肝硬化合并靜脈血栓栓塞癥的臨床診治

陳淑靖， 朱 蕾， 蔣進(jìn)軍

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032

·論 著·

肝硬化合并靜脈血栓栓塞癥的臨床診治

陳淑靖， 朱 蕾， 蔣進(jìn)軍*

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032

目的： 探討肝硬化合并靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)的臨床特征及診治要點(diǎn)。方法： 回顧分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2004年1月至2015年12月期間收住入院的23例VTE合并肝硬化患者的臨床特征及治療預(yù)后。結(jié)果： 觀察期內(nèi) VTE合并肝硬化患者的發(fā)生率為0.8%。23例患者中男性16例，女性7例，年齡43～84歲，平均(55.7±10.1)歲。肝硬化A級(jí)患者(n=9)血清蛋白及血紅蛋白含量高于肝硬化B級(jí)、C級(jí)患者(n=14)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A級(jí)患者凝血功能和血肌酐水平優(yōu)于B級(jí)、C級(jí)患者，其D-二聚體水平及血小板含量略低于B級(jí)、C級(jí)患者，但兩組間各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。73.9%的患者也有惡性腫瘤病史。18例患者接受低分子肝素治療；5例患者未接受抗凝治療，其中3例死亡。結(jié)論： 肝硬化患者也有靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，需要早期診斷，及時(shí)治療。

肝硬化；深靜脈血栓形成；肺栓塞

因?yàn)楦闻K合成凝血因子和凝血抑制因子減少/失衡導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率增高，且多伴有血小板減少[1]，肝硬化患者被普遍認(rèn)為很少會(huì)出現(xiàn)深靜脈血栓形成或肺動(dòng)脈栓塞等并發(fā)癥[2]。但Sogaard等[3]研究發(fā)現(xiàn)，患有肝硬化的患者其靜脈血栓栓塞患病風(fēng)險(xiǎn)非但不會(huì)降低，反而會(huì)增加，且深靜脈血栓形成發(fā)生率高于肺動(dòng)脈栓塞。隨后在亞洲人群中也得到了類似的結(jié)果[4]，肝硬化患者的靜脈血栓栓塞發(fā)生率顯著高于非肝硬化人群且在晚期肝硬化患者中的發(fā)生率更高。目前尚缺乏我國(guó)人群的相關(guān)數(shù)據(jù)。因此，本研究從復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)數(shù)據(jù)庫(kù)中回顧性分析VTE患者合并肝硬化的發(fā)生率，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，并結(jié)合文獻(xiàn)探討其發(fā)生的可能原因及治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院自2004年1月至2015年12月期間住院治療的VTE患者的病歷資料，所有患者均有血管CT影像學(xué)和靜脈超聲檢查明確診斷。共收集VTE患者2 727例，合并有肝硬化患者23例(0.8%)，其中患有肺栓塞(pulmonary embolism, PE)14例、深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)6例，PE+DVT者3例。23例VTE患者中男性16例，女性7例，年齡43～84歲，平均(55.7±10.1)歲?；颊咭话阗Y料詳見(jiàn)表1。同期，該院所有疾病的住院總?cè)藬?shù)為834 377例，其中肝硬化病例7 382例，住院VTE發(fā)生率是0.33%，住院肝硬化患者VTE發(fā)生率是0.31%。

表1 VTE伴肝硬化患者臨床資料

MT：惡性腫瘤(malignant tumor)；LMWH：低分子肝素(low molecular weight heparin)

1.2 研究方法 查閱所有VTE合并肝硬化患者的住院病史，登記性別、年齡、肝功能Child-Pugh分級(jí)和評(píng)分以及是否合并腫瘤。根據(jù)CT影像學(xué)及靜脈彩超等檢查明確肺動(dòng)脈栓塞和下肢深靜脈血栓形成診斷。記錄實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、生化指標(biāo)、凝血功能、D-二聚體，臨床上與靜脈血栓相關(guān)的首發(fā)癥狀。在VTE數(shù)據(jù)庫(kù)中，匹配出與研究對(duì)象有相同合并腫瘤病史的非肝硬化患者15例，要求性別和腫瘤類型一致，除外其他內(nèi)外科并發(fā)癥。同樣收集其所有相關(guān)的臨床資料，其中胃癌1例和肝癌1例未能匹配到患者，2例均無(wú)腹腔積液癥狀。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 根據(jù)Child-Pugh分級(jí)法，肝硬化A級(jí)9例，B級(jí)和C級(jí)分別為13例和1例。發(fā)生靜脈血栓栓塞的肝硬化患者中，A級(jí)患者年齡小于B級(jí)、C級(jí)患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析中可見(jiàn)，A級(jí)患者血清蛋白及血紅蛋白含量高于B級(jí)、C級(jí)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B級(jí)、C級(jí)患者患腹腔積液比例高于A級(jí)(P<0.05)；A級(jí)患者凝血功能和血肌酐水平優(yōu)于B級(jí)、C級(jí)患者，其D-二聚體水平及血小板含量略低于B級(jí)、C級(jí)患者，但各項(xiàng)指標(biāo)在兩組中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。且無(wú)論在PE、DVT的分類占比、是否有門(mén)脈栓子，還是死亡率上兩組患者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示肝硬化分級(jí)不同的患者在VTE相關(guān)的臨床表現(xiàn)上無(wú)明顯特征性差異。

