粒度分布及助流劑對(duì)藥物對(duì)乙酰氨基酚粉體流動(dòng)性的影響

李毅斌 沈靜

（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，江蘇南京 210023）

粒度分布及助流劑對(duì)藥物對(duì)乙酰氨基酚粉體流動(dòng)性的影響

李毅斌 沈靜

（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，江蘇南京 210023）

考察對(duì)乙酰氨基酚粉體的粒徑、粒度分布以及助流劑對(duì)其粉體流動(dòng)性的影響。通過(guò)測(cè)定休止角和計(jì)算Hausner比來(lái)評(píng)價(jià)藥物粉體的流動(dòng)性，研究表明粉體的粒徑、粒度分布以及助流劑的加入都對(duì)粉體的流動(dòng)性有一定的影響。粉體的粒度越小，粉體顆粒之間的接觸點(diǎn)就越多，從而使得粒子之間的摩擦力、黏附力越大，流動(dòng)性也就越差；反之，粉體的粒度越大，其流動(dòng)性就會(huì)越好。此外，在粉體中加入適量的合適助流劑，助流劑會(huì)附著在粉體的表面，會(huì)將其表面的凹面填平使其表面變得平滑，粉體間的摩擦力變小，在一定程度上可以改善粉體的流動(dòng)性。

粉體；粒度分布；助流劑；流動(dòng)性

粉體是無(wú)數(shù)個(gè)固體粒子的集合體。粉體具有很多特殊的物理性質(zhì)，例如粉體的流動(dòng)性、吸濕性、充填性、凝聚性、帶電性、巨大的比表面和很小的松密度等。影響粉體流動(dòng)性的因素有很多，一般為密度、粒徑分布、粒子形態(tài)特征、顆粒間相互作用力及重力、空氣阻力等[1]。顆粒間的黏著力、摩擦力、范德華力、靜電力等阻礙粒子的自由流動(dòng)，影響粉體的流動(dòng)性[2]。粉體的流動(dòng)性不僅能影響到藥物制劑正常的生產(chǎn)過(guò)程，而且能夠影響到制劑的質(zhì)量，因此在固體顆粒等相關(guān)制劑的制備過(guò)程中必須考慮并改善粉體的流動(dòng)性，從而預(yù)測(cè)粉體物料從料斗中流出的能力、包裝與分裝的難易程度、重量差異和含量均勻度等。本實(shí)驗(yàn)對(duì)藥物粉體粒度分布及助流劑種類及使用量對(duì)藥物對(duì)乙酰氨基酚粉體流動(dòng)性的影響進(jìn)行了研究。

1 材料與方法

1.1 材料

對(duì)乙酰氨基酚（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100018—201409）、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 篩分粒度分布

本實(shí)驗(yàn)采取的篩分方法是利用篩孔機(jī)械阻擋粉體的分級(jí)方法。將篩子由大孔到細(xì)孔按篩孔順序上下，分別是20目、40目、60目、80目、100目、120目，將一定量的粉體樣品置于最上層，振動(dòng)一定時(shí)間，稱量各個(gè)篩號(hào)上的粉體重量，求得各篩號(hào)上粉體在整個(gè)樣品中所占重量百分?jǐn)?shù)，由此獲得重量基準(zhǔn)的粒度分布。

1.2.2 藥物粉體的制備方法

首先將對(duì)乙酰氨基酚粉體用研缽研細(xì)，20 g粉體約研磨10 min即可，研磨后就可以按照上述方法得到不同粒度下的粉體用于實(shí)驗(yàn)。為了保證各粒徑下粉體量的需求，本實(shí)驗(yàn)中取300 g左右的對(duì)乙酰氨基酚原粉體進(jìn)行研磨。

測(cè)定助流劑對(duì)粉體流動(dòng)性影響的實(shí)驗(yàn)中，采用“等量遞加”的方法將兩種粉體進(jìn)行混合，先取與助流劑相似量的對(duì)乙酰氨基酚粉體混合均勻，再取與混合后粉體相似量的粉體混合后，以此類推完成助流劑與粉體的混合，得到混合粉體后再用篩分法進(jìn)行篩分后得到不同粒徑的粉體。

