不同腎小球濾過率估算方程在術前腎癌患者中的臨床應用研究

吳 燕，諶海蘭，侯玉磊，畢小云，徐華建，胥 飚，陳 特△

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院:1.輸血科;2.醫(yī)學檢驗科 400016)

論著·臨床研究

不同腎小球濾過率估算方程在術前腎癌患者中的臨床應用研究

吳 燕1，諶海蘭2，侯玉磊2，畢小云2，徐華建2，胥 飚2，陳 特2△

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院:1.輸血科;2.醫(yī)學檢驗科 400016)

目的 評價7種不同估算腎小球濾過率(eGFR)方程在術前腎癌患者腎功能監(jiān)測方面的應用價值。方法 選取2012年1月至2015年9月該院泌尿外科腎細胞癌術前住院患者386例，以99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像測定腎小球濾過率(GFR)作為參考標準(rGFR)，與7種eGFR做比較。用Spearman相關性分析和Bland-Altman一致性分析評價“金標準”GFR(rGFR)與eGFR的相關性；計算系列診斷性能指標及受試者工作特征曲線(ROC)評價各估算方程在不同影響因素下的診斷能力。結果 7種eGFR與rGFR的結果具有相關性(P均<0.001)。從診斷性能來看，eGFR1和eGFR2較好；而通過各估算方程ROC曲線發(fā)現(xiàn)，eGFR5、eGFR2和eGFR1的ROC曲線下面積相對較高。結論 7種eGFR方程在術前腎癌患者腎功能評價方面存在一定差異。CKD-EPI公式診斷價值最大，其次為瑞金公式，但是對于大于70歲的患者不適用。

腎腫瘤；腎小球濾過率；腎功能；診斷性能

腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)是評估腎功能的一個重要指標，但是其參考方法費用昂貴，臨床依從性差，難以作為臨床常規(guī)檢測手段。2012年，改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)頒布的“慢性腎臟病評估與管理臨床實踐指南”推薦聯(lián)合血清肌酐(Cr)及其估算的GFR值(eGFR)進行腎功能的評估[1]。近年來，隨著胱抑素C(CysC)不斷推廣，eGFR方程得到了進一步發(fā)展。目前，國內一些臨床試驗室開始將eGFR作為常規(guī)腎功能指標應用于臨床評價，相比傳統(tǒng)腎功能指標，其反映的腎功能準確性有所提高[2]。但是，由于eGFR公式的擬合參數(shù)及適用人群的不同，各種估算公式的臨床適應性存在較大差別。腎透明細胞癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性實體腫瘤，占原發(fā)性腎癌的80%～90%[3]。準確、快速、持續(xù)地評估腎癌患者腎功能對于其用藥和手術具有重要意義，但是腎癌患者腎臟存在不同程度的病理改變，其GFR的估算數(shù)據(jù)是否與實際病情相符缺少相關評估。本研究以腎動態(tài)顯像法測定GFR作為“金標準”(rGFR)，分析近年來臨床上具有一定代表性且基于不同因素建立的7個GFR估算公式是否適用于術前腎癌患者腎功能的評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2015年9月本院泌尿外科腎癌住院患者386例(表1)?；颊叩呐R床資料包括性別、年齡、病史、臨床診斷和術前實驗室檢測數(shù)據(jù)。所有病例均為首次發(fā)現(xiàn)的腎透明細胞癌患者，排除標準：(1)妊娠及哺乳期女性患者；(2)脫水、肺水腫、尿路梗阻及其他嚴重體液平衡紊亂患者；(3)由于臨床用藥、造影檢查等誘因導致的急性腎損傷或者急性腎功能不全者；(4)肌肉萎縮、肢體缺如者；(5)使用甲氧芐啶和西咪替丁等影響血Cr水平的藥物者；(6)已經(jīng)進行了腎部分切除術或者腎癌根治術的患者。