表2 不同肝硬化嚴(yán)重程度患者臨床特點(diǎn)的比較

*P<0.05與VTE+肝硬化A級(jí)患者相比

2.2 與靜脈血栓相關(guān)的首發(fā)癥狀 17例肝硬化合并肺栓塞患者中(含深靜脈血栓形成3例)，首發(fā)擬診癥狀為：氣促7例(41.2%)，胸悶2例、咯血2例及咳嗽各2例(11.8%)，胸痛1例(5.9%)；另有3例是單純以嘔血和腹脹為主訴住院，后因D-二聚體升高行肺動(dòng)脈CTA發(fā)現(xiàn)肺栓塞；均無(wú)下肢不適主訴。6例肝硬化合并深靜脈血栓形成患者中，首發(fā)擬診癥狀均為下肢腫脹(痛)，行下肢靜脈彩超后明確栓塞部位，分別為右下肢深靜脈血栓形成4例，左股總靜脈血栓形成1例，雙下肢深靜脈血栓形成1例。

2.3 靜脈血栓的腫瘤相關(guān)因素分析 23例患者中17例(73.91%)有惡性腫瘤病史，其中肝癌12例，胃癌2例，食管癌1例，卵巢癌1例，多發(fā)性骨髓瘤1例；所有患者均無(wú)VTE家族遺傳史，無(wú)骨折、創(chuàng)傷、手術(shù)史，無(wú)育齡期需要口服避孕藥的婦女，無(wú)自身免疫性疾病病史。2 727例VTE患者數(shù)據(jù)庫(kù)中，合并有惡性腫瘤病史700例(25.67%)，顯著低于本研究中合并惡性腫瘤病史的發(fā)生率(P=0.000)。這可能與肝硬化導(dǎo)致肝癌的高相關(guān)性有關(guān)。

通過(guò)匹配患有腫瘤病史的肝硬化與非肝硬化病例分析比較發(fā)現(xiàn)，在腫瘤背景基本一致的情況下，VTE合并肝硬化的患者年齡較無(wú)肝硬化者輕，且血小板水平更低、合并腹腔積液發(fā)生率更高(P<0.05)，有無(wú)腹腔積液與死亡率正相關(guān)(r=0.604，P=0.000)，與肝硬化本身的臨床特點(diǎn)相符。兩組患者在PE和DVT的發(fā)生率以及死亡率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但合并有肝硬化患者的門(mén)脈栓子發(fā)生率高于無(wú)肝硬化患者(58.8%vs20%，P<0.05)，可能與肝硬化患者門(mén)脈高壓有關(guān)(表3)。

表3 患腫瘤的VTE合并肝硬化和不合并肝硬化患者臨床特點(diǎn)的比較

*P<0.05與VTE+腫瘤史患者相比

2.4 治療措施及轉(zhuǎn)歸 18例患者接受低分子肝素治療，12 h/次，皮下注射，其中4例(22%)華法林序貫，以每次2.5 mg/d口服為起始，根據(jù)INR再調(diào)整華法林劑量直至目標(biāo)值2.0～3.0；5例患者因有凝血功能紊亂，出血風(fēng)險(xiǎn)極大，未接受抗凝治療，其中3例(60%)因多器官功能衰竭死亡。最終18例患者病情穩(wěn)定出院，5例患者住院期間死亡(4例PE，1例PE+DVT)，除上述3例未抗凝治療死亡外，另2例患者因多器官功能衰竭而死亡(表1)。

