胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療重癥肌無力的臨床療效及影響因素研究

張恒，錢如林，祁敏現(xiàn)

（河南省胸科醫(yī)院 1.胸外一科；2.病理科，河南 鄭州 450008）

胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療重癥肌無力的臨床療效及影響因素研究

張恒1，錢如林1，祁敏現(xiàn)2

（河南省胸科醫(yī)院 1.胸外一科；2.病理科，河南 鄭州 450008）

目的評(píng)估胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療重癥肌無力（MG）的療效，并分析影響手術(shù)療效的因素。方法回顧性分析2011年1月-2016年5月該院收治的行胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)的183例MG患者的臨床資料，采用美國重癥肌無力聯(lián)盟（MGFA）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)手術(shù)療效。采用單因素分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響手術(shù)療效的因素。結(jié)果183例患者中，173例患者完成隨訪，失訪10例，隨訪率94.5%。其中完全穩(wěn)定緩解（CSR）率為66.5%、藥物緩解（PR）率為7.5%、微小癥狀表現(xiàn)（MM）率為1.2%、改善（I）率為1.2%、無變化（U）率為11.6%、復(fù)發(fā)（E）率為4.6%、死亡（D）率為1.7%。進(jìn)一步分析顯示年齡（RR=1.53，P=0.031）、病理類型（RR=5.84，P=0.022）、MGFA分型（RR=3.72，P=0.028）是影響手術(shù)療效的因素。結(jié)論胸腔鏡擴(kuò)大切除術(shù)治療MG患者療效顯著，且年齡、病理類型及MGFA分型是影響手術(shù)療效的主要因素。

胸腔鏡；胸腺擴(kuò)大切除術(shù)；重癥肌無力；胸腺瘤

重癥肌無力（myasthenia，MG）是一種自身免疫性疾病，目前，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，大部分MG患者存在胸腺異常[1]。胸腔鏡下胸腺切除術(shù)可取得與傳統(tǒng)胸骨正中劈開胸腺切除術(shù)同樣的臨床治療效果[2-3]，且損傷小、術(shù)后并發(fā)癥少，已被廣泛應(yīng)用于MG的臨床治療，但其手術(shù)療效尚不清楚。本研究回顧性分析2011年1月-2016年5月在本院行胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MG患者183例的臨床資料，評(píng)價(jià)患者的的手術(shù)療效，并進(jìn)一步探索影響MG手術(shù)療效的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)溴吡斯的明實(shí)驗(yàn)、肌電圖及胸部CT、MRI檢查診斷為MG。本研究共納入2011年1月-2016年5月在本院行胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MG患者183例為研究對(duì)象。其中，173例患者完成隨訪，男81例，女92例；年齡15～70歲，平均（41.5±21.9）歲；合并胸腺增生85例，合并胸腺瘤88例；美國重癥肌無力聯(lián)盟（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）分型：95例（Ⅰ型），41例（Ⅱa型），21例（Ⅱb型），9例（Ⅲ型），7例（Ⅳ型）。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前處理術(shù)前未服用過抗膽堿酯酶、激素等藥物，且臨床狀態(tài)穩(wěn)定的患者，直接行手術(shù)治療。對(duì)于臨床不穩(wěn)定的患者，術(shù)前給予抗膽堿酯酶、激素、丙種球蛋白和血漿置換等治療，待臨床穩(wěn)定后，再行手術(shù)治療。

1.2.2 手術(shù)方法所有患者均采用單孔胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)，根據(jù)術(shù)前檢查所示，無胸腺瘤或胸腺瘤居中及偏右側(cè)者采用右胸入路手術(shù)，胸腺瘤體積較大且偏左側(cè)者采用左側(cè)入路。但多以右側(cè)入路為主，可以避開主動(dòng)脈遮擋的可能。以右側(cè)入路為例，右側(cè)膈神經(jīng)前方，切開前縱隔胸膜，游離胸骨后間隙，沿胸腺右下葉向上游離右上葉，先探查游離出無名靜脈后注意保護(hù)，再解剖并以超聲刀切斷胸腺靜脈。接著繼續(xù)沿胸腺右下極向左葉下極游離，鉗夾胸腺左下極向上牽拉，沿左側(cè)縱隔胸膜表面剝離其間的疏松粘連。如胸膜腔粘連，可探查胸膜間隙并進(jìn)行分離，使縱隔充分暴露于術(shù)野中。最后采用持續(xù)向下牽引和鈍性分離法拉出胸腺上極。檢查如無活性出血即可置入胸腔引流管。

