通神復(fù)腦丸對腦小血管病性認(rèn)知功能障礙患者同型半胱氨酸水平的影響

趙雪玲 歷金財 樊建平徐因

通神復(fù)腦丸對腦小血管病性認(rèn)知功能障礙患者同型半胱氨酸水平的影響

趙雪玲 歷金財 樊建平*徐因

（河北省邯鄲明仁醫(yī)院腦二科，邯鄲056001）

目的觀察通神復(fù)腦丸對腦小血管病性認(rèn)知功能障礙患者同型半胱氨酸水平的影響，探討通神復(fù)腦丸治療腦小血管病性認(rèn)知功能障礙的機制，為臨床運用通神復(fù)腦丸治療腦小血管病性認(rèn)知功能障礙提供客觀依據(jù)。方法選取“通神復(fù)腦丸對腦小血管病性認(rèn)知功能障礙的影響”實驗中同型半胱氨酸水平增高的106例患者為研究對象，其中治療組55例，對照組51例，對治療前后MoCA評分及血漿同型半胱氨酸的變化進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果治療前2組患者的MoCA評分及同型半胱氨酸水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后2組患者的MoCA評分及同型半胱氨酸水平間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組MoCA評分改善優(yōu)于對照組。結(jié)論通神復(fù)腦丸能降低腦小血管病性認(rèn)知功能障礙患者的同型半胱氨酸水平，提高其MoCA評分，降低同型半胱氨酸水平可能是通神復(fù)腦丸改善腦小血管病性認(rèn)知功能障礙的機制之一。

腦小血管?。徽J(rèn)知功能障礙；通神復(fù)腦丸；同型半胱氨酸；呆證

腦小血管指腦的小的穿支動脈和小動脈(直徑40～200 μm)、毛細(xì)血管及小靜脈，它們構(gòu)成了腦組織血供的基本單位，對腦功能的維持起著重要作用。腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）泛指上述小血管的各種病變所導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征[1]，影像學(xué)上表現(xiàn)為腔隙性梗死(LI)、腔隙(lacune)、腦白質(zhì)病變(WML)、血管周圍間隙擴大及腦微出血(CMB)等，臨床以卒中(深部小梗死、腦出血)、認(rèn)知和情感障礙及總體功能下降為突出表現(xiàn)，CSVD是腦血管病的一個重要亞型，是導(dǎo)致老年血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)或癡呆的主要原因之一，近半數(shù)的血管性癡呆是由CSVD所致[1-3]，因此早期發(fā)現(xiàn)和處理CSVD對于延緩甚至逆轉(zhuǎn)血管性癡呆病程具有重要意義。CSVD的危險因素包括高齡、高血壓、糖尿病、高同型半胱胺酸血癥等，其中對同型半胱胺酸(homocysteine，HCY)的作用近年有了深入的研究，目前已有研究結(jié)果提示高同型半胱氨酸血癥可能為認(rèn)知功能損害的獨立危險因素[4-5]。