1.2.3 休止角的測(cè)定

休止角是粉體堆積層的自由斜面在靜止平衡狀態(tài)下與水平面所形成的最大角。休止角越小，說(shuō)明摩擦力越小，流動(dòng)性越好。本實(shí)驗(yàn)中使用的方法是固定圓錐法（亦稱殘留圓錐法）。固定圓錐后將粉末注入到某一有限的圓盤中心上，直到粉末堆積層斜邊的物料沿圓盤邊緣自動(dòng)流出為止，停止注入，測(cè)定休止角。其中圓錐的高度為h，圓錐體的半徑為r，則tanθ = h/r （θ為休止角）。

1.2.4 測(cè)定Hausner比

將一定量的粉體（測(cè)定其質(zhì)量為M）輕輕裝入量筒后測(cè)量最初堆體積V0，然后采用輕敲法使粉體處于最佳狀態(tài)，測(cè)得最終體積Vf。根據(jù)已經(jīng)測(cè)得的數(shù)據(jù)計(jì)算得到堆密度ρ0= M/V0；振實(shí)密度ρf= M/Vf；Hausner比（Hausner Ratio，HR），HR = V0/Vf=ρf/ρ0。

1.2.5 助流劑的種類及添加量對(duì)藥物對(duì)乙酰氨基酚粉體流動(dòng)性的影響

考察了不同種類的助流劑（滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠）及其添加量對(duì)藥物對(duì)乙酰氨基酚粉體流動(dòng)性的影響，各助流劑添加量分別為0.5 %、1 %、2 %、3 %（w/w）。流動(dòng)性的評(píng)價(jià)方法分別為休止角法和測(cè)定HR值法。

2 結(jié)果與討論

2.1 篩分后粒度分布

本實(shí)驗(yàn)采用篩分法對(duì)乙酰氨基酚原粉體進(jìn)行篩分后，得到的粒度分布見(jiàn)表1。

表1 對(duì)乙酰氨基酚原粉體粒度分布Tab. 1 Particle size distribution of paracetamol powder

本實(shí)驗(yàn)采用篩分法，將添加了0.5 %硬脂酸鎂的對(duì)乙酰氨基酚粉體進(jìn)行篩分后，得到的粒度分布見(jiàn)表2。

對(duì)乙酰氨基酚粉末的粒度主要分布在280～900 μm之間，仍屬于較大粒徑的粉末顆粒，相比較而言，最為集中的平均粒度為365 μm左右。另外，在加入0.5 %硬脂酸鎂后的對(duì)乙酰氨基酚粉體，粉末粒度區(qū)分較為明顯。

表2 添加0.5 %硬脂酸鎂的對(duì)乙酰氨基酚原粉體粒度分布Tab. 2 Particle size distribution of paracetamol powder with 0.5 % magnesium stearate

2.2 休止角測(cè)定結(jié)果

對(duì)于未分級(jí)的對(duì)乙酰氨基酚原粉體，添加0.5 %硬脂酸鎂后粉體的休止角有所降低，流動(dòng)性得到改善。

對(duì)對(duì)乙酰氨基酚粉體及添加0.5 %硬脂酸鎂的對(duì)乙酰氨基酚粉體進(jìn)行篩分分級(jí)后，對(duì)不同粒度段的粉體的休止角測(cè)定見(jiàn)圖1。

圖1 不同粒徑分布段的對(duì)乙酰氨基酚粉體的休止角Fig. 1 Repose angle of paracetamol powder with different particle size distribution

對(duì)于篩分分級(jí)后的對(duì)乙酰氨基酚粉體，隨著粒徑的減小，365 μm以下的各粒徑段粉體的休止角顯著增大，說(shuō)明隨著粒徑的減小，粉體粒子的附著性增強(qiáng)，流動(dòng)性變差。向該粒徑段的粉體中添加適量的硬脂酸鎂，可以明顯降低粉體的休止角，改善粉體的流動(dòng)性[3]。而對(duì)于365 μm以上的對(duì)乙酰氨基酚粉體，粒徑的增大對(duì)粉體的休止角基本沒(méi)有影響，且添加硬脂酸鎂并不能改變粉體的休止角。結(jié)果表明，硬脂酸鎂對(duì)小粒徑粉體的潤(rùn)滑效果比大粒子更顯著，更能有效地改善粉體的流動(dòng)性。

