注射用尖吻蝮蛇血凝酶在肝切除手術(shù)中止血效果及安全性的比較

李春桃，胡小東，陳 果，胡浩文，陳 濤，蘇 松，李 波

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科,四川瀘州 646000)

論著·臨床研究

注射用尖吻蝮蛇血凝酶在肝切除手術(shù)中止血效果及安全性的比較

李春桃1，胡小東2，陳 果3，胡浩文4，陳 濤5，蘇 松6，李 波7△

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科,四川瀘州 646000)

目的 比較注射用尖吻蝮蛇血凝酶與其他止血藥物在肝切除術(shù)中的止血效果，并觀察臨床安全性。方法 將2014年11月至2016年2月該院肝膽外科行肝切除術(shù)的122例患者按照術(shù)前納入及排除標(biāo)準(zhǔn)分為注射用尖吻蝮蛇血凝酶(A組)、注射用矛頭蝮蛇血凝酶(B組)及醋酸去氨加壓素注射液組(C組)，按照臨床研究方案給藥后對(duì)3組患者療效性指標(biāo)(切口創(chuàng)面止血時(shí)間、切口創(chuàng)面出血量、術(shù)后24 h引流量)和手術(shù)前、后安全性指標(biāo)(血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能)進(jìn)行比較。結(jié)果 3組患者的切口創(chuàng)面止血時(shí)間、切口創(chuàng)面出血量、術(shù)后24 h引流量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組患者血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能指標(biāo)給藥前和給藥后第3天組間及組內(nèi)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；出院時(shí)心電圖、雙下肢B超檢查均未見(jiàn)異常；本次臨床研究中各組病例無(wú)不良事件發(fā)生。結(jié)論 注射用尖吻蝮蛇血凝酶在肝切除術(shù)中的止血效果與其他止血藥相似，對(duì)手術(shù)后血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能指標(biāo)無(wú)影響，具有較好的療效性及安全性，值得在肝切除術(shù)中使用。

肝切除術(shù)；注射用尖吻蝮蛇血凝酶；止血效果；安全性

在肝臟切除術(shù)中肝斷面滲血是不可避免的難題，減少外科手術(shù)失血、保持術(shù)野清晰、防止重要組織損傷，對(duì)保證手術(shù)安全具有重要的臨床意義[1]。注射用尖吻蝮蛇血凝酶是我國(guó)自主研發(fā)，由CFDA于2008年9月批準(zhǔn)并正式上市的國(guó)家Ⅰ類新藥，目前主要應(yīng)用于手術(shù)創(chuàng)面的止血。本次臨床研究擬將注射用尖吻蝮蛇血凝酶用于肝切除術(shù)患者，與注射用矛頭蝮蛇血凝酶及醋酸去氨加壓素注射液進(jìn)行對(duì)比，比較各自止血效果及觀察臨床安全性，為臨床用藥提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1 一般資料 2014年11月至2016年2月于本院肝膽外科就診，術(shù)前診斷為肝占位性病變并接受肝臟手術(shù)的患者122例，年齡21～75歲，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為注射用尖吻蝮蛇血凝酶(A組：43例)、注射用矛頭蝮蛇血凝酶(B組：40例)及醋酸去氨加壓素注射液組(C組:39例)3組，術(shù)后所有肝占位性病變患者病理診斷均為肝癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確肝占位性病變，接受肝切除術(shù)治療的患者；年齡18～75歲；無(wú)心肺、血液系統(tǒng)等疾患；術(shù)前未經(jīng)抗凝治療及使用止血藥物，凝血功能正常；術(shù)前肝腎功能大致正常；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；非妊娠期、月經(jīng)期或哺乳期婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)：有過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本次藥物成分過(guò)敏的患者；有凝血功能異常病史；有血栓形成病史；術(shù)前肝腎功能異常；HIV陽(yáng)性；白細(xì)胞(WBC)<3.50×109/L、紅細(xì)胞(RBC)<3.00×109/L、血小板(PLT)<30.00×109/L、血紅蛋白(Hb)<90.00 g/L；嚴(yán)重脂代謝異常；血糖控制不佳和甲狀腺功能亢進(jìn)癥的患者。本研究開(kāi)始前均取得患者及其家屬知情同意權(quán)，并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。 3組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、手術(shù)方式、切口長(zhǎng)度、手術(shù)時(shí)間等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 使用的藥物分別為：注射用尖吻蝮蛇血凝酶(規(guī)格：1單位/瓶，批號(hào)：21507151，北京康辰藥業(yè)有限公司)；注射用矛頭蝮蛇血凝酶(規(guī)格：1單位，批號(hào)：1506071，蓬萊諾康藥業(yè)有限公司)；醋酸去氨加壓素注射液(規(guī)格：1 mL：4 μg，批號(hào)：1021150303，深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司)。A、B組術(shù)前15～20 min左右使用滅菌注射用水2 mL溶解2單位藥物后分別對(duì)患者緩慢靜脈注射，注射時(shí)間不少于1 min；C組按去氨加壓素0.3 μg/kg術(shù)前15～20 min加至生理鹽水靜脈滴注；術(shù)后當(dāng)天各試驗(yàn)組按術(shù)前用藥方法追加1次用藥(距上次給藥間隔大于或等于6 h)；術(shù)后第1、2天按照術(shù)前用藥方法每天用藥1次，術(shù)后第3天清晨空腹復(fù)查凝血功能、血常規(guī)及肝腎功能；出院時(shí)復(fù)查心電圖，雙下肢行B超檢查。