我院自制的通神復(fù)腦丸已應(yīng)用于多種腦血管病的治療，療效顯著，“通神復(fù)腦丸對腦小血管病性認(rèn)知功能障礙的影響”科研項目已完成臨床試驗，我們就其中資料完整者進行統(tǒng)計分析，入組病人200人，其中同型半胱氨酸水平升高者為106人，我們對同型半胱氨酸升高的病人進行治療前后分析對照，觀察通神復(fù)腦丸對腦小血管病性認(rèn)知功能障礙患者同型半胱氨酸水平的影響，探討通神復(fù)腦丸治療腦小血管病性認(rèn)知功能障礙的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有106例病人均來自我院2014年5月—2015年7月期間門診病人，為通神復(fù)腦丸對腦小血管病性認(rèn)知功能障礙的影響"科研項目中所有同型半胱氨酸水平升高患者。其中治療組55例，對照組51例，兩組患者的性別、年齡、受教育年限、MoCA評分及治療前HCY水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)患者有輕度的認(rèn)知損害，但不符合世界衛(wèi)生組織的《國際疾病分類》第10版的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者的臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating CDR)評分為0.5分。(2)認(rèn)知障礙由腦小血管病變導(dǎo)致[6]：①有或無明確卒中病史；②認(rèn)知障礙相對緩慢發(fā)??；③影像學(xué)顯示有多發(fā)的腔隙性梗死(2個或以上)或者廣泛的白質(zhì)病變(根據(jù)Wahl-and等Csl的標(biāo)準(zhǔn)，至少有1個區(qū)域得分≥2)，或2者并存。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合本研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②卒中前無認(rèn)識障礙；③近期3個月內(nèi)未接受同類藥物治療；④對本研究知情同意者。⑤血漿同型半胱胺酸升高。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)由神經(jīng)變性性疾病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙(如阿爾茲海默病等)、正常顱壓腦積水、腦腫瘤、脫髓鞘病等；(2)系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙(如肝腎功能不全、甲狀腺功能低下、維生素缺乏等)和中毒性疾病(如酗酒或藥物濫用等)；(3)由其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙(如癲癇、抑郁癥、精神病等)；(4)合并有心、肺、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（5）不配合本次治療方案者。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)本研究主要參照國外公認(rèn)的尼莫地平(nimodipine)療效評定標(biāo)準(zhǔn)，以國際公認(rèn)的相關(guān)量表的積分在治療前后提高或降低的百分率判定病情的治療效果，即療效指數(shù)=(治療后得分-治療前得分)/治療前得分×100%。顯效≥20%，有效≥12%，無效＜12%，惡化≤12%。并對比實驗前后MoCA評分及HCY結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS11.5軟件包處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)、組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，兩率比較應(yīng)用Raddit分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.7 治療方法2組均給予尼莫地平片(Bayer公司生產(chǎn)) 30 mg/次，3次/d，連續(xù)6個月?？诜⑶腋深A(yù)血壓、血脂、血糖等因素；治療組在以上治療的基礎(chǔ)上，予以通神復(fù)腦丸（我院院內(nèi)制劑，[批準(zhǔn)文號]冀藥制字Z20060027。藥物組成：何首烏、黃精、黃芪、當(dāng)歸、川芎、三七、丹參、郁金、木香、僵蠶、全蝎、蜈蚣、天麻、羌活、豨薟草、澤瀉等）6 g/次，3次/天，連續(xù)6個月。治療前后比較兩組患者的蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分及同型半胱氨酸水平。神經(jīng)系統(tǒng)檢查和量表的測定均由同一經(jīng)過培訓(xùn)的主治醫(yī)師進行。

2 結(jié)果

2.1 治療前2組患者的基本情況比較治療前2組患者的基本情況間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療組與對照組患者的基本情況比較（x±s）

2.2 2組治療前后各項評分比較治療組在治療前后Mo-CA評分及HCY的組內(nèi)比較均有明顯差異（P＜0.01），具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。說明治療組患者的認(rèn)知功能較治療前有顯著改善。對照組治療前后MoCA評分及HCY的組內(nèi)比較有一定改善，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而2組治療后組間比較顯示治療組在MoCA評分的改善優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），HCY的下降水平則明顯優(yōu)于對照組，具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）（見表2）。

表2 2組治療前后各項評分比較（x±s）

2.3 2組間療效評定比較2組在治療后總療效經(jīng)χ2檢驗，得P＜0.05，可見2組的療效有差異，且治療組總有效率高于對照組，可認(rèn)為治療組的療效明顯優(yōu)于對照組(見表3)。

表3 2組間療效評定比較[例(%)]

3 討論

隨著人口老齡化的加劇，各種原因所致的癡呆患者人數(shù)逐年增加，而血管性癡呆作為繼阿爾茨海默病的第2常見癡呆類型逐漸受到人們的重視。腦小血管病性認(rèn)知功能障礙是血管性認(rèn)知功能障礙的重要亞型，約50%的血管性認(rèn)知功能障礙因小血管病所致[7]，是其首要病因，多項研究表明腦小血管病所致血管性認(rèn)知功能障礙的比例約占所有血管病變的70%[8-10]。隨著認(rèn)知功能障礙在臨床上量化指標(biāo)的相關(guān)檢查不斷被深入研究，越來越多的文獻提示血漿高HCY與認(rèn)知障礙的發(fā)生密切相關(guān)，其機制可能與高水平HCY會加重血管內(nèi)皮受損，阻礙海馬神經(jīng)元修復(fù)以及腦代謝障礙有關(guān)[11]。由此可看出，降低血漿HCY水平，可以在一定程度上預(yù)防血管性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生或阻止其進一步加重。