1.2 儀器和試劑

1.2.1 標本 目標患者禁食12 h后，次日早晨采集靜脈血，分離血清并測定血Cr、尿素(Urea)和胱抑素C(Cys C)。

1.2.2 儀器 羅氏Modular DDPP全自動生化分析儀用于測定Cr、Urea和CysC；SPECT測定99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像計算出來的GFR作為rGFR。

1.2.3 試劑 (1)Cr、Urea：試劑、校準品來源于羅氏公司；(2)CysC：試劑、校準品來源于四川邁克生物技術有限公司。(3)99mTc-DTPA：放射性示蹤劑來源于廣州市高科同位素醫(yī)藥有限公司，放射化學純度大于95%，體積小于1 mL。

表1 研究對象一般情況

1.3 方法

1.3.1 質量控制 本科室羅氏Modular DDPP全自動生化分析儀儀器校驗頻率是1年/次，所有標本均在效期內進行檢測。每個分析批測定質控1次，確保在質控后進行標本的檢測。

1.3.2 檢測方法 Cr和Urea測定采用酶法，且可溯源至參考測量程序IDMS；Cys C測定采用乳膠顆粒增強比濁法，參考物質可溯源至JCTLM2012 ERM-DA471/IFCC；rGFR測定方法為腎動態(tài)顯像法，具體操作如下：試驗前30～60 min，患者飲水300～500 mL，排尿并記錄身高、體質量。用雙探頭SPECT儀對預裝99mTc-DTPA的注射器計數(shù)6 s，受檢者取仰臥位，采集后位影像，視野包括雙腎和膀胱。一側肘靜脈注射彈丸式注射99mTc-DTPA 5 mCi后開始連續(xù)采集圖像(1 s/楨采集60 s，20 s/楨采集29 min)。采集完畢后，再次采集空注射器計數(shù)6 s。根據(jù)前后注射器計數(shù)值計算注入體內藥物劑量。利用ROI技術勾畫雙腎輪廓和本底區(qū)，隨后使用配套軟件進行圖像處理并生成腎圖，得出雙腎GFR。

1.3.3 估算GFR的計算 測定的Cr、Urea和CysC分別帶入本研究納入的估算方程[4-9]，計算獲得eGFR。其中，CysC的單位為mg/L；Cr的單位為mg/dL；尿素的單位為mmol/L。

2 結 果

2.1 各方程估算值與rGFR的一致性分析 rGFR與各估算方程計算的eGFR差異性、一致性見表3。相關性分析顯示，rGFR和各評估方程計算的eGFR間有相關性(P<0.05)。一致性分析中，落在一致性界限外的百分比在2.80%～4.90%，經(jīng)χ2檢驗(Fisher精確檢驗),差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.174，P>0.05)。eGFR1、eGFR2、eGFR4的精確性相對較大(截距寬度相對較小)；eGFR1、eGFR3、eGFR4的準確性相對最大(斜率最小)。

2.2 GFR臨界值為60 mL-1·min·1.73 m-2時各評估方程的診斷性能比較 以KDIGO(2013)指南推薦的腎功能損害的GFR臨界值60 mL/(min·1.73 m2)來評估各方程的診斷性能(表4)。陽性似然比和比數(shù)比最高的3個eGFR方程分別為eGFR1、eGFR5和eGFR2，這3個方程的診斷性能最佳；而eGFR1的陰性似然比最接近0.1，具有最佳的排除診斷能力，其次為eGFR2。

