射血分?jǐn)?shù)正常的老年心力衰竭患者血NT—proBNP、Cys—C及Hcy的測(cè)定及其臨床意義

唐超+徐紅

摘要：N-端腦鈉肽前體、胱抑素C、血同型半胱氨酸可用于左心室射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估，N-端腦鈉肽前體可鑒別心源性及肺源性哮喘，評(píng)價(jià)急性心肌梗死后的心功能，在部分已心力衰竭患者但暫無(wú)明顯心衰癥狀，可在心衰癥狀出現(xiàn)前早期診斷心力衰竭。胱抑素C可用于心力衰竭患者并發(fā)癥的評(píng)估，可早期發(fā)現(xiàn)腎功不全。血同型半胱氨酸可用于心血管事件的預(yù)測(cè)，早期干預(yù)高同型半胱氨酸血癥，可明顯降低心血管事件的發(fā)生率。本文就N-端腦鈉肽前體、胱抑素C、血同型半胱氨酸的機(jī)制及在老年患者心力衰竭中的部分應(yīng)用作一綜述。

關(guān)鍵詞：N-端腦鈉肽前體；胱抑素C；血同型半胱氨酸；心力衰竭；老年人

心力衰竭是由于心室泵血或充盈功能低下，心排血量不能滿足機(jī)體代謝的需要，組織、器官血液灌注不足，同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)和或體循環(huán)淤血，是各種心臟病發(fā)展到嚴(yán)重階段的臨床綜合癥，也稱(chēng)為充血性心力衰竭（congestive heart failure ，CHF），CHF是由心臟結(jié)構(gòu)或功能障礙導(dǎo)致的心臟舒縮功能異常，是各種心臟病的終末階段，其發(fā)病率和死亡率隨著年齡的增大而增加。隨著我國(guó)人口老齡化的逐漸加重，其發(fā)病率和病死率明顯上升。且老年慢性充血性心力衰竭（chronic congestive heart failure，CHF）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其病變特征是神經(jīng)內(nèi)分泌激活、心功能不全和外周血流分布異常，是心臟疾病的終末階段，預(yù)后差[1]，但是有很大一部分患者存在無(wú)臨床癥狀的早期心力衰竭，表現(xiàn)為L(zhǎng)VEF正常，稱(chēng)為左心室射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭（Heart Failure With Normal Left Ventricular Ejection Fraction，HFNEF），故早期發(fā)現(xiàn)老年慢性心力衰竭患者中的那一部分HFNEF患者，評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度以及采取合理的抗心力衰竭治療有著十分重要的臨床意義。近年來(lái)，臨床研究發(fā)現(xiàn)[2]，血漿腦鈉肽（BNP）和胱抑素C（Cys-C）水平對(duì)心力衰竭的診斷和心功能評(píng)價(jià)以及預(yù)后監(jiān)測(cè)有著重要的價(jià)值。

大量的基礎(chǔ)和臨床研究表明，N端腦鈉肽前體（ NT-proBNP）、胱抑素C（Cys-C）和及同型半胱氨酸（Hcy）對(duì)心力衰竭的診斷和預(yù)后評(píng)估具有重要的價(jià)值，是廣泛應(yīng)用的慢性充血性心力衰竭及慢性充血性心力衰竭預(yù)后評(píng)估的重要常用生化標(biāo)志物。NT-proBNP值可隨著年齡增長(zhǎng)而升高，Cys-C、Hcy水平與心功能分級(jí)呈正相關(guān)，且高同型半胱氨酸與心血管疾病密切相關(guān)，Hc y、Cys-C水平均與心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。本研究針對(duì)老年人這一特殊群體，對(duì)老年HFNEF患者血漿NT-proBNP和Cys-C、Hcy水平進(jìn)行檢測(cè)，觀察其三者變化與心功能的關(guān)系。慢性心力衰竭患者受多種因素影響，本文就其影響因素作一綜述。

1 BNP與NT-proBNP的生理特性

2004年在國(guó)外學(xué)者Young J B， Correia N G， Francis G S等的研究中表明 BNP與NT-proBNP的區(qū)別在于其清除和半衰期不同。BNP的清除通過(guò)多種機(jī)制如神經(jīng)內(nèi)肽酶的降解、利尿肽受體和腎臟排泄，NT-proBNP的排泄主要由腎臟完成。NT-proBNP的半衰期為1～20 h，而B(niǎo)NP的半衰期約為20 min，由于NT-proBNP分子鏈較長(zhǎng)和濃度較高，測(cè)定NT-proBNP比BNP更容易且穩(wěn)定。NT-proBNP與BNP臨床意義相似，比BNP更能反映心功能受損的情況。其實(shí)驗(yàn)室檢查簡(jiǎn)便，為NT-proBNP在臨床上廣泛應(yīng)用提供了可能性。