腦小血管病性認(rèn)知功能障礙屬于中醫(yī)“呆病”“健忘”等范疇。因其繼發(fā)于中風(fēng)病，有學(xué)者提出“中風(fēng)癡呆證”之中醫(yī)概念[12]，《臨證指南醫(yī)案》對其描述為:“中風(fēng)初起神呆、遺尿、老人厥中顯然”。腦小血管病認(rèn)知障礙多為中風(fēng)之始或輕型中風(fēng)，與中風(fēng)有著相同的發(fā)病機制。張子明主任醫(yī)師認(rèn)為痰瘀蘊積、釀生濁毒為腦小血管病認(rèn)知障礙的重要病機，痰瘀互結(jié)、阻滯絡(luò)脈貫穿始終，結(jié)合發(fā)病年齡，多兼腎精虧虛。故本病病性多為本虛標(biāo)實，腎精虧虛為本，痰阻、血瘀、濁毒為標(biāo)。中藥治宜補腎精、化痰濁、活血為法。我院自制通神復(fù)腦丸治療痰瘀阻絡(luò)之中風(fēng)病療效肯定，我們引申用于腦小血管病性認(rèn)知功能障礙，取得肯定療效。其中制何首烏養(yǎng)血，益精固腎，黃精補諸虛，填精髓，木香行氣健脾，治生痰之本，澤瀉滲濕熱、行痰飲，僵蠶化痰散結(jié)，黃芪、當(dāng)歸、川芎、三七、丹參、郁金益氣活血化瘀，天麻、羌活、豨薟草祛風(fēng)通絡(luò)，全蝎、蜈蚣為蟲類藥，攻毒散結(jié)、熄風(fēng)通絡(luò)力強，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》描述蜈蚣為“走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開之”。諸藥合用，共奏補腎、化痰、活血通絡(luò)之功效。

現(xiàn)代藥理研究證實，制何首烏及黃精均有抗氧化作用，防止自由基損害作用[13]；木香具有降血壓作用[13]；澤瀉具有降血脂、抗炎、抑制交感神經(jīng)元和Ca2+阻滯作用[13]；僵蠶可通過抗凝血、促纖溶活性抑制血栓形成[14]；黃芪有降低血小板粘附率、減少血栓形成的作用，并能提高機體抗氧化酶活性[15]；當(dāng)歸能抑制血小板聚集，降低血粘度[13]；川芎有改善腦循環(huán)及抗血小板聚集作用[13]；三七具有抗氧化作用，能擴張血管，降低血液黏稠度，對腦內(nèi)鈣超載有抑制作用，通過增加組織血液供應(yīng)而改善能量代謝[16]；丹參有降低血液黏度，抑制血小板聚集，對抗血栓的作用[15]；郁金中的姜黃素具有抑制血小板聚集及抗動脈硬化作用[13]；天麻主要成分天麻素能擴張腦血管、提高腦細(xì)胞抗缺氧能力、增加腦血流量、減少腦血管阻力[17]；羌活有增加腦血流量及抗血栓形成作用[18]；豨薟草有抑制血栓形成及改善微循環(huán)作用[13]；全蝎具有促纖溶活性而抑制血栓形成[19]；蜈蚣有抗凝及溶栓作用[20]。

臨床觀察表明，通神復(fù)腦丸通過多種途徑改善腦循環(huán)，抑制血栓形成，減少自由基損害，配合西藥在改善腦小血管病性認(rèn)知功能障礙方面較單純西藥治療效果顯著，能提高患者的MoCA評分，同時能降低腦小血管病患者血漿同型半胱氨酸水平，對腦小血管病性認(rèn)知功能障礙患者起到了一定的防治作用，極大程度上發(fā)揮了中醫(yī)藥在現(xiàn)代疾病治療上的優(yōu)勢，值得臨床推廣。同時證實降低同型半胱氨酸水平可能是通神復(fù)腦丸改善腦小血管病性認(rèn)知功能障礙的機制之一。

[1]Wardlaw JM，Smith C，Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease:insights from neuroimaging.Lancet Neurol，2013，12:483-497．

[2]Moran C，Phan TG，Srikanth VK.Cerebral small vessel disease:a review of clinical，radiological，and histopathological phenotypes.Int J Stroke，2012，7: 36-46．

[3]Pantoni L.Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges.Lancet Neurol，2010，9(7):689-701．

[4]Narayan SK，SaxbyBK，F(xiàn)irbank MJ，et al.Plasma homocysteine and cognitive decline in older hypertensive subjects[J].Int Psychogeriatr，2011，23(10): 1607-1615．

[5]Kim G，Kim H，Kim KN，et al.Relationship of cognitive function with B Vitamin status，homocysteine，and tissue factor pathway inhibitor in cognitively impaired elderly:a cross-sectional survey[J].JAD，2013，33(3):853-862．

[6]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組寫作組.血管性認(rèn)知障礙診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44（2）:142-147.