2.3 各評估方程在不同因素影響下的ROC曲線比較 利用MedCalc11.4.2.0軟件對不同因素下各估算方程ROC曲線下面積進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)：不同GFR臨界值、年齡、性別和BMI對各估算方程在腎癌患者腎功能的評估均有不同程度的影響，見表5。分別采用臨界值為90 mL·min-1·1.73 m-2、60 mL·min-1·1.73 m-2和45 mL·min-1·1.73 m-2來評價公式的準確性[10]。臨界值在90 mL·min-1·1.73 m-2時，各方程ROC曲線下面積差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；臨界值在60 mL·min-1·1.73 m-2時，eGFR1、eGFR2和eGFR5的ROC曲線下面積明顯高于其他估算方程(P<0.05)；臨界值在45 mL·min-1·1.73 m-2時，eGFR4和eGFR5的ROC曲線下面積明顯低于其他估算方程(P<0.05)。各估算方程評估女性GFR的各ROC曲線下面積均無統(tǒng)計學差異；男性GFR評估中，eGFR3和eGFR4明顯低于其他估算方程的ROC曲線下面積(P<0.05)。在年齡小于60歲的人群中，eGFR1、eGFR2和eGFR5的ROC下面積明顯高于其他估算方程(P<0.05)；而60～70歲的人群中，eGFR1和eGFR3的ROC下曲線面積明顯高于其他估算方程(P<0.05)；大于70歲的患者所有估算方程的ROC曲線下面積無統(tǒng)計學意義，且診斷性能較差。分別評價輕量和超體質量人群中GFR公式的準確性[11-12]。BMI<25 kg/m2時，eGFR3和eGFR4的ROC下面積明顯低于其他估算方程(P<0.05)；而BMI≥25 kg/m2時，eGFR1和eGFR2曲線下面積明顯高于其他估算方程。

表3 386例腎癌患者rGFR與各估算方程計算的GFR差異性和一致性分析

續(xù)表3 386例腎癌患者rGFR與各估算方程計算的GFR差異性和一致性分析

eGFR1:CKD-EPI Cr亞洲方程；eGFR2：瑞金方程；eGFR3：CKD-EPI CysC方程；eGFR4：中國eGFR協(xié)作組CysC方程；eGFR5：Schwartz方程；eGFR6：CKD-EPI Cr、CysC、年齡聯(lián)合方程；eGFR7：中國eGFR協(xié)作組Cr、CysC、年齡聯(lián)合方程；-：表示此項無數(shù)據(jù)。

表4 GFR臨界值為60 mL·min-1·1.73 m-2時各評估方程診斷性能比較(%)

表5 各評估方程在不同影響因素下的ROC曲線下面積比較

*：P<0.05，性別、年齡、BMI均以GFR臨界值為60 mL·min-1·1.73 m-2時進行各eGFR的分析比較。

3 討 論

研究結果顯示，7個估算公式計算的GFR與rGFR有明顯相關性，但是結果均存在一定的偏差。其中，CKD-EPI作為腎癌患者GFR評估的方程診斷價值最大，其次為瑞金方程，但是二者仍然存在一些局限性。在納入的7個估算方程中，中國eGFR協(xié)作組方程(eGFR4)和瑞金方程是以簡化的MDRD方程為基礎，根據(jù)我國CKD患者臨床資料對簡化MDRD方程進行校正后的簡化MDRD方程，但是依然存在精度有限和系統(tǒng)性偏差的缺陷[13-15]。而CKD-EPI公式是為了克服MDRD公式的局限性并在更為廣泛的人群中建立的eGFR計算公式，其研究人群納入了不同地區(qū)的健康人群和CKD患者，同時還考慮了體質量、糖尿病、腎移植等因素的影響，且有CKD-EPI Cr、CKD-EPI CysC及CKD-EPI SCr-CysC 3種不同的公式。大量臨床研究顯示，CKD-EPI較MDRD具有更好的診斷性能，這與本研究的結論也基本吻合[10,16]。

