N-甲基鄰苯酰胺基苯甲酰胺衍生物的合成

楊存鑫，劉志強(qiáng)，巨修練*

1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北武漢 430205；

2.綠色化工過(guò)程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（武漢工程大學(xué)），湖北武漢 430205

N-甲基鄰苯酰胺基苯甲酰胺衍生物的合成

楊存鑫1，2，劉志強(qiáng)1，2，巨修練1，2*

1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北武漢 430205；

2.綠色化工過(guò)程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（武漢工程大學(xué)），湖北武漢 430205

為了獲得結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、合成步驟少、收率高的鄰苯酰胺類殺蟲(chóng)劑，首先以2-氨基苯甲酸甲酯與硫酸二甲酯為起始原料進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，再與不同酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，然后在堿性條件下水解得到2-芳酰胺基苯甲酸.將2-芳酰胺基苯甲酸與不同的芳胺反應(yīng)得到5個(gè)鄰苯酰胺基苯甲酰胺衍生物.所有化合物經(jīng)核磁共振氫譜以及質(zhì)譜表征，波譜數(shù)據(jù)與衍生物吻合.結(jié)果表明，這種合成鄰苯酰胺基苯甲酰胺衍生物的方法是可行的，為殺蟲(chóng)劑的進(jìn)一步篩選研究奠定了基礎(chǔ).

N-甲基鄰苯酰胺基苯甲酰胺；殺蟲(chóng)劑；合成

魚(yú)尼丁受體（RyR）是一種新穎的殺蟲(chóng)劑作用靶標(biāo)，天然魚(yú)尼丁由于對(duì)哺乳動(dòng)物高毒，而沒(méi)有商品化為殺蟲(chóng)劑.魚(yú)尼丁受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族，亦稱鈣離子通道受體.機(jī)體中鈣離子濃度的平衡與機(jī)體正常生理活動(dòng)具有十分密切聯(lián)系［1］.鈣離子是重要的細(xì)胞信號(hào)物質(zhì)之一.正常情況下，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，一旦平衡被打破，機(jī)體就會(huì)出現(xiàn)代謝紊亂的不正?，F(xiàn)象.因此，從某種意義來(lái)說(shuō)，生物的生命活動(dòng)與參與生物代謝的各種離子濃度息息相關(guān).鈣離子濃度平衡對(duì)于機(jī)體的代謝尤為重要，如能選擇性地阻斷或破壞昆蟲(chóng)體內(nèi)鈣離子的正常代謝，即可開(kāi)發(fā)安全的殺蟲(chóng)劑［2-6］.

鄰苯二酰胺類化合物的殺蟲(chóng)活性的發(fā)現(xiàn)是從研究除草劑開(kāi)始的，最早報(bào)道的是日本大阪府立大學(xué)Tsuda博士［7］.在1989年，Tsuda博士報(bào)道了一些吡嗪二酰胺類化合物具有較好的殺菌及除草的活性［8-11］.由于該系列化合物新穎的結(jié)構(gòu)，在日本農(nóng)藥界引起了注意.通過(guò)后續(xù)的篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，日本農(nóng)藥株式會(huì)社發(fā)現(xiàn)氟蟲(chóng)雙酰胺（圖1）對(duì)鱗翅目害蟲(chóng)具有廣泛的殺蟲(chóng)活性，對(duì)幼蟲(chóng)具有更高活性，對(duì)暴食性害蟲(chóng)具有更強(qiáng)的抑制作用，對(duì)作物具有更加突出的保護(hù)作用，并且與現(xiàn)有的殺蟲(chóng)劑無(wú)交互抗性、除家蠶外對(duì)害昆蟲(chóng)天敵均無(wú)影響，是IMP（有害生物綜合治理）非常突出的選擇性殺蟲(chóng)劑，作用靶標(biāo)為魚(yú)尼丁受體.此外，研究已顯示，該殺蟲(chóng)劑相對(duì)哺乳動(dòng)物而言具有很高的安全性，是劃時(shí)代的新殺蟲(chóng)劑.美國(guó)杜邦公司為了避開(kāi)日本農(nóng)藥株式會(huì)社氟蟲(chóng)雙酰胺及其衍生物的專利，將雙酰胺的結(jié)構(gòu)變換為鄰甲酰氨基苯甲酰胺的母體結(jié)構(gòu)，開(kāi)發(fā)出了氯蟲(chóng)酰胺（圖1），在各方面評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了產(chǎn)業(yè)化.該化合物和氟蟲(chóng)酰胺相比，不僅具有相似的結(jié)構(gòu)，而且具有相似的作用機(jī)制及作用方式，相對(duì)哺乳動(dòng)物而言較安全.經(jīng)研究推廣認(rèn)為，該化合物（圖1）是防治鱗翅目等害蟲(chóng)的有效殺蟲(chóng)劑之一［10-15］.早在2008年上市的農(nóng)藥（Coragen）就是以氯蟲(chóng)酰胺作為活性成分的混合制劑，隨著該產(chǎn)品的推廣應(yīng)用，繼氯蟲(chóng)酰胺成功上市后，又相繼開(kāi)發(fā)出氰蟲(chóng)酰胺、氯氟氰蟲(chóng)酰胺、四氟蟲(chóng)酰胺等，以該化合物為母體的修飾產(chǎn)品，將不斷涌現(xiàn).