2.3 Hausner比（HR）測(cè)定結(jié)果

根據(jù)表3可知，HR值也能反映粉體的流動(dòng)性，即HR值在1.25以下時(shí)流動(dòng)性較好，大于1.60時(shí)則無(wú)法操作，且HR值越大，粉體的流動(dòng)性越差。

表3 HR值與粉體流動(dòng)性的關(guān)系Tab. 3 The relationship between the numerical value of HR ratio and the powder fl ow property

對(duì)乙酰氨基酚原粉體以及添加了0.5 %硬脂酸鎂的對(duì)乙酰氨基酚粉體的堆密度、振實(shí)密度以及Hausner比的測(cè)定結(jié)果分別見(jiàn)表4和表5，HR值與粒徑的關(guān)系見(jiàn)圖2。

表4 不同粒徑對(duì)乙酰氨基酚原粉體堆密度、振實(shí)密度及HR值Tab. 4 The bulk density， tap density and HR value of different particle sizes of paracetamol powder

表5 不同粒徑添加0.5 %硬脂酸鎂的對(duì)乙酰氨基酚粉體的堆密度、振實(shí)密度及HR值Tab. 5 The bulk density， tap density and HR value of different particle sizes of paracetamol powder by adding 0.5 % magnesium stearate

根據(jù)表4和表5，各粒徑段對(duì)乙酰氨基酚原粉體的堆密度隨著粒徑的增加而增加，這與流動(dòng)性的改善是一致的。而添加0.5 %硬脂酸鎂后，各粒徑段的對(duì)乙酰氨基酚粉體的堆密度變化并不顯著，但是都高于未添加潤(rùn)滑劑的原粉體。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，在未添加潤(rùn)滑劑的情況下，粒徑大小對(duì)粉體的初始密度影響顯著。而添加潤(rùn)滑劑后，由于各粒徑段粉體的粒子與粒子之間的摩擦力降低，粉體附著性降低，粉體的初始堆密度不再受粒徑的影響。

圖2 不同粒徑段對(duì)乙酰氨基酚粉體的HR值影響Fig. 2 Effects of different particle sizes on the HR value of paracetamol powder

不同粒徑的對(duì)乙酰氨基酚粉體的HR值隨著粒徑的增大而降低，而添加5 %硬脂酸鎂后的不同粒徑段的粉體中，粒徑小于230 μm的粉體HR值明顯降低，流動(dòng)性改善效果顯著。而對(duì)于230 μm以上的粒徑段粒子，添加0.5 %的硬脂酸鎂并不能降低粉體的HR值。因此，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，硬脂酸鎂對(duì)于小粒徑粉體流動(dòng)性的改善比大粒徑粉體明顯。

2.4 助流劑種類及添加量對(duì)對(duì)乙酰氨基酚粉體流動(dòng)性的影響

一般在粉體中加入0.5 %～2 %的滑石粉、微粉硅膠等助流劑可大大改善粉體的流動(dòng)性，但過(guò)多的使用反而會(huì)增加阻力使得流動(dòng)性降低。為了改善粉體的流動(dòng)性能，在粉體中摻雜助流劑硬脂酸鎂，從助流劑的作用原理來(lái)看，硬脂酸鎂摻雜到粉體中．細(xì)小的硬脂酸鎂顆粒被吸附于粉體顆粒的表面上，可將顆粒表面的凹陷填滿補(bǔ)平．降低顆粒表面的粗糙性，達(dá)到降低顆粒間摩擦力，改善粉體流動(dòng)性能的目的[1]。助流劑的種類及其添加量均會(huì)對(duì)對(duì)乙酰氨基酚粉體的流動(dòng)性產(chǎn)生影響。本實(shí)驗(yàn)考察了三種助流劑：滑石粉、微粉硅膠和硬脂酸鎂對(duì)不同粒徑段對(duì)乙酰氨基酚粉體流動(dòng)性的影響，見(jiàn)圖3和圖4。