心力衰竭時(shí)左心室的牽張和心室壁張力的增加，對(duì)BNP合成和分泌起主要調(diào)節(jié)作用。缺血是BNP釋放的重要刺激因素，在心肌梗死的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，伴隨室壁張力及壓力的增加，梗死組織及周?chē)写婊畹娜毖募〖?xì)胞BNP基因轉(zhuǎn)譯明顯增加。低氧同樣也可引起B(yǎng)NP的釋放，心肌缺血可刺激心臟激素系統(tǒng)，缺血可能是BNP釋放的重要啟動(dòng)因子，然而并不意味BNP測(cè)定能用來(lái)診斷心肌缺血，因其敏感性和特異性不高，BNP濃度在急性冠狀動(dòng)脈綜合征時(shí)上升幅度比在心力衰竭患者中低， 有國(guó)內(nèi)學(xué)者盧飛舟，趙殿有等在2004年臨床研究顯示除心力衰竭、心肌缺血外原發(fā)性高血壓、腎功能不全、房性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、慢性阻塞性肺疾病或糖尿病等其血漿BNP濃度可有不同程度的升高[4-8]，血漿BNP濃度還可作為診斷充血性心力衰竭的參考指標(biāo)，BNP升高的同時(shí)NT-proBNP的濃度也同時(shí)升高，由于部分BNP可儲(chǔ)存，而NT-proBNP具有半衰期更長(zhǎng)， 更穩(wěn)定，其濃度可靈敏反映其新合成而不是貯存BNP的釋放，因此更能反映利尿鈉肽通路的激活。NT-proBNP分子鏈較長(zhǎng)和濃度較高，測(cè)定更容易且穩(wěn)定。NT-proBNP與BNP臨床意義相似，比BNP更能反映心功能受損的情況。其實(shí)驗(yàn)室檢查更為簡(jiǎn)便，為NT-proBNP在臨床上廣泛應(yīng)用提供了可能性。

2胱抑素C的生理特性

它是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的重要成員之一，也是半胱氨酸蛋白酶最主要的一種抑制劑。Cys C是由122 個(gè)氨基酸組成的相對(duì)分子質(zhì)量為13.5×103的低分子量非糖基化堿性蛋白質(zhì)，血清胱抑素C的合成：能恒定、持續(xù)地表達(dá)在所有有核細(xì)胞中，廣泛分布于血液、腦脊液、精液及尿液等體液中[9] 。在生理?xiàng)l件下，Cys C 參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)節(jié)，保護(hù)細(xì)胞免受不恰當(dāng)?shù)膬?nèi)源性或外源性蛋白酶的水解。Cys C是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的組織蛋白酶B 抑制物，能調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性，進(jìn)而影響中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移，參與炎性反應(yīng)過(guò)程。以往研究認(rèn)為，Cys-C的合成和分泌的調(diào)節(jié)，是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可由機(jī)體所有有核細(xì)胞產(chǎn)生，產(chǎn)生率恒定。循環(huán)中的Cys-C僅經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)而被清除，是一種反映腎小球?yàn)V過(guò)率變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液，因此，其血中濃度由腎小球?yàn)V過(guò)決定，而不依賴(lài)任何外來(lái)因素，如性別、年齡、飲食的影響。有研究結(jié)果顯示，健康成人血清Cys-C隨著年齡的增長(zhǎng)其平均水平呈上升趨勢(shì)，從而推斷Cys-C在評(píng)估老年人腎功能時(shí)較肌酐更有意義。故Cys C 是評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）最敏感的指標(biāo)之一[10-11] ，但最近相關(guān)研究表明其在腫瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移、炎癥的發(fā)生與發(fā)展，以及腦血管疾病等的病理與生理過(guò)程中也起著重要作用。

3同型半胱氨酸的生理特性

同型半胱氨酸于1932年由DeVgneaud發(fā)現(xiàn)。血漿同型半胱氨酸（又稱(chēng)高半胱氨酸，homocysteine， Hcy）為一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物。自20世紀(jì)60年代初在尿中首次被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，同型半胱氨酸被認(rèn)為與多種先天性代謝缺陷疾病有關(guān)，如胱硫醚β合成酶缺乏。