[7]Zhang AJ，Yu XJ，Wang M.The clinical manifestations and pathophysiology ofcerebral small vessel disease[J].Neurosci Bull，2010，26(3):257-264.

[8]StaekenborgSS，van Straaten EC，van der Flier WM，et al.Small vessel versus large vessel vascular dementia:risk factors and MRI findings[J].J Neurol，2008，255(11):1644-1651.

[9]Erkinjuntti T.Subcortical vascular dementia[J].Cerebrovasc Dis，2002，13 Suppl 2:58-60.

[10]Ross GW，Petrovitch H，White LR，et al.Characterizationof risk factors for vascular dementia:the Honolulu-Asia aging study[J].Neurology，1999，53 (2):337-343.

[11]陳戎，劉吉昌，何劍鋒，等.金納多對輕中度血管性癡呆患者APOE、HCY及認(rèn)知功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，17(11):1468-1475．

[12]張學(xué)文.中風(fēng)癡呆證治探討[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2000，7(11):1-2．

[13]王本祥.現(xiàn)代中藥藥理學(xué)[M].天津.科學(xué)技術(shù)出版社，1997：1293，1306-1307，1353-1354，891-892，909-910，412.

[14]彭延古，李露丹，鄧亦輝.僵蠶抗實驗性靜脈血栓及作用機理的研究[J].血栓與止血學(xué)，2011，7(3)：104-105.

[15]雷載權(quán)，張廷模.中華臨床中藥學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1997：1613-1614，1106.

[16]馬麗焱，王春蘭，張琪，等.三七皂甙對腦組織血液供應(yīng)和能量代謝的影響[J].中國藥理學(xué)通報，1998，14(11):27-29.

[17]牛興榮.天麻素治療后循環(huán)缺血性眩暈的臨床觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2009，12(24):57-58.

[18]李云霞，高春華.中藥羌活化學(xué)成分及藥理作用研究進展[J].遼寧中醫(yī)學(xué)院報，2004，6(1)：22-23.

[19]彭延古，徐愛良，黃鶯，等.全蝎純化液對靜脈血栓形成大鼠纖溶和凝血系統(tǒng)的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2011，18(3):47-48.

[20]孫毅，黃世龍，邵妤，等.蜈蚣提取物抗血栓作用的研究進展[J].西北藥學(xué)雜志，2012，27(3):272-273.

Effect of Tongshen Funao Pill on Homocysteine Level in Patients with Cerebral Small Vessel Cognitive Impairment

ZHAO Xueling,LI Jincai,FAN Jianping,XU Yin
(Department of Encephalopathy,Handan Mingren Hospital,Hebei Province,Handan 056001,China)

ObjectiveTo observe the clinical therapeutic effect of Tongshen Funao pill on homocysteine level in patients with cerebral small vessel cognitive impairment,to explore the mechanism of Tongshen Funao pill in treating cognitive impairment of patients with cerebral small vessel diseases and to provide the objective evidence for the clinical application of Tongshen Funao pill in treatment of cognitive impairment of patients with cerebral small vessel diseases.MethodsIn the research of"Investigation of Tongshen Funao pill in the Treatment of Cognitive Impairment in Cerebral Small Vessel Disease",there were 106 cases of patients with elevated homocysteine levels,with treatmant group of 55 and control group of 51.Before and after treatment,MoCA score and plasma homocysteine levels were statistically analyzed.ResultsThere was no significant difference in MoCA score and homocysteine levels between the two groups before treatment(P＞0.05),But after treatment,and the difference was significant(P＜0.05).The MoCA score improvement in the treatment group was better than that in the control group.ConclusionTongshen Funao pill can improve MoCA score,and reduce the level of homocysteine in patients with cerebral small vessel cognitive impairment.Lowering homocysteine level may be one of the mechanisms to improve cognitive impairment of cerebral small vessel diseases.

cerebral small vessel disease;cognitive impairment;Tongshen Funao pill;homocysteine;dementia

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.08.019

1672-2779（2017）-08-0048-03

張文娟 本文校對：李慶娟

2017-01-14）

*通訊作者：ty6801@163.com