血清25-羥維生素D與過(guò)敏性紫癜發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的病例對(duì)照研究

董顯燕,鐘 濤,黃郁波,易 玲,曾海江,鐘小梅

(江西省贛州市人民醫(yī)院/南昌大學(xué)附屬贛州醫(yī)院兒科 341000)

論著·臨床研究

血清25-羥維生素D與過(guò)敏性紫癜發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的病例對(duì)照研究

董顯燕,鐘 濤,黃郁波,易 玲,曾海江,鐘小梅

(江西省贛州市人民醫(yī)院/南昌大學(xué)附屬贛州醫(yī)院兒科 341000)

目的 探討人體血清25-羥維生素D[25(OH)D]與過(guò)敏性紫癜(HSP)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)53例HSP患者和161例隨機(jī)對(duì)照兒童血清25(OH)D水平，并采用調(diào)查問(wèn)卷收集研究對(duì)象基本資料。以214例研究對(duì)象的25(OH)D水平四分位數(shù)為依據(jù)將其分為4個(gè)區(qū)間，用Logistic回歸模型評(píng)價(jià)各區(qū)間血清25(OH)D水平與HSP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)程度。結(jié)果 病例組血清25(OH)D水平中位數(shù)為11.40 ng/mL，對(duì)照組為15.36 ng/mL，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以最低濃度組即第1區(qū)間為參考水平，第2、3、4區(qū)間OR值及95%CI分別為0.468(0.341～0.771)、0.442(0.302～0.627)、0.339(0.199～0.501)。采用前進(jìn)法對(duì)性別、抽血季節(jié)進(jìn)行校正，校正后第2、3、4區(qū)間OR值及95%CI分別為0.459(0.333～0.741)、0.408(0.317～0.611)、0.387(0.221～0.517)，25(OH)D水平的升高與HSP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的下降存在線性相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 HSP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨血清25(OH)D水平的增高而降低，25(OH)D可能是HSP發(fā)病的一項(xiàng)保護(hù)因素。

紫癜，過(guò)敏性；25-羥維生素D；病例對(duì)照研究

過(guò)敏性紫癜(henoch-Schonlein purpura,HSP)是以免疫復(fù)合物介導(dǎo)的壞死性小血管炎為主要病理改變的全身性疾病[1]。目前，兒童HSP不僅發(fā)病愈來(lái)愈多，而且重癥病例也較以往多見(jiàn)，盡管對(duì)HSP的研究已有200多年的歷史，但其發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，因此其病因和發(fā)病相關(guān)因素受到普遍關(guān)注。維生素D(VitD)是人體必需的脂溶性維生素，通過(guò)作用于細(xì)胞中維生素D受體(VDR)發(fā)揮生物學(xué)作用，25-羥維生素D[25(OH)D]是VitD的活性形式，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其在免疫調(diào)節(jié)方面新的重要功能。國(guó)內(nèi)外研究表明，血清VitD水平與幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎[2]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)[3]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)等自身免疫性疾病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，VitD及其代謝產(chǎn)物與疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。本研究應(yīng)用病例對(duì)照研究探討25(OH)D和HSP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年9月至2015年9月在本科確診的HSP住院患兒53例為病例組。所有患兒均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照兒童HSP診療指南解讀[5]。對(duì)照組161例為同期無(wú)免疫系統(tǒng)疾病的門(mén)診或住院患者。所有病例采用統(tǒng)一的調(diào)查問(wèn)卷收集與本研究相關(guān)的信息包括身高、體質(zhì)量、抽血時(shí)間等。本研究獲得了醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且所有患者均簽署了知情同意書(shū)。兩組病例在性別、年齡、身高、體質(zhì)量、抽血時(shí)間等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2 方法 血清25(OH)D水平的檢測(cè)：病例組在入院當(dāng)天、對(duì)照組在就診時(shí)抽取靜脈血2 mL，離心3 min，收集分離血清置-70 ℃冰箱保存。兩組血清25(OH)D水平檢測(cè)采用羅氏E17O電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒均來(lái)自羅氏診斷有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 共納入研究對(duì)象214例,研究對(duì)象25(OH)D水平的第1、4分位數(shù)、第2、4分位數(shù)、第3、4分位數(shù)分別為11.00、13.24、18.48 ng/mL，病例組血清25(OH)D水平中位數(shù)為11.4 ng/mL，對(duì)照組為15.36 ng/mL，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。年齡、性別、體質(zhì)量、抽血季節(jié)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )，見(jiàn)表2。