圖1 氟蟲(chóng)酰胺與氯蟲(chóng)酰胺的結(jié)構(gòu)Fig.1Structures of flubendiamide and chlorantraniliprole

本研究以2-氨基苯甲酸甲酯為起始原料設(shè)計(jì)了一條可行的合成路線，2-氨基苯甲酸甲酯經(jīng)與硫酸二甲酯N-甲基化后，與不同酰氯進(jìn)行酰胺化，然后水解制得中間體2-芳酰胺基苯甲酸，最后在DMAP/DCC作用下與相應(yīng)的芳胺反應(yīng)得到5個(gè)目標(biāo)化合物，希望得到結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的殺蟲(chóng)候選物.

合成路線見(jiàn)圖2.

圖2 N-甲基鄰苯酰胺基苯甲酰胺衍生物合成路線Fig.2Synthesis route of N-substituted anthranilic diamides

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Varian核磁共振儀（400 MHz），測(cè)定化合物的1H NMR譜，內(nèi)標(biāo)為T(mén)MS；RY-1熔點(diǎn)儀（溫度計(jì)未校正），測(cè)定化合物的熔點(diǎn)；質(zhì)譜用Finnigan公司Tracems 2000色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀測(cè)定；元素分析通過(guò)德國(guó)Vario公司ELⅢ型元素分析儀進(jìn)行測(cè)定.

實(shí)驗(yàn)中部分溶劑經(jīng)脫水干燥處理.反應(yīng)過(guò)程采用TLC跟蹤，檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)展情況.

1.2 化合物的合成

目標(biāo)化合物的合成路線見(jiàn)圖2.

1.2.1 中間體苯甲酸甲酯-2-甲胺（b）的制備過(guò)程將2-胺基苯甲酸甲酯3 g（0.02 mol）在攪拌條件系和硫酸二甲酯20 mL混合于50 mL燒瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜，TLC檢測(cè)反應(yīng)，在原料點(diǎn)消失后，反應(yīng)溶液在攪拌條件系加入40 mL現(xiàn)配的NaOH（1 mol/L）溶液，水相與有機(jī)相分層，有機(jī)相用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取，蒸出溶劑后，經(jīng)柱層析［V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=2∶5］分離純化得到1.65 g無(wú)色液體，收率：50%.

1.2.2 中間體2-（N-甲基-芳甲酰胺基）苯甲酸甲酯（c）的合成在攪拌條件系將926 mg（6 mmol）的1-甲基-3-乙基-吡唑-5-甲酸（按參考文獻(xiàn)［16］介紹的方法合成）和過(guò)量的SOCl2緩慢加入到50 mL三口燒瓶中，回流8 h后，TLC檢測(cè)反應(yīng)，在原料點(diǎn)消失后，蒸去過(guò)量SOCl2，得到3-乙基-1-甲基-吡唑-5-甲酰氯備用.隨后將脫水的THF 20 mL、三乙胺600 mg（6 mmol）和（5 mmol）2-甲氨基苯甲酸甲酯（b）770 mg攪拌下加入到三口燒瓶中混合均勻，在0℃攪拌下將3-乙基-1-甲基-吡唑-5-甲酰氯無(wú)水THF溶液緩慢滴加入上述反應(yīng)液中，隨后攪拌反應(yīng)1.5 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)，在原料點(diǎn)消失后，用水30 mL加入到上述反應(yīng)液中，水層用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，減壓旋蒸脫溶，經(jīng)柱層析分離［V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=2∶3］，得到1.13 g固體，mp.：75℃～77℃，MS m/z：302（M+H）+.

1.2.3 中間體2-（N-甲基-吡唑甲酰胺基）苯甲酸（c）的合成在50 mL三口燒瓶中加入10 mL的CH3OH，0.55 g（13.2 mmol）一水LiOH加20 mL的去離子水溶解及2-（N-甲基-2-甲基-4-乙基吡唑甲酰胺基）苯甲酸甲酯1 g（3.3 mmol）混合均勻，25℃攪拌反應(yīng)8 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)，在原料點(diǎn)消失后，用稀鹽酸將溶液4 mol/L調(diào)至pH 5左右，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，減壓旋蒸脫溶，得到0.83 g白色固體，mp.：153℃～155℃.MS m/z：288（M+H）+.

