阿加曲班抗凝治療急性腦梗死的療效觀察

沈明強(qiáng)，吳冠會(huì)，董曉峰，馮紅選

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阿加曲班抗凝治療急性腦梗死的療效觀察

沈明強(qiáng)，吳冠會(huì)，董曉峰，馮紅選

目的 觀察阿加曲班抗凝治療發(fā)病48 h內(nèi)的急性腦梗死的療效。方法 收集2014 年1月～2015年10月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的發(fā)病48 h內(nèi)的急性腦梗死患者。根據(jù)是否使用阿加曲班治療分組，使用阿加曲班的患者入試驗(yàn)組，未使用阿加曲班的患者入對(duì)照組。在治療前、后及病程14 d時(shí)進(jìn)行NIHSS評(píng)分，病程6個(gè)月時(shí)進(jìn)行mRS評(píng)分。比較兩組療效。結(jié)果 本研究共計(jì)入組155例患者，試驗(yàn)組107例，對(duì)照組48例。兩組患者年齡、性別、入院時(shí)血壓、NIHSS評(píng)分等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分改善值明顯高于對(duì)照組，6個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。對(duì)照組病程14 d時(shí)NIHSS評(píng)分明顯低于NIHSS評(píng)分峰值，試驗(yàn)組病程14 d時(shí)NIHSS評(píng)分明顯低于入院時(shí)NIHSS評(píng)分和NIHSS評(píng)分峰值(均P<0.05)。結(jié)論 發(fā)病48 h內(nèi)的急性腦梗死患者采用阿加曲班抗凝治療療效和預(yù)后較好。

腦梗死；阿加曲班；療效；預(yù)后

急性腦梗死是神經(jīng)科臨床的常見疾病，目前國際上對(duì)發(fā)病4.5 h以內(nèi)的腦梗死應(yīng)用溶栓治療取得了肯定的療效，但對(duì)發(fā)病4.5 h以后的患者尚缺乏特別有效的治療方法。阿加曲班作為一種新型的直接凝血酶抑制劑，2005年在我國獲準(zhǔn)用于發(fā)病48 h內(nèi)缺血性卒中的治療。現(xiàn)通過對(duì)照研究，探討阿加曲班治療急性腦梗死的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 系2014年1月～2015年10月在我院住院治療的腦梗死患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2010年中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]； (2)發(fā)病48 h以內(nèi)， NIHSS評(píng)分4～25分；(3)頭顱CT或MRI證實(shí)并除外腦出血；(4)首次卒中或既往卒中未遺留明顯后遺癥；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全及血液系統(tǒng)疾病；(2)難以控制的高血壓，血壓>180 mmHg/110 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查提示凝血功能異常；(4)3個(gè)月之內(nèi)有腦出血病史；(5)任何近期(30 d內(nèi))活動(dòng)性出血；(6)近2周內(nèi)接受過大手術(shù)；(7)精神疾病、癡呆患者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療分組及處理方法 根據(jù)是否使用阿加曲班治療分組，使用阿加曲班的患者入試驗(yàn)組，未使用阿加曲班的患者入對(duì)照組。兩組均采用常規(guī)抗血小板聚集、他汀類藥物調(diào)脂、控制血壓血糖等治療。試驗(yàn)組加用阿加曲班注射液，首日和次日以60 mg阿加曲班注射液+生理鹽水500 ml，于24 h內(nèi)滴完，自第3 d起，用藥劑量調(diào)整為10 mg+生理鹽水250 ml分早晚兩次滴注，每次于3 h內(nèi)滴完,連續(xù)5 d。

1.2.2 觀察指標(biāo) 采用NIHSS量表評(píng)估入院時(shí)、疾病峰值時(shí)、病程14 d兩組患者神經(jīng)功能障礙程度，采取病程14 d時(shí)NIHSS評(píng)分從峰值回落的程度(NIHSS評(píng)分改善值)作為近期治療神經(jīng)功能缺損恢復(fù)的評(píng)價(jià)指標(biāo)；病程6個(gè)月時(shí)，電話隨訪患者，采用mRS評(píng)分進(jìn)行綜合生活能力評(píng)估，評(píng)價(jià)患者遠(yuǎn)期預(yù)后。疾病峰值是指患者神經(jīng)功能缺損程度最嚴(yán)重的節(jié)點(diǎn)，NIHSS較入院時(shí)增高，提示有疾病進(jìn)展。

