C. Poor aqueous solubility--An industry wide problem in drug discovery. Am Pharm Rev. 2002；5：82-85.

[2]Rao GC， Kumar MS， Mathivanan N， et al. Nanosuspensions as the most

promising approach in nanoparticulate drug delivery systems.Pharmazie，2004， 59（1）： 5-9

[3]Patravale VB， Date AA， Kulkarni RM. Nanosuspensions： a promising drug delivery strategy. J Pharm Pharmcol， 2004，56（7）：827-840

[4]Zhang， H.，C.P. Hollis， Q. Zhang， et al.， Preparation and Antitumor Study of Camptothecin Nanocrystals. International Journal of Pharmaceutics，2011； 415：293-300.