NT-proBNP的臨床意義：BNP 在老年充血性心力衰竭診斷中的價(jià)值心力衰竭時(shí)，BNP在舒張期心力衰竭患者中也可升高，為較難診斷的射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者提供了診斷手段。有國(guó)外學(xué)者 Osca J ， Quesada A， Arnau M A等在2002年研究發(fā)現(xiàn)，BNP與射血分?jǐn)?shù)減少有獨(dú)立相關(guān)性，但不能僅以BNP水平來(lái)診斷射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭，當(dāng)BNP增高明顯（350ng/L）時(shí)可明確排除孤立性舒張功能不全。BNP已被證實(shí)是判斷心力衰竭預(yù)后的重要指標(biāo)，雖然其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)亦可評(píng)估疾病嚴(yán)重性，但BNP是一個(gè)可以反映機(jī)體代償病理生理改變和恢復(fù)循環(huán)穩(wěn)定能力的指標(biāo)。 Tsutamoto T， Wada A， M aeda K等在1997年對(duì)心力衰竭患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，血漿BNP越高則表明心力衰竭的預(yù)后越差，存活2年的患者BNP濃度低于死亡組，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BNP能客觀反映心力衰竭的嚴(yán)重程度，可指導(dǎo)心力衰竭的經(jīng)驗(yàn)性治療，而NT-proBNP與BNP相比具有更易測(cè)定和更穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，更具有臨床意義。

Cys-C的臨床意義：趙甫等[12]的研究納入了慢性心力衰竭患者[充血性心力衰竭（CHF）組]80 例、健康體檢者（對(duì)照組）30 例，將CHF 組進(jìn)行美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)，測(cè)定比較兩組血清Cys C 水平，同時(shí)測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)及左心室舒張末內(nèi)徑，從而對(duì)左心室功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，CHF 組患者血清Cys C 水平顯著高于對(duì)照組，且隨著NYHA 心功能分級(jí)的升高，血清Cys C 水平也逐漸升高，還發(fā)現(xiàn)血清Cys C 水平與左心室舒張末內(nèi)徑呈正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。這與多項(xiàng)研究結(jié)論一致[13-14] 。因此，Cys C 水平對(duì)評(píng)估慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度有重要意義，同時(shí)Cys C 水平還可作為一個(gè)評(píng)價(jià)左心室功能的指標(biāo)。方存明等[15] 測(cè)定了155 例慢性心力衰竭患者的血清Cys C 水平和氨基末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）水平，了解隨訪12～20 個(gè)月后的全因死亡情況，以ROC 曲線確定Cys C 預(yù)測(cè)死亡事件的最佳截點(diǎn)，結(jié)果Cys C 預(yù)測(cè)死亡事件的最佳截點(diǎn)為1.25 mg/dL，Cys C>1.25 mg/dL 患者NT-ProBNP 水平明顯高于Cys C<1.25 mg/dL 患者，血清Cys C 水平與NT-ProBNP水平呈正相關(guān)，隨訪期間Cys C>1.25 mg/dL 患者病死率大于Cys C<1.25 mg/dL 患者，因此，血清Cys C 水平與慢性心力衰竭患者的預(yù)后關(guān)系密切，Cys C 對(duì)預(yù)測(cè)慢性心力衰竭死亡事件有較高價(jià)值。

Hcy的臨床意義：有國(guó)外學(xué)者KartalOzerN，Negis Y，等在2003年研究表明HHcy可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的VSMC增殖，后有國(guó)內(nèi)學(xué)者崔玉英，唐朝樞等在2005年的相關(guān)研究中總結(jié)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，并依據(jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，總結(jié)表明HHcy是心血管疾病發(fā)病的獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，Hcy通過(guò)氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、干擾細(xì)胞L-精氨酸/NO/NOS途徑、參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，以及低甲基化效應(yīng)等多種機(jī)制， 對(duì)心臟、血管及血細(xì)胞等發(fā)揮廣泛的損傷作用，大量流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)，HHcy是人群心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子HHcy是心血管疾病發(fā)病的獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，Hcy通過(guò)氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、干擾細(xì)胞L-精氨酸/NO/NOS途徑、參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，以及低甲基化效應(yīng)等多種機(jī)制，對(duì)心臟、血管及血細(xì)胞等發(fā)揮廣泛的損傷作用，對(duì)于HHcy的防治我們應(yīng)當(dāng)針對(duì)Hcy的多發(fā)病環(huán)節(jié)進(jìn)行多靶點(diǎn)的干預(yù)。