在納入的估算公式中，以CKD-EPI-Asian Cr的診斷性能最佳，而CKD-EPI CysC、CKD-EPI Cr-CysC聯(lián)合估算公式及其他聯(lián)合估算公式的診斷性能均低于前者。這與部分文獻報道的在CKD患者中，CKD-EPI CysC和CKD-EPI Cr-CysC聯(lián)合估算公式較CKD-EPI Cr具有更好的準確性的觀點存在矛盾。分析原因：(1)該公式主要是以CKD患者作為基線數(shù)據(jù)推導建立，腎癌患者與CKD患者在病理特征上存在明顯差別，因此其適應性有所不同；(2)腎癌患者CysC升高比較明顯，導致估算公式的準確性降低；(3)CysC的優(yōu)勢在于早期腎臟損傷的評估能力，而腎癌患者的腎功能通常均受到不同程度的影響，其靈敏度難以體現(xiàn)。也有文獻報道，CKD-EPI CysC和CKD-EPI Cr-CysC聯(lián)合估算公式并不優(yōu)于CKD-EPI Cr公式，同時，由于CysC的測定會增加患者就醫(yī)成本，因此，CKD-EPI-Asian Cr公式更適用于腎癌患者的腎功能評估[17]。

通過對估算公式影響最大的幾個因素的分析發(fā)現(xiàn)，不同因素對于估算公式的計算影響不一，在7個估算公式中，CKD-EPI-Asian Cr受到干擾因素的影響相對最小，其次為瑞金方程和Schwartz公式。值得注意的是，在用CKD-EPI-Asian Cr和瑞金方程評估GFR時，要注意大于70歲的老年患者會存在明顯偏差，應避免使用(表5)。另外，本文參考標準是采用腎動態(tài)顯像法測定的GFR作為rGFR,雖然其準確度稍遜于雙血漿法測定GFR，但是二者具有很好的相關性(r=0.900，P<0.05)，評價結論可信[18]。

綜上所述，CKD-EPI-Asian Cr在腎癌患者的GFR評估中具有較好的診斷性能，其次為瑞金公式，但是在臨床使用過程中仍然存在一些局限性。因此，針對腎癌患者進行現(xiàn)有公式的修正補充或者建立新的eGFR公式很有必要。目前情況下，使用CKD-EPI-Asian Cr公式和瑞金公式均可較為準確地對患者進行GFR估算，但是應充分考慮患者的實際情況和潛在的計算偏差，必要時仍需采用參考方法進行GFR的測定。本研究的不足之處在于納入分析的病例數(shù)較少，本文所持觀點需要更大規(guī)模和樣本量的臨床研究進一步研究證實。

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The application of different GFR estimation equations in pre-operative patients with renal cell carcinoma

WuYan1,ShenHailan2,HouYulei2,BiXiaoyun2,XuHuajian2,XuBiao2,ChenTe2△

(1.DepartmentofBloodTransfusion;2.DepartmentofMedicalClinicalLaboratory,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Objective To evaluate the diagnostic performances of seven estimation formulas for glomerular filtration rate (GFR) in pre-operative patients with renal cell carcinoma.Methods A total of 386 pre-operative patients with renal cell carcinoma in the first affiliated hospital of Chongqing medical university from January 2012 to October 2014 were selected.All the patients′ GFRs were measured by the renal dynamic imaging with99mTc-DTPA as reference (rGFR) and the seven GFR estimation equations (eGFR) were compared with the rGFR respectively.Their correlations and consistencies were observed with spearman correlation analysis and Bland and Altman analysis.The diagnostic sensitivity,specificity and likelihood ratios were calculated and the eGFR accuracies were assessed with receiver operator curve (ROC) analysis.Results The correlations between the rGFR and eGFRs were significantly (P<0.001).In addition,CKD-EPI-Asian Crea and Ruijin formula were more accurate than others in different stages with larger ROC area in diagnosing renal cell carcinoma.Conclusion There were significant correlations between the eGFRs and rGFR，but some deviations existed.CKD-EPI-Asian Crea and Ruijin formula were more suitable for assessment of eGFR of pre-operative patients with renal cell carcinoma.However,both of these equations had a few limitations.

kidney neoplasms;glomerular filtration rate;kidney function;diagnostic performance

吳燕(1982-)，檢驗技師，碩士，主要從事臨床輸血和腫瘤表現(xiàn)遺傳學研究?！?/p>

，E-mail:362078284@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.019

R446.11

A

1671-8348(2017)08-1066-04

2016-08-05

2016-10-05)