游離至胸腺上極時(shí)，應(yīng)注意對(duì)胸廓內(nèi)靜脈匯入上腔靜脈處的保護(hù)。前縱隔脂肪清除術(shù)包括兩側(cè)膈神經(jīng)前方的所有脂肪組織。右胸入路對(duì)左側(cè)膈神經(jīng)前脂肪組織的清除標(biāo)志為左側(cè)肺門和主動(dòng)脈弓下淋巴結(jié)。游離胸腺左葉時(shí)，若左葉受主動(dòng)脈弓影響，將主動(dòng)脈弓及心包稍向后壓，將胸腺游離至透過對(duì)側(cè)胸膜見到左肺為止。對(duì)側(cè)心膈角脂肪清除時(shí)，如果對(duì)側(cè)脂肪組織豐富且膈神經(jīng)辨別不清則打開對(duì)側(cè)縱隔胸膜，看清對(duì)側(cè)膈神經(jīng)后清除淋巴脂肪組織，避免異位胸腺組織殘留。手術(shù)中可交換胸腔鏡和手術(shù)器械的位置以獲得較好的手術(shù)視野。如清掃前縱隔脂肪時(shí)對(duì)側(cè)胸膜破裂，需留置引流管。

1.2.3 術(shù)后處理術(shù)后依據(jù)患者的實(shí)際狀況，給予激素或抗膽堿酯酶藥治療。所有胸腺腫瘤根據(jù)WHO（2004版）組織分型和改良Masaoka臨床分期進(jìn)行分型和分期。A型、Ⅰ期術(shù)后無需輔助治療；AB、B1型和／或Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤，術(shù)后附加縱隔放療；Ⅳa期胸腺瘤R0切除術(shù)后輔助放療。

1.2.4 療效評(píng)價(jià)手術(shù)療效評(píng)價(jià)按照MGFA標(biāo)準(zhǔn)分為：有效，包括完全穩(wěn)定緩解（complete stable remission，CSR）、藥物緩解（pharmacological remission，PR）、微小癥狀表現(xiàn)（minor manifestation，MM）、改善（improved，I）；無效，包括無變化（unchanged，U）、惡化（worsen，W）、復(fù)發(fā)（elapse，E）、死亡（death，D）。除CSR外，其余結(jié)果全部為非完全緩解（non-complete stable remission，NCSR）。

1.3 隨訪

通過電話、郵件、門診等方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止至2016年7月。將出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡作為失敗事件，將失訪者作為截尾數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；單因素分析篩選影響手術(shù)療效的可能因素，將P＜0.1的變量作為可能的影響因素，并進(jìn)一步采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況

173例患者均順利完成手術(shù)。經(jīng)右胸入路140例，經(jīng)左胸入路33例；4例由于侵犯大血管、心包、肺組織，行胸腔鏡輔助小切口或中轉(zhuǎn)開胸完成；9例術(shù)后出現(xiàn)肌無力危象或膽堿能危象；2例死于肌無力危象。

2.2 術(shù)后病理

術(shù)后病理判斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)構(gòu)組織及背景清晰，由兩個(gè)資深病理學(xué)專家分別觀察，若兩個(gè)觀察者結(jié)果不同則重新觀察。術(shù)后病理：胸腺增生85例，胸腺瘤88例。其中88例胸腺瘤根據(jù)Masaoka腫瘤臨床分期：Ⅰ期55例，Ⅱa期17例，Ⅱb期11例，Ⅲ期4例，Ⅳa期1例；根據(jù)WHO組織學(xué)分型：A型14例，AB型15例，B1型17例，B2型24例，B3型12例，C型6例。

2.3 隨訪情況

隨訪截止至2016年7月，共173例患者完成隨訪，10例患者失訪，隨訪率為94.5%。隨訪時(shí)間2個(gè)月～5年。173例患者中，132例患者對(duì)治療有效，有效率為76.3%，其中CSR 115例（66.5%），PR 13例（7.5%），MM 2例（1.2%），I 2例（1.2%）。41例（23.7%）患者對(duì)治療無效，其中U 20例（11.6%），W 10例（5.8%），E 8例（4.6%），D 3例（1.7%）。

2.4 MG胸腔鏡術(shù)后療效的影響因素分析

以CSR作為最終結(jié)果，單因素分析可能影響MG患者手術(shù)療效的因素，包括性別、年齡、病程、MGFA分型、MG危象是否發(fā)生、胸腺病理類型、抗AchR是否存在。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、MGFA分型和胸腺病理類型可能是影響MG患者手術(shù)療效的因素（P＜0.05），而性別、病程和MG危象是否發(fā)生不是影響手術(shù)療效的因素（P＞0.05），見表1。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，年齡、MGFA分型和胸腺病理類型均影響MG患者的手術(shù)療效，其中胸腺病理類型影響最為顯著。見表2。