2 結(jié) 果

2.1 入組及分組情況 本研究共計(jì)入組155例患者，試驗(yàn)組107例，對(duì)照組48例。試驗(yàn)組和對(duì)照組入院時(shí)臨床資料比較見表1。兩組患者年齡、性別、入院時(shí)血壓、NIHSS評(píng)分等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 試驗(yàn)組與對(duì)照組療效的比較 見表2。試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分改善值明顯高于對(duì)照組，6個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。對(duì)照組病程14 d時(shí)NIHSS評(píng)分明顯低于NIHSS評(píng)分峰值，試驗(yàn)組病程14 d時(shí)NIHSS評(píng)分明顯低于入院時(shí)NIHSS評(píng)分和NIHSS評(píng)分峰值(均P<0.05)。

表1 試驗(yàn)組及對(duì)照組入院時(shí)臨床資料的比較(x±s)臨床資料試驗(yàn)組(n=107)對(duì)照組(n=48)t/χ2P值年齡(歲)69.59±11.3872.69±11.30-1.571 0.118性別比(男/女)61/4632/160.9170.328收縮壓(mmHg)153.93±21.90151.44±23.580.6380.524舒張壓(mmHg)85.07±11.7084.98±14.070.0400.968空腹血糖(mmol/L)6.10±1.946.53±2.51-1.1730.242低密度脂蛋白(mmol/L)3.05±1.083.08±0.92-0.1650.869NIHSS評(píng)分(分)8.47±4.807.35±4.601.3540.178

表2 試驗(yàn)組及對(duì)照組治療后NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分的比較(x±s)組別例數(shù)入院時(shí)NIHSS評(píng)分NIHSS評(píng)分峰值病程14d時(shí)NIHSS評(píng)分NIHSS評(píng)分改善值6個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分對(duì)照組487.35±4.608.04±5.217.00±5.35▲1.04±1.692.93±1.80試驗(yàn)組1078.47±4.809.35±5.116.57±4.17△▲2.78±2.64*2.38±1.47* 注:與對(duì)照組比較*P<0.05;與入院時(shí)NIHSS評(píng)分比較△P<0.05;與NIHSS評(píng)分峰值比較▲P<0.05

