我院替加環(huán)素的臨床應用分析

尹壽祥 趙曉娟

我院替加環(huán)素的臨床應用分析

尹壽祥 趙曉娟

目的分析替加環(huán)素在醫(yī)院住院患者中的應用情況, 為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。方法30例使用替加環(huán)素的住院患者病歷, 記錄檢查結果及用藥情況等信息, 并進行綜合統(tǒng)計分析。結果30例患者使用替加環(huán)素, 用藥科室主要為重癥監(jiān)護病房(ICU), 用藥原因以肺部感染居多。抽查病例均進行了細菌培養(yǎng), 送檢率為100.00%, 臨床總有效率為43.33%, 藥物利用指數(shù)(DUI)為1.11。結論本院多數(shù)患者替加環(huán)素使用合理, 不良反應少見, 但存在超說明書用藥現(xiàn)象, 需進一步提高合理用藥水平。

替加環(huán)素；藥物利用評價；合理用藥；不良反應

替加環(huán)素(tigecycline)為首個用于臨床的甘氨酰四環(huán)素類新型廣譜抗生素, 全稱為9-叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素,與四環(huán)素相比, 在中央骨架的側鏈上, 在第9位以甘氨酰環(huán)代替了N-烷基-甘氨酰氨基, 使抗菌譜更廣, 抗菌活性更強,對革蘭陽性或革蘭陰性需氧菌、厭氧菌, 特別是泛耐藥致病菌(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌和泛耐藥鮑曼不動桿菌)均具有非常高的活性。2005年6月, 美國食品藥品管理局(FDA)批準, 該藥物可用于治療復雜的成人腹腔及皮膚軟組織感染, 2008年批準用于社區(qū)獲得性肺炎的治療［1］。然而目前臨床上替加環(huán)素應用逐漸增加, 但在部分患者中卻沒有取得預期的效果, 同時其不良反應的報道也逐漸增加。本研究對本院2014年1月～ 2016年12月住院患者替加環(huán)素的使用情況進行詳細的調查分析并進行合理性評價, 以了解藥物的臨床應用情況, 為促進替加環(huán)素的合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取回顧性分析的調查方法, 從醫(yī)院的電子住院病歷系統(tǒng)中調取2014年1月～2016年12月住院患者中使用替加環(huán)素的病歷進行調查分析, 共計30份。

1.2 方法 對30例使用替加環(huán)素的住院患者進行調查的內容包括：入院診斷、出院診斷、科室、年齡、是否進行細菌培養(yǎng)、細菌培養(yǎng)結果、替加環(huán)素的用法與用量及用藥時間、繼發(fā)感染情況、聯(lián)合用藥情況以及在治療過程中患者各項檢查指標變化情況等。替加環(huán)素的限定日劑量(defined daily dose, DDD)根據(jù)《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應用監(jiān)測網(wǎng)藥品字典及DDD值》確定。用藥頻度(DDDs)=該藥年銷售總量/該藥的DDD。藥物利用指數(shù)(drug utilization index, DUI)=DDDs/實際用藥天數(shù)。

1.3 臨床療效與不良反應判定標準 根據(jù)衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應用指導原則》(2015版), 通過治療前后患者的體溫、癥狀、體征、實驗室檢查等進行比較, 療效評價標準分為痊愈(癥狀、體征、檢驗與檢查結果完全恢復正常)、顯效(病情有所好轉, 但有個別指標未完全恢復正?；蛴兴棉D但不夠明顯)、無效(用藥后病情無明顯好轉或加重)、死亡。總有效率=(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。不良反應(ADR)相關性分為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關及無關5級標準判斷, 其中前三項視為ADR。

2 結果

2.1 臨床資料 30例病歷資料中, 男19例, 女11例；年齡25～85歲, 平均年齡(65.57±13.36)歲；用藥時間1～14 d,平均用藥時間(4.60±3.14)d。用藥原因有肺部感染20例, 腹腔感染5例、尿路感染2例、感染性發(fā)熱2例及產(chǎn)褥期感染1例。

2.2 病原學檢查 30例病例均進行了細菌培養(yǎng), 送檢率為100.00%, 其中用藥前病原學送檢29例, 用藥后送檢1例, 培養(yǎng)結果未發(fā)現(xiàn)病原菌11例。檢查結果中鮑曼不動桿菌7例,占36.84%, 其次為大腸埃希菌6例, 占31.58%。送檢標本種類中, 痰液來源11例, 占57.89%。見表1。