表1 影響MG的單因素分析 例Table 1 Univariate analysis of factors influencing MGn

3 討論

MG是由于神經(jīng)肌肉接頭處的煙堿乙酰膽堿受體受到抗體介導(dǎo)的侵襲而引起的一種神經(jīng)肌肉傳遞功能缺失。胸腺是T細(xì)胞發(fā)育，以及AchR特異性抗體產(chǎn)生的原發(fā)部位，在MG的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[4-5]。多數(shù)MG患者伴有胸腺的異常，如胸腺瘤、胸腺增生等[6]。有研究顯示[7]：年齡大、副神經(jīng)低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激異常及胸腺瘤是導(dǎo)致眼肌型MG向全身型MG轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，早期激素治療是MG轉(zhuǎn)化的保護(hù)性因素。

目前以胸腺切除為主的綜合治療已成為MG的主要治療措施[8]，手術(shù)治療不僅要完整切除胸腺，還要切除整個(gè)縱隔內(nèi)脂肪組織，防止術(shù)后復(fù)發(fā)。有的胸腺瘤侵犯心包、肺組織或大血管，針對(duì)此類患者宜行擴(kuò)大切除。對(duì)于發(fā)現(xiàn)胸腺瘤已明顯外侵或縱隔廣泛轉(zhuǎn)移，可行姑息性切除，亦可達(dá)到減量治療的目的。其中，能否完整切除是影響胸腺瘤術(shù)后生存最重要的預(yù)后因素。只有完整切除胸腺，并盡可能地清除前縱隔及頸部、胸膜內(nèi)異位胸腺及脂肪組織，才能取得較好的效果。因此，能否完整切除胸腺及脂肪組織是影響MG手術(shù)治療效果的重要因素。

傳統(tǒng)的手術(shù)方式為經(jīng)胸骨正中開胸?cái)U(kuò)大胸腺切除，但該術(shù)式存在創(chuàng)傷大、切口愈合困難和恢復(fù)慢等問題[9]。胸腔鏡技術(shù)具有手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、術(shù)后患者恢復(fù)快和MG危象發(fā)病率低等優(yōu)點(diǎn)，且對(duì)應(yīng)用激素的MG患者術(shù)后切口愈合的影響較小，與正中開胸相比，兩種手術(shù)方式的CSR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，已逐漸替代經(jīng)胸骨正中開胸?cái)U(kuò)大胸腺切除術(shù)。雖然胸腔鏡下胸腺切除術(shù)已被廣泛應(yīng)用于MG的臨床治療，但其手術(shù)療效目前尚不清楚。而且，對(duì)于影響MG手術(shù)療效的因素也不十分清楚，對(duì)影響因素的明確將有利于進(jìn)一步提高手術(shù)治療效果。本研究回顧性分析2011年1月-2016年5月在本院行胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MG患者183例的臨床資料，評(píng)價(jià)患者的手術(shù)療效，并進(jìn)一步探索影響MG手術(shù)療效的因素。

本研究結(jié)果顯示， 183例患者中173例患者完成隨訪。其中，132例患者對(duì)治療有效，有效率為76.3%，其中CSR 115例（66.5%），PR13例（7.5%），MM 2例（1.2%），I 2例（1.2%）。為進(jìn)一步明確影響手術(shù)療效的因素，采用單因素分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型篩選影響手術(shù)療效的主要因素，研究結(jié)果顯示，年齡、MGFA分型和胸腺病理類型是影響MG患者手術(shù)療效的主要因素。