1.2.2 觀察方法 所有進(jìn)入試驗(yàn)的患者全身麻醉成功后，常規(guī)消毒鋪巾，沿術(shù)前擬定切口標(biāo)記線使用手術(shù)刀切開(kāi)皮膚、皮下組織，直至肌鞘前(肌鞘不切開(kāi))，隨即將事先稱過(guò)質(zhì)量的無(wú)菌干紗輕置于手術(shù)切口中，間隔15 s左右觀察1次切口出血情況，無(wú)活動(dòng)出血時(shí)計(jì)時(shí)停止，記錄止血時(shí)間并將染血紗布稱質(zhì)量，求出切口出血量(切口出血量=染血紗布質(zhì)量-干紗布質(zhì)量)；切口長(zhǎng)度使用事先準(zhǔn)備好已消毒的鋼尺測(cè)量，上述數(shù)據(jù)均記錄在臨床研究表內(nèi)。切開(kāi)皮膚過(guò)程中若遇明顯出血點(diǎn)，先用止血鉗夾控，待觀測(cè)止血效果結(jié)束后使用電刀電凝止血處理。稱質(zhì)量所用電子天平：型號(hào)CP114，奧豪斯儀器(上海)有限公司制造，精確度0.01 g，最大稱量110 g。觀察所用電子秒表：雙排10道記憶秒表，精確度0.01 s，型號(hào)：PC-2810，深圳市惠波工貿(mào)有限公司生產(chǎn)；測(cè)量長(zhǎng)度所用鋼直尺：精確度1 mm，型號(hào)：DL8030。

1.2.3 觀察指標(biāo) 3組患者手術(shù)切口創(chuàng)面出血量、創(chuàng)面止血時(shí)間、術(shù)后24 h引流量；3組患者手術(shù)前與給藥后第3天血常規(guī)、凝血功能及肝腎功能指標(biāo)，并觀察不良事件；3組患者出院時(shí)心電圖、雙下肢B超檢查結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者切口創(chuàng)面止血時(shí)間、切口創(chuàng)面出血量、術(shù)后24 h引流量比較 3組患者切口創(chuàng)面止血時(shí)間、切口創(chuàng)面出血量、術(shù)后24 h引流量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3種藥物止血效果相似，見(jiàn)表2。

2.2 3組患者手術(shù)前與給藥后第3天血常規(guī)、凝血功能及肝腎功能指標(biāo)組間比較 3組患者手術(shù)前與給藥后第3天血常規(guī)、凝血功能及肝腎功能指標(biāo)組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；組內(nèi)比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3～5。

表1 3組患者一般資料的比較

表2 3組患者止血效果比較±s)

表3 3組患者手術(shù)前與給藥后第3天血常規(guī)的比較±s)

表4 3組患者手術(shù)前與給藥后第3天凝血功能比較±s)

表5 3組患者手術(shù)前與給藥后第3天肝腎功能的比較±s)

3 討 論

我國(guó)肝癌患者大部分由慢性乙型肝炎發(fā)展而來(lái)，當(dāng)肝硬化伴肝功能不全時(shí)，血漿蛋白合成能力下降，血液中肝素和類肝素抗凝物質(zhì)增多，凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X)前體不能活化為有功能的凝血因子，將使機(jī)體凝血功能發(fā)生缺陷；加之肝臟大部分位于右季肋區(qū)，有肝固有動(dòng)脈及門靜脈雙重血液供應(yīng)，且質(zhì)地脆弱，因而肝切除術(shù)具有手術(shù)難度大、時(shí)間長(zhǎng)、出血多等特點(diǎn)[2-3]。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，增加術(shù)中出血量及輸血與肝癌切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和死亡是有關(guān)聯(lián)的[5-6]。因此，使用不影響機(jī)體凝血功能又安全可靠的止血藥物來(lái)輔助減少手術(shù)失血，具有非常重要的臨床意義。

白雪等[10]通過(guò)分離、純化巴西矛頭腹蛇毒液制得具有止血作用的巴曲酶以來(lái)，至今可應(yīng)用于臨床的蛇毒類凝血酶已多達(dá)30余種。蛇毒類血凝酶具有促凝活性，作用于人體時(shí)具有起效快、作用持久、毒性低等生物學(xué)特點(diǎn)，因而近年來(lái)臨床上廣泛應(yīng)用于各類外科手術(shù)創(chuàng)面的止血[11]。