3 討 論

急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，約占全部腦卒中的60%～80%，早期的正確診治對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。腦梗死急性期抗血栓形成治療包括溶栓治療、抗凝治療和抗血小板治療。這些治療的適應(yīng)征取決于腦梗死的臨床病理類型、起病時(shí)間、疾病的嚴(yán)重程度等。2013年美國和2014年中國急性缺血性腦卒中指南都推薦，對(duì)發(fā)病4.5 h內(nèi)的患者，按照適應(yīng)證和禁忌證篩選患者，盡快靜脈給予溶栓治療，是目前血管再通的首選方法。但目前大多數(shù)患者因就診及時(shí)性、經(jīng)濟(jì)的因素?zé)o溶栓機(jī)會(huì)。普通肝素抗凝治療由于其增加顱內(nèi)出血并發(fā)癥并不為指南推薦。阿加曲班是一種新型的直接凝血酶抑制劑，具有起效快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，能夠有選擇地、可逆地與凝血酶催化活性位點(diǎn)結(jié)合，不依賴體內(nèi)抗凝血酶水平，直接抑制凝血酶[2-3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[4-6]表明，在局灶性缺血模型中，凝血酶介導(dǎo)了嚴(yán)重的血管源性損傷，促進(jìn)微血管血栓形成，凝血酶抑制劑可以部分減輕這種損傷，改善預(yù)后。有國外臨床研究[7]報(bào)道，對(duì)于延遲就診發(fā)病時(shí)間大于24 h腦梗死患者，大劑量的阿加曲班治療是一種有效的治療方法。有薈萃分析[8]指出，在兩項(xiàng)阿加曲班前瞻性研究中，阿加曲班抗凝治療能顯著減少卒中再發(fā)率，降低卒中相關(guān)的死亡率，但并沒有增加顱內(nèi)出血。國內(nèi)天津的任麗等[9]研究表明，阿加曲班可能可以改善進(jìn)展性腦梗死患者預(yù)后、減輕殘疾，具有較高的安全性。湖南的胡午輝等[10]也研究表明，阿加曲班可改善進(jìn)展性腦梗死的近期神經(jīng)功能缺損，但病例數(shù)較小，無遠(yuǎn)期預(yù)后分析。溶栓時(shí)間窗外抗血小板治療是急性缺血性腦卒中治療的基石。本研究在抗血小板治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿加曲班探討其療效。聯(lián)合抗栓治療理論上既能控制白色血栓的形成，又能抑制紅色血栓的發(fā)展，將能更有效地阻止血栓性事件的發(fā)生。在臨床應(yīng)用上也已有聯(lián)合抗栓的先例。國外阿加曲班聯(lián)合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑用于急性心?；颊吖诿}介入治療時(shí)的研究[11]顯示，聯(lián)合抗栓治療有著足夠的抗凝效果。該研究認(rèn)為抗凝劑可阻止動(dòng)脈損傷部位血栓形成，特別是撕裂的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及剝脫的血管內(nèi)膜的部位，并未增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。南京高志強(qiáng)等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死聯(lián)合抗栓的早期治療效果優(yōu)于單純的抗血小板治療，能阻止腦梗死急性期的病情進(jìn)展，未增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。北京李靜等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者應(yīng)用阿加曲班抗凝治療時(shí)，血小板計(jì)數(shù)未有影響，二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率反而是增加的。因此，抗凝治療時(shí)抗血小板治療的禁忌是否還是強(qiáng)烈，仍需要更多的臨床研究來進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究依據(jù)NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)選擇了病情為中度的腦梗死患者，研究結(jié)果顯示兩組治療后，14 d時(shí)NIHSS評(píng)分較峰值NIHSS比較均有顯著下降；試驗(yàn)組經(jīng)阿加曲班治療后，NIHSS評(píng)分改善明顯大于對(duì)照組，病程6個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果表明阿加曲班在改善神經(jīng)功能缺損方面起效快，療效顯著，在病程6個(gè)月時(shí)能夠明顯提高患者的日常生活能力，減少致殘，預(yù)后相對(duì)較好。這是因?yàn)槟甘遣±砬闆r下主要的血小板激動(dòng)劑，其活性同神經(jīng)功能損傷呈線性關(guān)系。阿加曲班既能抑制游離的凝血酶，又能抑制與血凝塊結(jié)合的凝血酶，還能通過阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生，有效抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板黏附、聚集和釋放及血管收縮并下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥和血栓的細(xì)胞因子，從而防止血栓再形成，保護(hù)缺血半暗帶，減少梗死區(qū)進(jìn)展擴(kuò)大，改善神經(jīng)功能缺損癥狀。

本研究兩組患者14 d時(shí)NIHSS評(píng)分比較差異不顯著，可能與試驗(yàn)組患者入院時(shí)神經(jīng)功能缺損程度較重有關(guān)?？梢栽谝院蟮难芯恐欣^續(xù)增加樣本量，減少選擇偏倚。

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Curative effects of anticoagulant therapy with Argatroban in treating acute cerebral infarction

SHENMing-qiang,WUGuan-hui,DONGXiao-feng,etal.

DepartmentofNeurology,SuzhouHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Suzhou215002,China

Objective To observe the curative effects of anticoagulant therapy with Argatroban in treating acute cerebral infarction within 48 h after onset. Methods Patients with acute cerebral infarction within 48 h after onset from Janurary 2014 to October 2015 were collected and divided according to whether Argatroban used or not. Patients received Argatroban therapy was in experimental group, and the other patients were in control group. NIHSS scores were measured before and after treatment and at 14 d of the course of disease. And mRS scores were measured at 6 months of the course of disease. The curative effects of the two groups were compared.Results There was 155 patients at this study, with experimental group of 107 cases and control group of 48 cases. There was no significant difference in age, sex, admission blood pressure, NIHSS scores and so on between the two groups. The improve value of NIHSS score in experimental group was significantly higher than that in control group (P<0.05). The mRS score in experimental group was significantly lower than that in control group (P<0.05). In control group, the NIHSS score at 14 d of the course of disease was significantly lower than at peak (P<0.05). In experimental group, the NIHSS score at 14 d of the course of disease was significantly lower than at peak and at admission (allP<0.05).Conclusion The curative effect and prognosis of anticoagulant therapy with Argatroban in treating acute cerebral infarction within 48 h after onset is very good.

cerebral infarction; Argatroban; curative effects; prognosis

215002 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R743.33

A

1004-1648(2017)02-0141-03

2016-08-03

2016-08-16)