圖3 不同的助流劑及其添加量對(duì)對(duì)乙酰氨基酚粉體休止角的影響Fig. 3 Effects of different fl ow assistant agents and their addition amount on the repose angle of paracetamol powder

圖4 不同的助流劑及其添加量對(duì)對(duì)乙酰氨基酚粉體HR值的影響Fig. 4 Effects of different fl ow assistant agents and their addition amount on the HR value of paracetamol powder

隨著各種助流劑含量的增加，對(duì)乙酰氨基酚粉體的休止角減小，流動(dòng)性改善。其中，添加微粉硅膠對(duì)休止角的降低效果最明顯，微粉硅膠的添加量宜控制在1 %左右。當(dāng)助流劑添加量較低（0.5 %）時(shí)，硬脂酸鎂能顯著降低粉體的休止角，流動(dòng)性改善效果最好，當(dāng)添加量增大時(shí)，效果略遜于微粉硅膠。滑石粉的流動(dòng)性改善效果沒(méi)有前兩種助流劑好。

隨著助流劑含量的增加，粉體的HR值減小，流動(dòng)性改善。其中添加微粉硅膠的粉體其HR值最小，流動(dòng)性改善效果最明顯。而對(duì)于滑石粉，當(dāng)添加量高于1 %時(shí)，HR值不顯著降低，存在最佳添加量。硬脂酸鎂的HR值在1 %時(shí)出現(xiàn)最大值。實(shí)際應(yīng)用中，也應(yīng)注意存在最佳添加量。

3 討論

粉體的粒徑和助流劑等均會(huì)影響其流動(dòng)性。一般情況下，粒徑越大的粉體它的休止角也就越大，HR值就越小，而這三個(gè)參數(shù)的變化都表示了流動(dòng)性越好。加入助流劑的粉體，休止角和HR值均變小，表明此時(shí)粉體流動(dòng)性得到改善。當(dāng)然，助流劑含量越高，流動(dòng)性的改善越明顯。助流劑的種類不同，對(duì)粉體流動(dòng)性的改善程度也就不同，在本實(shí)驗(yàn)中，滑石粉對(duì)粉體流動(dòng)性的改善沒(méi)有微粉硅膠和硬脂酸鎂的效果好。

[1]王弘，陳宜鴻，馬培琴. 粉體特性的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志，2006，15（18）： 1535-1539.

[2]崔福德. 藥劑學(xué)[M]. 第六版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：331-332.

[3]胡大為， 胡小芳， 林麗瑩. 粉體粒度分布分形維數(shù)與流動(dòng)性及硬脂酸鎂改進(jìn)流動(dòng)性關(guān)系[J]. 中國(guó)粉體技術(shù)，2007，13（4）：1-4.

Effects of Particle Size Distribution and Lubricant to Flow-ability of Paracetamol Powder

Li Yibin, Shen Jing
（Chia-tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd, Nanjing 210023）

The effects of particle size distribution and lubricant to the fl ow-ability of Paracetamol powder were analyzed. The fl owability of medicine powder can be measured through repose angle and be evaluated from calculating Hausnre retio. It was shown from the study, all of particle size, particle size distribution and addition of lubricant had effects to the fl ow-ability of powder. The smaller the particle size, the more contacts among particles exist, which make the fi ction and adhesion forces enlarger so as to reduce the fl owability of powder. On the contrary, the larger particle size, the better the fl ow-ability of the powder is. In addition, if some amount of appropriate lubricant is added to powder, the lubricant will be adherent to the surface of powder particle and make its rough surface smooth, so that the friction force between powders will reduce. In this way, the fl ow-ability of the powder will be improved.

powder; distribution of particle size; lubricant; fl ow-ability

TQ 460

：A

：2095-817X（2017）02-0025-004

2016-04-28

李毅斌（1990—），男，助理工程師，主要從事仿制藥一致性評(píng)價(jià)及藥物新劑型研究。