3 討 論

目前認(rèn)為深靜脈血栓形成與肺血栓栓塞癥實(shí)質(zhì)上是一種疾病過(guò)程在不同部位、不同階段的表現(xiàn)，兩者合稱為VTE[5-6]。大多數(shù)肺血栓栓塞癥的血栓來(lái)源于深靜脈血栓形成，大部分首先是在下肢腓腸肌靜脈叢部位形成血栓，隨后向近段延伸至膝部、股部，并脫落造成肺栓塞[7]。國(guó)內(nèi)尚無(wú)確切的VTE流行病學(xué)資料。有文獻(xiàn)[8]報(bào)道內(nèi)科住院患者中VTE的患病率約為12%。針對(duì)內(nèi)科不同疾病合并VTE的薈萃分析(納入標(biāo)準(zhǔn)為前瞻性或橫斷面研究)顯示[9]，COPD急性加重期肺栓塞發(fā)生率為15.8%；急性失代償心力衰竭患者肺栓塞發(fā)病率為7.6%[10]?；仡櫺匝芯匡@示，腎病綜合征患者肺栓塞發(fā)生率為17%～32%[11-12]；惡性腫瘤住院患者VTE的發(fā)生率為2%[13]。國(guó)外多項(xiàng)研究[4,14-22]結(jié)果顯示，肝硬化患者的VTE發(fā)生率為0.5%～4.7%，DVT的發(fā)生率(0.4%～4.7%)要高于PE的發(fā)生率(0%～0.9%)，DVT合并PE的發(fā)生率為0.05%～0.28%。肝硬化失代償期患者的VTE發(fā)生率(0.82%～2.6%)略高于代償期患者的發(fā)生率(0.80%～0.81%)，相應(yīng)地，失代償期患者的住院期間死亡率(18.6%)也略高于代償期患者的死亡率(16.8%)，可能與疾病本身嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究結(jié)果顯示VTE患者中合并肝硬化的發(fā)生率為0.8%，與Sogaard等[3]報(bào)道的約0.6%相仿；肝硬化患者中發(fā)生VTE為0.31%，遠(yuǎn)低于已有文獻(xiàn)報(bào)道的內(nèi)科疾病合并肺栓塞的發(fā)生率，但死亡率高達(dá)22%。Sogaard等[23]也發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生靜脈血栓栓塞癥后的30 d內(nèi)隨訪中，患有肝硬化的DVT患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)肝硬化患者，患有肝硬化的PE患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)肝硬化患者；門(mén)靜脈血栓患者的30 d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)在肝硬化患者組和無(wú)肝硬化患者組內(nèi)無(wú)顯著差異。PE是肝硬化合并VTE患者最常見(jiàn)的死亡原因[23]，與本研究結(jié)果基本一致，所有住院期間死亡的患者均有PE的診斷。

從本研究結(jié)果來(lái)看，73.9%的VTE合并肝硬化患者有惡性腫瘤病史，其中肝癌占70.6%，胃癌占11.8%，食管癌、卵巢癌以及多發(fā)性骨髓瘤各占5.9%。惡性腫瘤病種比例與Stein等[13]報(bào)道的略有差別，其回顧性分析了20年的出院資料，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤住院患者VTE的發(fā)生率為2%，而同期無(wú)惡性腫瘤住院患者VTE發(fā)生率僅1%，VTE發(fā)生率最高的是胰腺癌(4.3%)，其次為腦癌(3.5%)、骨髓增生性/淋巴造血系統(tǒng)腫瘤(2.9%)、胃癌(2.7%)；肝癌VTE發(fā)生率僅為1.8%，略高于膀胱癌(1.0%)和唇、口腔、咽部惡性腫瘤(<0.6%)。在中國(guó)，由于慢性肝炎發(fā)病率高，本研究中可見(jiàn)60.9%的肝硬化病有慢性乙型肝炎病因，且目前認(rèn)為原發(fā)性肝癌主要在病毒性肝炎后肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的。因此對(duì)于VTE合并肝硬化的目標(biāo)人群，其肝癌比例肯定有別于國(guó)外惡性腫瘤在VTE中的發(fā)生率排序。此外，Jonathan等[24]回顧了30年的VTE患者資料后提出，VTE可能是肝病患者潛在的癌癥標(biāo)志物，推測(cè)與VTE及肝硬化的發(fā)病機(jī)制以及凝血抗凝系統(tǒng)異常有關(guān)。而本研究中在腫瘤背景相似的情況下，VTE合并肝硬化患者相較無(wú)肝硬化患者更容易有門(mén)脈栓子，提示肝硬化門(mén)靜脈高壓會(huì)導(dǎo)致門(mén)靜脈系統(tǒng)血流遲緩、淤積，血管內(nèi)皮損傷，激發(fā)凝血機(jī)制，使血栓易在門(mén)靜脈系統(tǒng)內(nèi)形成。