有研究認(rèn)為年齡16～39歲是最佳手術(shù)時(shí)期，其術(shù)后療效明顯優(yōu)于年齡小于16歲及年齡大于40歲的患者[10]。胸腺對(duì)于兒童的免疫作用很重要，但作為MG的致病因素較成人就顯得較弱，目前對(duì)于患有MG的兒童患者一般采用保守治療。本實(shí)驗(yàn)中年齡大于40歲的患者手術(shù)療效不及小于40歲的患者（χ2=8.72，P=0.003），考慮年齡大于40歲的患者組中合并胸腺瘤的比例較高，其惡性表現(xiàn)明顯，術(shù)后療效較差。至于年齡在MG發(fā)展中到底扮演何種角色仍需進(jìn)一步研究。對(duì)于病理類型，前期研究已證實(shí)，合并胸腺增生的MG患者行胸腺擴(kuò)大切除術(shù)的手術(shù)療效確切[11-12]。1944年美國人BLALOCK指出[13]胸腺切除術(shù)可以改善MG患者癥狀，成為外科治療MG的里程碑。OKUMURA等[14]對(duì)1962年－2001年之間接受胸腺切除術(shù)的467例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)MG與胸腺瘤之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。SOLTYS等[15]發(fā)現(xiàn)在切除胸腺后，患者疾病過程發(fā)生改變，在胸腺瘤相關(guān)的MG患者中，胸腺瘤切除后患者血清中抗AChR抗體滴度降低，提示胸腺瘤的出現(xiàn)是MG的致病原因。胸腺瘤中含有一定數(shù)量CD4+/CD8+雙陽性T淋巴細(xì)胞，顯示胸腺髓質(zhì)對(duì)T細(xì)胞選擇功能失調(diào)是造成自身免疫性T細(xì)胞釋放的原因[16-18]。本研究也顯示，MG合并胸腺增生手術(shù)療效優(yōu)于合并胸腺瘤的手術(shù)療效，可能與胸腺功能失調(diào)程度有關(guān)。目前對(duì)于MGFA Ⅰ型的MG患者的手術(shù)療效目前仍不確切，對(duì)MGFAⅠ型（眼肌型）MG，10%～20%患者可自愈，20%～30%患者可局限于眼外肌，而其余患者可在3年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展為全身型MG。大約2/3患者在發(fā)病1年內(nèi)疾病嚴(yán)重程度達(dá)到高峰。20%患者在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)MG危象。有的學(xué)者認(rèn)為胸腺切除治療MGFAⅠ型的MG可以延緩病情進(jìn)展為全身型。而另外一些學(xué)者認(rèn)為藥物療效與胸腺切除治療MGFAⅠ型的MG患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。隨著一些新型藥物（如免疫抑制劑他克莫司和霉酚酸酯）逐漸應(yīng)用于臨床，其前瞻性研究顯示可以顯著降低血AchR水平，穩(wěn)定和改善患者臨床癥狀。因此，對(duì)于MGFAΙ型的MG患者藥物治療還是手術(shù)治療目前仍存在很大爭議。本研究顯示，胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MGFAΙ型效果要優(yōu)于MGFA非Ⅰ型，一般癥狀越輕者術(shù)后CSR率越高。全身型患者AchRAb約85%～90%陽性，考慮胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MGFA Ⅰ型效果要優(yōu)于MGFA非Ⅰ型可能由于其AchRAb水平相對(duì)較低，其癥狀相對(duì)穩(wěn)定，發(fā)生肌無力危象等嚴(yán)重并發(fā)癥相對(duì)較少。因此，預(yù)后相對(duì)較好。但是抗體滴度與MG嚴(yán)重程度不成正比，眼肌型患者抗體可陰性，因其效果及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，胸腔鏡擴(kuò)大切除術(shù)治療MG合并胸腺增生或胸腺瘤，手術(shù)療效較滿意，并且年齡、病理類型及MGFA分型是影響手術(shù)療效的主要因素。

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（吳靜 編輯）

Analysis of the therapeutic ef fi cacy of video-assisted thoracoscopic thymectomy in treatment of myasthenia gravis

Heng Zhang1, Ru-lin Qian1, Min-xian Qi2
(1.Department of Thoracic Surgery; 2. Department of Pathology, Henan Provincial Chest Hospital, Zhengzhou, Henan 450008, China)

ObjectiveTo assess the effect of video-assisted thoracoscopic thymectomy in treatment of myasthenia gravis (MG) and the factors associated with clinical efficacy.Methods183 patients with MG who underwent video-assisted thoracoscopic thymectomy from January 2011 to May 2016 were enrolled, and the clinical data were retrospectively analyzed. Therapeutic efficacy was evaluated based on the MGFA. Furthermore, the potential factors associated with the clinical ef fi cacy were analyzed using univariate analysis and Cox’s proportional hazards regression model.Results173 in 183 patients completed the whole follow-up. Among whom, 115 patients achieved complete stable remission (66.5%), 13 patients achieved pharmacologic remission (7.5%), 2 patients achieved minimal manifestations (1.2%), 20 patients had no changes (11.6%), 8 patients showed recurrent MG (4.6%), and 3 patients died (1.7%). Further analysis shown age (RR = 1.53,P= 0.031), pathological type of thymus (RR = 5.84,P= 0.022) and MGFA classification (RR = 3.72,P= 0.028) were main factors associated with the therapeutic ef fi cacy.ConclusionsThoracoscopic expand resection is effective in the treatment of MG patients with satisfactory therapeutic ef fi cacy, and age, pathological type and MGFA type were the main factors associated with the therapeutic ef fi cacy.

thoracoscopy; thymectomy; myasthenia gravis; thymoma

R746.1

A

10.3969/j.issn.1007-1989.2017.04.011

1007-1989（2017）04-0062-05

2016-09-27