表1 兩組基本資料比較

2.2 不同變量中25(OH)D水平分布及對(duì)比 性別和抽血季節(jié)組間25(OH)D水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；體質(zhì)量組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 25(OH)D水平與HSP發(fā)病Logistic回歸分析 將25(OH)D水平按照四分位數(shù)從低到高將研究對(duì)象分為 1、2、3、4共4個(gè)區(qū)間，各變量賦值情況見(jiàn)表3，以最低水平組即第1區(qū)間為參考水平，第2、3、4區(qū)間OR值及95%CI分別0.468(0.341～0.771)、0.442(0.302～0.627)、0.339(0.199～0.501)。采用前進(jìn)法對(duì)性別、抽血季節(jié)進(jìn)行校正，校正后第2、3、4區(qū)間OR及95%CI分別為0.459(0.333～0.741)、0.408(0.317～0.611)、0.387(0.221～0.517)，25(OH)D水平的升高與CD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的下降存在線性關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表4、5。

表2 兩組基本情況比較

表3 25(OH)D水平在不同變量中的分布(ng/mL)

表4 Logistic回歸模型中各變量賦值情況

Y：因變量；X：自變量。

表5 校正后25(OH)D水平與HSP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)Logistic回歸分析

3 討 論

HSP是兒童時(shí)期最常見(jiàn)、發(fā)病率最高的一種自身免疫性血管炎,多發(fā)于學(xué)齡期兒童，臨床特征以非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、腹痛、胃腸道出血及腎損害為主[5]。目前對(duì)HSP的主要致病機(jī)制研究已取得一定進(jìn)展，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍不明了，認(rèn)為病因可能涉及感染、免疫紊亂、遺傳等因素，其發(fā)病機(jī)制以IgA介導(dǎo)的體液免疫異常為主，IgAI沉積于小血管壁引起的自身炎性反應(yīng)和組織損傷在HSP發(fā)病中起重要作用，細(xì)胞功能改變、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的參與、凝血與纖溶機(jī)制紊亂、易感基因等因素在HSP發(fā)病中也起著重要作用[6]。VitD是一類脂溶性維生素，屬固醇類衍生物，是包括人類在內(nèi)的高等動(dòng)物生命必需的重要營(yíng)養(yǎng)素，是維持人體健康發(fā)育必不可少的物質(zhì)[7-8]。VitD受體廣泛存在于多種組織細(xì)胞中，如骨骼肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等，表明VitD除參與骨骼代謝外，還有其他更為廣泛的骨外生物學(xué)效應(yīng)，如調(diào)節(jié)免疫。研究表明，VitD被廣泛關(guān)注，正是由于其在一些慢性疾病中的重要作用，尤其是自身免疫性疾病[9]。焦卓敏等[10]研究發(fā)現(xiàn)VitD通過(guò)改變和刺激分子表達(dá)、增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)的比例以及增強(qiáng)IL-4 的分泌能力抑制多發(fā)性硬化相關(guān)自身免疫反應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，VitD通過(guò)調(diào)節(jié)被激活的T淋巴細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化并產(chǎn)生細(xì)胞因子、抑制T淋巴細(xì)胞凋亡[11]。HSP患兒存在免疫調(diào)節(jié)異常，包括T淋巴細(xì)胞亞群、炎性因子和趨化因子比例失調(diào)等，HSP血管炎癥可能與VitD及其相關(guān)分子有密切關(guān)系[12]。

本研究應(yīng)用采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患兒外周血25(OH)D水平，發(fā)現(xiàn)與健康兒童相比，HSP患兒25(OH)D水平明顯減低。郭桂梅等[13]通過(guò)對(duì)HSP患兒趨化因子的研究發(fā)現(xiàn)HSP患兒存在單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和IL-8的過(guò)量表達(dá)。同時(shí)通過(guò)對(duì)VitD的研究發(fā)現(xiàn)VitD可下調(diào)Toll樣受體4信號(hào)，抑制其下游炎性因子及趨化因子的表達(dá)[14]。由此筆者認(rèn)為，引起血管壁炎癥性破壞的原因是由于25(OH)D合成減少，趨化因子及其受體表達(dá)增加，引起下游炎性介質(zhì)的釋放。