注射用尖吻蝮蛇血凝酶是于我國(guó)尖吻蝮蛇(俗稱五步蛇)蛇毒中提取出的1種單一組分純度達(dá)到99%的蛇毒類凝血酶，該酶結(jié)構(gòu)和功能與人類凝血酶相似，僅含有單一類凝血酶成分，而不含凝血因子Ⅹ；同時(shí)蘇靈不誘導(dǎo)凝血酶因子的釋放，不影響血液中凝血酶原和血小板數(shù)量，在正常血管內(nèi)沒(méi)有血小板凝聚作用，不引起血液高凝狀態(tài)和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，無(wú)血栓形成危險(xiǎn)，避免了蛇毒類止血藥物可能致血液高凝狀態(tài)和正常血管內(nèi)血栓形成的潛在隱患，與傳統(tǒng)的蛇毒類血凝酶制劑不同[12-13]。

注射用去氨加壓素是一種在結(jié)構(gòu)上與天然垂體后葉激素--精氨酸加壓素類似的止血藥物，廣泛用于手術(shù)止血，并見(jiàn)其應(yīng)用于肝切除術(shù)中，可增強(qiáng)肝切除術(shù)患者的凝血功能,減少術(shù)中出血量[14]。注射用尖吻蝮蛇血凝酶雖見(jiàn)應(yīng)用于甲狀腺、泌尿外科、婦產(chǎn)科、肝內(nèi)膽管結(jié)石等專科手術(shù)的止血研究，但尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道其應(yīng)用于肝切除術(shù)中止血效果的研究[19-22]。

注射用尖吻蝮蛇凝血酶由于其不影響凝血酶的生成,無(wú)傳統(tǒng)蛇毒血凝酶對(duì)“凝血瀑布”正反饋?zhàn)饔玫人幬镒饔脵C(jī)制[23]，在臨床多中心試驗(yàn)證實(shí)，單組分尖吻蝮蛇血凝酶止血效果顯著且安全性高[24-25]；此次研究中3個(gè)藥物組的切口創(chuàng)面止血時(shí)間、切口創(chuàng)面出血量、術(shù)后24 h引流量均無(wú)顯著差異，同時(shí)各組患者血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能指標(biāo)給藥前和給藥后第3天組間及組內(nèi)比較也無(wú)顯著差異，表明3種藥物止血效果相似。本次試驗(yàn)中各組病例無(wú)不良事件發(fā)生，出院時(shí)心電圖、雙下肢B超檢查均未見(jiàn)異常。由此可見(jiàn)，尖吻蝮蛇血凝酶在肝切除術(shù)中的止血效果與其他止血藥相似，對(duì)手術(shù)后血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能指標(biāo)無(wú)影響，具有相似的療效性，且安全可靠，值得在臨床上推廣。

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Comparison of hemostatic effect and safety of injection of Agkistrodon acutus venom coagulation in liver resection

LiChuntao,HuXiaodong,ChenGuo,HuHaowen,ChenTao,SuSong,LiBo△

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,theHospitalAffiliatedtoSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan, 646000,China)

Objective To compared hemostatic effect of agkistrodon haemocoagulase and other hemostatic agents in hepatectomy,and observe clinical safety.Methods From November 2014 to February 2016,122 patients undergoing hepatectomy of the department of hepatobiliary surgery in the hospital，according to the inclusion and exclusion criteria，were randomly divided into three groups,which was group A-haemocoagulase agkistrodon for injection,group B-ferdelance haemocoagulase for injection and group C-desmopressin acetate injection.After drug administration,according to the clinical research plan,the indexes for therapeutic effects-bleeding time of wound, bleeding volume of wound, postoperative drainage volume for 24 h,preoperative and postoperative safety indices- Routine blood test,clotting function,liver and kidney function were compared among the three groups.Results The general data of the 3 groups were comparable.The bleeding time of wound, bleeding volume of wound,postoperative drainage volume for 24 h showed no significant difference(P>0.05).Routine blood test,coagulation function,liver and kidney function,pre-admi nistration and post-administration administration of the group on the third day between and within groups were compared and showed no significant difference(P>0.05).ECG and lower extremity ultrasound examination showed no abnormality in each group.No adverse events happened in the cases of groups for the clinical study.Conclusion Hemostatic effects of haemocoagulase agkistrodon for injection and other hemostatic drugs were similar in hepatectomy.No sinificant adverse effects on postoperative routine blood, coagulation function,liver and kidney function,with good efficacy and safety,being worthy of using widely worth in hepatectomy.

hepatectomy;agkistradon haemocoagulase;hemostatic effect;security

李春桃(1988-)，在讀碩士，主要從事肝癌及基治療方面的研究?！?/p>

，E-mail:liboer2002@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.020

R969.4

A

1671-8348(2017)08-1070-03

2016-09-06

2016-12-06)