本研究探討老年慢性心力衰竭患者血漿Cys-C和NT-proBNP及Hcy聯(lián)合檢測(cè)在心力衰竭診斷及預(yù)后評(píng)估中的意義與心功能的相關(guān)性及其臨床意義。本研究的意義在于早期發(fā)現(xiàn)老年心衰患者不良心臟事件，減輕患者損失，減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。延長(zhǎng)人類(lèi)壽命、現(xiàn)在延遲衰老過(guò)程已成為世界老年醫(yī)學(xué)中的重要課題。現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)的任務(wù)不僅要使人獲得長(zhǎng)壽，更需要考慮到既長(zhǎng)壽又健康，使生命充滿活力，使肉體和精神的殘廢減少到最低限度，從而保持較長(zhǎng)久的勞動(dòng)能力，從而不僅僅延長(zhǎng)生命，重在提升生命質(zhì)量。隨著社會(huì)的發(fā)展水平、科學(xué)技術(shù)水平的進(jìn)步和醫(yī)藥衛(wèi)生水平的提高，人類(lèi)的壽命不斷的在延長(zhǎng)，比如歐美及日本等國(guó)65歲以上人口占12～20%，平均壽命達(dá)70歲以上。因此抗老防病的研究已成為當(dāng)今世界上的“熱點(diǎn)”，所以作為老年醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生，常見(jiàn)的病種中有老年慢性心力衰竭，如何提高療效，減輕社會(huì)和患者家庭的負(fù)擔(dān)，明確診斷和治療并評(píng)估預(yù)后成為很重要的事情，所以具有研究?jī)r(jià)值與意義。

目前用于臨床檢測(cè)的腦鈉肽包括BNP和NT-proBNP兩種。BNP是一種心血管肽類(lèi)激素，具有擴(kuò)張血管，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制交感神經(jīng)活性促進(jìn)尿鈉排泄，減少水鈉潴留等作用。 還可特異性調(diào)節(jié)心室收縮功能和壓力負(fù)荷。與其同源裂解產(chǎn)物BNP相比 NT-proBNP是BNP激素原分裂后無(wú)活性的N-片段，半衰期更長(zhǎng)，更穩(wěn)定，其濃度可靈敏反映其新合成而不是貯存BNP的釋放，因此更能反映利尿鈉肽通路的激活。NT-proBNP具有血漿半衰期長(zhǎng)、濃度較高、個(gè)體變異小、體外穩(wěn)定性好以及檢測(cè)方法一致等優(yōu)點(diǎn)，在慢性心力衰竭的診治中更受青睞，是迄今診斷慢性心力衰竭的最佳生化標(biāo)志物?？傊?，NT-proBNP是反映老年心力衰竭患者心功能的一個(gè)敏感指標(biāo)，具有非常強(qiáng)大的預(yù)后判斷價(jià)值。鑒于老年人病情的復(fù)雜性，雖然有證據(jù)顯示在心衰進(jìn)程中任何時(shí)間單點(diǎn)測(cè)定NT-proBNP對(duì)患者的危險(xiǎn)分層都是有用的[16-18]，但如能對(duì)NT-proBNP水平進(jìn)行系列測(cè)定并與超聲影像技術(shù)等相結(jié)合，常能獲取更多的信息，以追蹤病情的變化和對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)估[19]。

4結(jié)論

NT-proBNP、Cys-C和Hcy對(duì)心力衰竭的診斷和預(yù)后評(píng)估具有重要的價(jià)值，是廣泛應(yīng)用的慢性心力衰竭及慢性性心力衰竭預(yù)后評(píng)估的重要常用生化標(biāo)志物。NT-proBNP、Cys-C和Hcy用于老年心力衰竭診斷、治療及預(yù)后評(píng)估，有利于早期并發(fā)癥的評(píng)估，心血管事件的預(yù)測(cè)，可鑒別心源性及肺源性哮喘，評(píng)價(jià)急性心肌梗死后的心功能，有效預(yù)防高同型半胱氨酸血癥，降低心血管事件的發(fā)生率，因此，此方法值得臨床推廣應(yīng)用。

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