1.2.4 N-（2-吡啶基）-2-（N-甲基-4-乙基-2-甲基吡唑甲酰胺基）苯甲酰胺（1d）的合成將250 mg（0.87 mmol）2-（N-甲基-2-吡啶甲酰胺基）苯甲酸溶解在10 mL無(wú)水二氯甲烷中，然后加入50 mL單口燒瓶中，在冰水浴條件下攪拌，將188mg（0.9 mmol）DCC和25 mg（0.2 mmol）DMAP溶解于10 mL CH2Cl2溶液中，然后緩慢滴加入上述反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢?0 min后，將78 mg（0.83 mmol）2-氨基吡啶無(wú)水CH2Cl2溶液加入反應(yīng)液中，25℃攪拌反應(yīng)6 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)，在原料點(diǎn)消失后，減壓脫溶，經(jīng)柱層析分離［V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶1］得到了136 mg膠狀固體，產(chǎn)率為45%，1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：9.43（s，1H），7.26～7.72（8H），7.03（s，1H），3.76（s，3H），3.48（s，3H），2.37（m，2H），0.98（m，3H）；MS m/z：364（M+H）+. Ana1.found C 66.42，H 5.76，N 18.44，calcd for C20H21N5O2C 66.10，H 5.82，N 19.27.

1.2.5 化合物2e～5e參照1e的方法合成2e～5e的相關(guān)表征數(shù)據(jù)見(jiàn)表1.

2 結(jié)果與討論

2.1 合成方法討論

在合成2-氨基苯甲酸甲酯氨基上N-甲基化操作過(guò)程中，按照文獻(xiàn)進(jìn)行了3種方法嘗試：1）先將原料溶解在DMF中形成懸濁液或?qū)aH在THF中回流4 h使其成為鹽，然后加入足量的CH3I，最終形成甲基化產(chǎn)物，明顯問(wèn)題是產(chǎn)率低（＜40%）. 2）先將對(duì)鄰氨基苯甲酸甲酯的氨基與芳酰氯反應(yīng)進(jìn)行酰胺化后，由于氨基N上的反應(yīng)活性降低，其明顯缺點(diǎn)為：反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)過(guò)程中需要補(bǔ)加CH3I，成本較高.3）將原料與硫酸二甲酯按一定比例在常溫下攪拌反應(yīng)4 h得到產(chǎn)物，反應(yīng)時(shí)間短，處理簡(jiǎn)單，收率高，因此，在該研究中采用以上方法3.

2.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)確證討論

1HNMR譜解析：在目標(biāo)化合物1e～5e的1H NMR圖譜中，所有化合物化學(xué)位移δ3～4之間的一個(gè)單峰解析為N-甲基取代酰胺中的甲基質(zhì)子（-CONCH3-）共振峰，化學(xué)位移δ9附近出現(xiàn)的單峰為酰胺質(zhì)子（-CONH-）的共振峰；結(jié)合質(zhì)譜及元素分析結(jié)果，確認(rèn)化合物為設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物.

表1 化合物1e～5e的結(jié)構(gòu)和相關(guān)表征數(shù)據(jù)Tab.1Structures and related characterization data of compounds 1e-5e

3 結(jié)語(yǔ)

本研究以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)4步反應(yīng)成功合成了未見(jiàn)報(bào)道的5個(gè)新的N-甲基取代苯甲酰胺基苯甲酰胺基苯甲酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1H NMR及MS及元素分析表征.下一步將研究以上化合物殺蟲(chóng)活性，希望得到結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、合成步驟少、具有產(chǎn)業(yè)化前景的殺蟲(chóng)先導(dǎo)化合物.

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本文編輯：張瑞

Synthesis of N-substituted Anthranilic Diamides Derivatives

YANG Cunxin1，2，LIU Zhiqiang1，2，JU Xiulian1，2*
1.School of Chemical Engineering and Pharmacy，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430205，China；
2.Key Laboratory of Green Chemical Process（Wuhan Institute of Technology），Ministry of Education，Wuhan 430205，China

To obtain the amide pesticide with simple structures，less synthesis steps and high yield，we synthesized the 2-aromatic amide benzoic acid by N-methylation，amidation and ester hydrolysis method using methyl anthranilate and dimethylsulfate as raw materials.Then，the five N-substituted anthranilic diamides derivatives were prepared by the reaction of 2-aromatic amide benzoic acid with different aromatic amines.And their structures were confirmed by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy and mass spectrometry.The results show that this synthesis method is feasible，which lays a foundation for further screening of insecticides.

N-substituted anthranilic diamides；pesticide；synthesis

O621.25+6.1

A

10.3969/j.issn.1674-2869.2017.02.002

1674-2869（2017）02-0108-05

2016-09-20

楊存鑫，碩士研究生.E-mail：yangcunxin@foxmail.com

*通訊作者：巨修練，博士，教授.E-mail：xiulianju2008@aliyun.com

楊存鑫，劉志強(qiáng)，巨修練.N-甲基鄰苯酰胺基苯甲酰胺衍生物的合成［J］.武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，39（2）：108-112.

YANG C X，LIU Z Q，JU X L.Synthesis of N-substituted anthranilic diamides derivatives［J］.Journal of Wuhan Institute of Technology，2017，39（2）：108-112.