2.3 替加環(huán)素主要使用科室 30例病例中, 使用替加環(huán)素最多的科室是ICU 12例(40.00%), 其余依次為呼吸科6例(20.00%), 血液科5例(16.67%), 神經(jīng)外科5例(16.67%), 康復科1例(3.33%), 干部病房1例(3.33%)。

表1 19例病原學檢查結果(n)

2.4 臨床療效 用藥后痊愈9例(30.00%)、顯效4例(13.33%)、無效9例(56.67%)、死亡8例(26.67%)。治療總有效率為43.33%。

2.5 聯(lián)合使用抗菌藥物情況 30例病例中, 單獨使用替加環(huán)素的有13例, 占43.33%；聯(lián)合使用抗菌藥物的有17例,占56.67%。其中聯(lián)用一種抗菌藥物的有9例, 聯(lián)用兩種抗菌藥物的有6例, 聯(lián)用三種抗菌藥物的有2例。

2.6 藥物治療指數(shù) 30例患者總用藥時間為138 d, 總用量為15.4 g, 替加環(huán)素的DDDs為154.00, DUI為1.11。

2.7 藥物不良反應 30例病例中, 使用替加環(huán)素后出現(xiàn)藥物不良反應2例, 1例為用藥后出現(xiàn)血小板減少, 停藥并對癥治療血小板恢復正常；1例為用藥后出現(xiàn)二重感染, 患者用藥14 d后痰培養(yǎng)提示銅綠假單胞菌感染, 更換方案抗感染治療, 后患者死亡。

3 討論

3.1 超說明書用藥現(xiàn)象 本次調研中, 替加環(huán)素合理用藥中存在的問題主要為超說明書用藥。調查的病例中, 多數(shù)替加環(huán)素的用法用量均根據(jù)說明書的要求, 首次劑量100 mg, 然后每12小時50 mg靜脈輸注, 1例患者為每12小時100 mg靜脈輸注, 1例患者為100 mg, q.d.靜脈輸注。由于目前FDA及我國批準的適應證僅有復雜的腹腔內感染、皮膚軟組織感染和社區(qū)獲得性細菌性肺炎, 所以本次調研中存在的超說明書用藥現(xiàn)象主要為醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、尿路感染及感染性發(fā)熱使用替加環(huán)素進行治療以及超劑量使用現(xiàn)象。

目前已有多項臨床研究顯示將替加環(huán)素應用于HAP［包括呼吸機相關性肺炎(VAP)］治療并獲得了較好的臨床療效, 尤其大劑量應用時其療效可以優(yōu)于亞胺培南或相仿［2,3］。2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》［4］推薦替加環(huán)素用于泛耐藥鮑曼不動桿菌所致的院內獲得性肺炎。此外, 胡星星等［5］報道的107例粒細胞缺乏合并感染血液病患者使用替加環(huán)素后, 治療總有效率為62.6%, 具有較好的療效, 引發(fā)的不良反應少, 安全可耐受。但2013年FDA對輝瑞旗下抗菌藥物替加環(huán)素發(fā)出警告, 稱這款藥物無論用于FDA已批準或未批準的適應證, 都會增加患者的死亡風險,強調替加環(huán)素僅限用于沒有合適替代治療藥物的情況［6］。

當患者生活質量受到明顯影響或危及生命、無合理可替代藥品的情況下, 超說明書用藥是合理的。但是, 超說明書用藥具有一定的風險性, 必須要有科學理論、專家意見和臨床循證醫(yī)學試驗結果等作為證據(jù), 否則難以評估該用法的獲益和風險。用藥前應向患者或家屬詳細交代并簽署知情同意書。同時, 應該更加重視替加環(huán)素的超說明書用藥研究, 以期能更好地指導臨床合理用藥和驗證治療重癥患者的最佳治療方案。