本研究還發(fā)現(xiàn)，HSP男性患兒與HSP女性患兒相比較，HSP男性患兒25(OH)D水平明顯減低，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與方湘玲等[15]對(duì)236例HSP患兒的臨床分析一致，其發(fā)現(xiàn)HSP男性兒童患病率較女性兒童患病率高。這與兒童生長(zhǎng)發(fā)育規(guī)律有關(guān)，女性兒童發(fā)育較男性兒童較早，對(duì)25(OH)D的吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)較男性兒童好，更不容易引起VitD缺乏。試驗(yàn)組與對(duì)照組性別比例對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響有待進(jìn)一步收集實(shí)驗(yàn)組大樣本研究。

VitD主要來(lái)源為通過(guò)日光照射，皮膚7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化而來(lái)，故VitD的缺乏與季節(jié)及地理位置有關(guān)[16-17]。在本研究中，冬春季節(jié)患兒25(OH)D水平顯著低于夏秋季節(jié)，進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。究其原因，冬季或處于較高緯度時(shí)，人體暴露在陽(yáng)光下的時(shí)間減少，從而使VitD的合成減少[19]。對(duì)HSP進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也顯示HSP發(fā)病季節(jié)以當(dāng)年9月至次年3月為發(fā)病高峰。對(duì)HSP發(fā)病和25(OH)D水平進(jìn)行Logistic回歸分析，將性別、抽血季節(jié)等狀況進(jìn)行校正，各區(qū)間OR均小于1，擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示該模型擬合效果較好，趨勢(shì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示HSP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與25(OH)D濃度存在線性相關(guān)關(guān)系，說(shuō)明隨著體內(nèi)25(OH)D水平的增高，人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，25(OH)D水平可能是HSP發(fā)生的保護(hù)因素。本研究也存在不足之處，首先病例對(duì)照研究固有的缺陷使本研究不能闡明HSP發(fā)病與25(OH)D水平的因果關(guān)系，其次對(duì)于HSP各種亞型與25(OH)D之間的關(guān)系尚有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，HSP患兒存在25(OH)D 水平缺乏或不足，低水平25(OH)D與HSP的發(fā)生有一定相關(guān)性，推測(cè)補(bǔ)充VitD可能有助于疾病的預(yù)防及恢復(fù)。鑒于本研究是HSP發(fā)病相關(guān)因素的探索性研究，所得結(jié)論是否適用于其他地區(qū)和不同人群，以及年齡層次對(duì)結(jié)果是否有影響，均尚有待進(jìn)行大樣本多中心的研究。

[1]丁云峰，李志輝，吳天慧，等.兒童過(guò)敏性紫癜伴胰腺損害的臨床特征[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2013，28(7)：525-527.

[2]王穎，盧美萍等.維生素D含量與幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2015，17(4)：375-378.

[3]Iruretagoyena M,Hirigoyen D,Naves R,et al.Immune response modulation by Vitamin D:role in systemic lupus erythematosus[J].Front Immunol，2015,12(6):513-520.

[4]黎書(shū)，王崢.兒童過(guò)敏性紫癜診療指南解讀[J/CD].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版)，2014，10(6):733-736.

[5]Kawasaki Y.The pathogenesis and treatment of pediatric Henoch-schonlein purpumnephritis[J].Clin Exp Nephml，2011，15(5)：648-657.

[6]Lau KK，Suzuki H，Novak J，et al.Pathogenesis of henoch.SchSnleinpurpura nephritis[J].Pediatr Nephrol，2010(25)：19-26.

[7]Nisar MK,Masood F,Cookson P,et al.What do we know about juvenile idiopathic arthritis and vitamin D? A systematic literature review and meta-analysis of current evidence[J].Clin Rheumatol,2013,32(6):729-734.

[8]王曉燕,金春華,吳建新,等.血清25-羥維生素D在佝僂病診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2012,14(10):767-770.