部分凝血活酶時(shí)間(partial thromboplastin time, PTT)和血清蛋白被認(rèn)為是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PTT越高，血清蛋白越低，VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越大[16]。如若合并惡性腫瘤，由于腫瘤細(xì)胞的促凝和細(xì)胞素作用，會(huì)使患者更趨向于高凝易栓狀態(tài)。對(duì)于肝硬化患者，部分PT和INR已有延長(zhǎng)，是否還需要抗凝，劑量是否需要調(diào)整，目前尚無(wú)定論。但從目前的文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看：首先，INR的延長(zhǎng)并不能對(duì)慢性肝病患者VTE的發(fā)生起保護(hù)作用[25]。其次，肝素的使用并不明顯增加肝硬化患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[26]。對(duì)于門(mén)靜脈血栓，預(yù)防性或治療性使用固定劑量或體質(zhì)量調(diào)整劑量的低分子肝素是安全有效的，但對(duì)于肝硬化患者的肺栓塞和深靜脈血栓形成的抗凝治療因缺乏臨床前瞻性的研究結(jié)果，仍需根據(jù)患者具體情況進(jìn)行治療和評(píng)估[27]。

綜上所述，肝硬化的疾病狀態(tài)不是VTE的保護(hù)因素，值得所有內(nèi)外科醫(yī)生重視。一旦患者出現(xiàn)VTE的相關(guān)癥狀，應(yīng)及時(shí)完善肺動(dòng)脈CTA/雙下肢靜脈彩超等檢查以明確診斷，這對(duì)患者的治療和預(yù)后起著相當(dāng)重要的作用。確診患者如無(wú)法耐受抗凝治療則死亡率極高。除非有明確的活動(dòng)性出血或極大的出血風(fēng)險(xiǎn)，抗凝治療是有助于改善患者預(yù)后，必要時(shí)可酌情減量使用。

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[本文編輯] 葉 婷， 賈澤軍

The clinical features of venous thromboembolism in patients with cirrhosis

CHEN Shu-jing, ZHU Lei, JIANG Jin-jun*

Department of Pulmonary Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To explore the clinical features and key points in treatment and diagnosis of venous thromboembolism (VTE) combined cirrhosis.Methods： Clinical data of 23 patients with venous thromboembolism combined cirrhosis were analyzed retrospectively.Results： The incidence rate of VTE combined cirrhosis was 0.8%.Sixteen males and seven females were enrolled in this study, aged from 43 to 84 years old with an average age of (55.7±10.1) years old.The levels of blood albumin and hemoglobin of A level liver cirrhosis patients (n=9) were obviously higher than B level and C level liver cirrhosis patients (n=14,P<0.05).The blood coagulation and serum creatinine in A level patients were better than B level and C level patients, and the D dimer and blood platelet was slightly lower than B level and C level patients, but no statistical significance was found between two groups.There were 73.9% patients had malignant tumor history.Eighteen patients received low molecular weight heparin for treatment.Five patients did not receive any anticoagulation therapy, and three of them died during hospitalization.Conclusions： The physicians should pay attention to the risk of the cirrhotic patients with VTE developing, and its need for early diagnosis and timely treatment.

cirrhosis; deep venous thrombosis; pulmonary embolism

2016-08-13 [接受日期] 2017-01-12

上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目(15DZ1930602),上海市衛(wèi)生局應(yīng)用研究項(xiàng)目(20134056),上海市公共衛(wèi)生三年行動(dòng)計(jì)劃重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目傳染病與衛(wèi)生微生物學(xué)(15GWZK0102).Supported by Shanghai Municipal Science and Technology Commission (15DZ1930602), Shanghai Municipal Public Health Bureau (20134056), and Shanghai Three-Year Plan of the Key Subjects Construction in Public Health-Infectious Diseases and Pathogenic Microorganism (15GWZK0102).

陳淑靖，博士，主治醫(yī)師.E-mail: justceria@gmail.com

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-64041990, E-mail: jinjundoc@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160805

R 575.1

A