3.2 細菌培養(yǎng)和藥敏結果以及聯(lián)合用藥 在調查的病例中,用藥患者均有進行病原學監(jiān)測, 其中用藥前監(jiān)測29例, 用藥后監(jiān)測1例。治療無效病例的病原學培養(yǎng)結果主要為鮑曼不動桿菌。7例痰培養(yǎng)結果為鮑曼不動桿菌的病例中, 有5例進行了聯(lián)合用藥, 其中聯(lián)合使用哌拉西林他唑巴坦1例, 聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦1例, 聯(lián)合使用碳青霉烯類藥物4例。

鮑曼不動桿菌目前已成為世界范圍內導致院內感染的重要病原菌之一, 環(huán)境適應能力及耐藥能力強, 因此給臨床治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。隨著替加環(huán)素應用的增多, 目前關于其耐藥性的報道也越來越多。耐替加環(huán)素鮑曼不動桿菌的主要機制是外排系統(tǒng)AdeABC的過度表達［7］。2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦以替加環(huán)素為基礎聯(lián)合用藥治療鮑曼不動桿菌感染。龍鼎等［8］對108例廣泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染患者分為兩組治療, 其中頭孢哌酮-舒巴坦+替加環(huán)素的細菌清除率和治療有效率均高于替加環(huán)素(P＜0.05)。此外, 對于耐碳青霉烯腸桿菌科, 當碳青霉烯最小抑菌濃度(MIC)值<4 mg/L且≥1 mg/L時可采用聯(lián)合碳青霉烯類方案進行治療［9］。盡管臨床研究提示替加環(huán)素高劑量、聯(lián)合用藥有更好的臨床效果, 臨床使用時亦應綜合考慮感染部位及嚴重程度、患者的病理生理狀況、病原菌敏感性等因素選擇抗生素, 配合合理的對癥支持治療, 以提高廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的治療效果。

3.3 不良反應發(fā)生情況 替加環(huán)素的常見不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉等, 此外報道的有胰腺炎、凝血功能異常、低血糖、全血細胞減少、肝功能損害、肌酐水平升高, 亦有銅綠假單胞菌二重感染的報道［10,11］。在本院調查的病例中, 出現(xiàn)不良反應的2例, 分別為血小板減少及銅綠假單胞菌二重感染。未發(fā)現(xiàn)一般不良反應可能與使用患者中有較多的ICU及神經(jīng)外科等科室的患者, 病情較重, 無法自主表達不適癥狀有關。抗菌藥物可能通過骨髓抑制作用或免疫機制導致血細胞減少, 替加環(huán)素引起血細胞減少的機制還有待進一步研究。使用替加環(huán)素的人群多為重癥患者, 機體防御功能低下, 長期使用抗生素可導致耐藥菌株產(chǎn)生及菌群失調。此外, 替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥, 這可能是導致用藥后出現(xiàn)銅綠假單胞菌二重感染的主要原因［12-14］。因此, 存在嚴重耐藥菌感染時, 可考慮聯(lián)合用藥。

此次調查結果顯示, 2014～2016年本院替加環(huán)素的使用情況基本合理。由于替加環(huán)素使用較少, 本次研究的樣本數(shù)量有限, 同時患者基礎疾病的情況也對替加環(huán)素的療效和安全性有較大的影響, 因此還須更進一步的臨床研究結果來進行指導, 促進藥物合理使用, 減少耐藥菌的產(chǎn)生。

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Analysis of clinical application of tigecycline in our hospital

YIN Shou-xiang, ZHAO Xiao-juan.Department of Pharmaceutical Affairs, Maanshan People’s Hospital, Maanshan 243000, China

ObjectiveTo analyze the application of tigecycline in inpatients, and to provide basis for clinical safe and rational drug use.MethodsA total of 30 inpatients treated with tigecycline, and their test results and drug use situation were recorded for synthetical statistics analysis.ResultsThere were 30 patients treated with tigecycline, with main medicine department as intensive care unit (ICU), and mostly due to lung infection.The bacterial culture was performed in all cases, with inspection rate as 100.00%, total clinical efficiency as 43.33% and drug utilization index (DUI) as 1.11.ConclusionThe utilization of tigecycline in most patients is rational in our hospital, and the adverse reactions are rare.But there were some cases of off-label drug use, and the level of rational use need to be improved.

Tigecycline; Drug Utilization Evaluation; Rational drug use; Adverse reactions

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.07.057

2017-02-28］

243000 馬鞍山市人民醫(yī)院藥事科