[9]Cutolo M.Further emergent evidence for the vitamin D endocrine system involvement in autoimmune rheumatic disease risk and prognosis[J].Ann Rheum Dis，2013，72(4)：473-475.

[10]焦卓敏,富羽弘,張鳳,等.1,25二羥基維生素D3緩解急性實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的機(jī)制[J].中華神經(jīng)科雜志,2008,88(33):2350-2354.

[11]Guo J,Ma Z,Ma Q,et al.1,25(OH)D Inhibits hepatocellular carcinoma development through reducing secretion of inflammatory cytokines from immunocytes[J].Curr Med Chem,2013,20(33):4131-4141.

[12]姜乃可，何紅翠，岑嶺，等.過(guò)敏性紫癜急性期血清中IL-6、IL-8、VEGF水平變化及意義[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17(11)：116，121.

[13]郭桂梅，何威遜，劉冰，等.紫癜性腎炎患兒?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)的研究[J].臨床兒科雜志，2008，26(8)：686-689.

[14]Gambhir V，Kim J，Siddiqui S，et al.Influence of 1,25-dihydroxy vitarainD3 on TLR4 induced activation of antigen presenting cells is dependent on the order of receptor engagement[J].Immunobiology，2011，216(9)：988-996.

[15]方湘玲，易著文，黨西強(qiáng)，等.兒童過(guò)敏性紫癜236例臨床分析[J].臨床兒科雜志，2006，24(1)：46-49.

[16]Ulitsky A，Ananthakrishnan AN，Naik A，et al.Vitamin Ddeficiency in patients with inflammatory bowel disease：association with disease activity and quality of life[J].J Parenter Enteral Nutr，2011，35(3)：308-316.

[17]El-Matary W，Sikora S，Spady D.Bone mineral density，vitamin D，and disease activity in children newly diagnosed with inflammatory bowel disease[J].Dig Dis Sci，2011，56(3)：825-829.

[18]LaaksoS，Valta H，Verkasalo M，et al.Impaired bone health in inflammatory bowel disease a case.Control study in 80 pediatric patients[J].Caleif Tissue Int，2012，91(2)：121-130.

A case-control study on the relationship between serum 25- hydroxy vitamin D and the risk of Henoch-Schonlein purpura

DongXianyan，ZhongTao，HuangYubo，YiLing，ZengHaijiang，ZhongXiaomei

(DepartmentofPediatrics，GanzhouPeople′sHospital&theAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Ganzhou,Jiangxi341000,China)

Objective To explore the relationship between serum 25-hydroxy vitamin D [25(OH)D] concentrations and the risk of Henoch-Schonlein purpura (HSP).Methods A case control study was designed.Serum 25(OH)D concentrations were measured by radioimmunoassay in 214 participants,including 53 HSP patients and 161 status-matched healthy controls.Information concerning demographic data,genetic,background,and environmental exposures was collected using questionnaire.The study participants were divided into four groups according to quartile range of 25(OH)D concentration and logistic regression modeling was used to evaluate the relation with HSP risk by estimating odds ratios(OR)and 95%confidence intervals(CI).Results The HSP group had a significantly lower concentration of 25(OH)D than the control group (the median in the HSP group was 11.4 ng/mL;controls:15.36 ng/mL,P<0.05).When the first interval was set as the reference level,theOR(95%CI)of the second，third，and fourth intervals were:0.468(0.341-0.771),0.442(0.302-0.627),0.339 (0.199-0.501).After adjusting the analysis for the presence of pathogenic related confounding factOR,theOR(95%CI)of the second，third，and fourth intervals were:0.459(0.333-0.741),0.408(0.317-0.611),0.387(0.221-0.517).The 25(OH)D level was inversely correlated with the risk of HSP(P<0.05).Conclusion The risk of HSP was decreased with the increase of serum 25 (OH) D concentration,25 (OH) D may be a protection factor in the pathogenesis of HSP.

purpura schoenlein-henoch；25-hydroxy vitamin D；case-control study

董顯燕(1972-)，主任醫(yī)師，本科，主要從事兒童危重病救治工作。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.022

R725.9

A

1671-8348(2017)08-1076-03

2016-09-22

2016-12-02)