禁用漁藥
——硝基呋喃類(lèi)藥物的毒性及危害

文/王玉堂

禁用漁藥
——硝基呋喃類(lèi)藥物的毒性及危害

文/王玉堂

用藥指導(dǎo)

硝基呋喃類(lèi)藥物，是一類(lèi)重要的抗感染藥，是人工合成的具有硝基呋喃基本結(jié)構(gòu)的廣譜抗菌藥物，常用的有呋喃唑酮、呋喃西林、呋喃它酮和呋喃妥因等。硝基呋喃類(lèi)藥物曾廣泛用于畜禽和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中，主要用于治療革蘭氏菌（革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌）、真菌和一些原蟲(chóng)引起的疾病。有研究表明，硝基呋喃類(lèi)藥物及其代謝產(chǎn)物具有一定的毒性作用，可誘發(fā)癌癥。因此，美國(guó)于1993年禁止將呋喃唑酮用作獸藥使用在食品動(dòng)物上；歐盟也于1995年全面禁止使用呋喃唑酮類(lèi)抗菌藥；而我國(guó)農(nóng)業(yè)部193號(hào)公告已明令禁止在食用動(dòng)物上使用呋喃唑酮等硝基呋喃類(lèi)藥物。

實(shí)際上，硝基呋喃類(lèi)藥物雖然被禁止用于食品動(dòng)物的養(yǎng)殖業(yè)上，但仍然被用于人類(lèi)的處方藥，如常見(jiàn)的瀉立停等，其主要成分就是硝基呋喃。此外，自然界中可能存在一定的硝基呋喃及其代謝物，因此，硝基呋喃問(wèn)題可能普遍存在于食品中，如牛、豬、家畜和家禽等動(dòng)物源性食品中。因此，國(guó)際社會(huì)尤其是歐盟、美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)食品中硝基呋喃問(wèn)題極為重視，并開(kāi)展了大量研究，以評(píng)估食品中硝基呋喃對(duì)人類(lèi)健康的影響。

一、硝基呋喃類(lèi)藥物的養(yǎng)殖業(yè)上應(yīng)用的簡(jiǎn)述

硝基呋喃類(lèi)藥物（Nitrofurans）是人工合成的一類(lèi)具有5-硝基呋喃基本結(jié)構(gòu)的廣抗菌藥物，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌、某些真菌和原蟲(chóng)均有抑制或殺滅作用，曾經(jīng)在養(yǎng)殖業(yè)中較為廣泛使用，目前已被禁止使用。主要包括呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃它酮。

二、硝基呋喃類(lèi)藥物殘留危害

1.毒性作用

大劑量或長(zhǎng)時(shí)間用硝基呋喃類(lèi)藥物均能對(duì)畜禽產(chǎn)生毒性作用，其中以呋喃西林的毒性最大，呋喃唑酮的毒性最小。在硝基呋喃類(lèi)藥物中，以呋喃西林對(duì)家禽的毒性作用最常見(jiàn)，尤其是雛鴨和雛雞，獸醫(yī)臨床上經(jīng)常出現(xiàn)有關(guān)豬、鴨、羊、鴿子等呋喃唑酮中毒的事件報(bào)道。

2.三致（致癌、致畸、致突變）

呋喃它酮為強(qiáng)致癌性藥物，呋喃唑酮具中等強(qiáng)度致癌性。通過(guò)對(duì)小白鼠和大白鼠的毒性研究表明，呋喃唑酮可以誘發(fā)乳腺癌和支氣管癌，并且有劑量反應(yīng)關(guān)系；高劑量飼喂食用魚(yú)和觀賞魚(yú)，可誘導(dǎo)魚(yú)的肝臟發(fā)生腫瘤；繁殖毒性結(jié)果表明，呋喃唑酮能減少精子的數(shù)量和胚胎的成活率。硝基呋喃類(lèi)化合物是直接致變劑，它不用附加外源性激活系統(tǒng)就可以引起細(xì)菌的突變。

3.代謝產(chǎn)物對(duì)人體危害嚴(yán)重

硝基呋喃類(lèi)藥物在體內(nèi)代謝迅速，代謝的部分化合物分子與細(xì)胞膜蛋白結(jié)合成為結(jié)合態(tài)，結(jié)合態(tài)可長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，從而延緩藥物在體內(nèi)的消除速度。這些代謝物可以在弱酸性條件下從蛋白質(zhì)中釋放出來(lái)，因此，當(dāng)人類(lèi)吃了含有硝基呋喃類(lèi)殘留的食品，這些代謝物就可以在人體胃液的酸性條件下從蛋白質(zhì)中釋放出來(lái)，被人體吸收而對(duì)人類(lèi)健康造成危害。動(dòng)物肝臟為主要的藥物代謝器官，蛋白質(zhì)結(jié)合態(tài)的殘留藥物主要累積在肝臟。

三、硝基呋喃類(lèi)代謝物的殘留檢測(cè)

早期文獻(xiàn)報(bào)道的硝基呋喃類(lèi)藥物殘留檢測(cè)大多是檢測(cè)原藥殘留，主要采用液相色譜法。然而，由于硝基呋喃類(lèi)藥和對(duì)光敏感，具有代謝快速的特點(diǎn)，在動(dòng)物體內(nèi)的半衰期短，因此，通常難以檢測(cè)到原藥殘留，且檢測(cè)動(dòng)物組織中硝基呋喃類(lèi)藥物殘留不足以反映此類(lèi)藥物的真實(shí)水平。對(duì)硝基呋喃類(lèi)藥物的殘留分析要求檢測(cè)其原形藥物的代謝物（組織結(jié)合）。目前，尚無(wú)免疫化學(xué)和微生物學(xué)篩選方法可用。檢測(cè)動(dòng)物源性食品中硝基呋喃類(lèi)藥物最常用的分析方法，是高效液相色譜-紫外檢測(cè)法。研究顯示，硝基呋喃類(lèi)母體化合物在動(dòng)物體內(nèi)代謝非常迅速，其在體內(nèi)的穩(wěn)定性只有幾小時(shí)。因此，在治療后不久，動(dòng)物體內(nèi)體測(cè)不到母體藥物。與母體化合物分子不同中，其蛋白質(zhì)結(jié)合代謝物能穩(wěn)定而持久地存在于動(dòng)物體內(nèi)，在停止給藥數(shù)周后仍能在動(dòng)物體內(nèi)體測(cè)到。

對(duì)于硝基呋喃類(lèi)藥物代謝物的殘留分析，因其低的質(zhì)量和微弱的紫外吸收特性，使分析檢測(cè)變得困難。因此，為誘導(dǎo)分子分子紫外吸收，通常將代謝物用2-硝基苯甲醛（2-nitrobenzaldehyde,2-NAB）進(jìn)行衍生化，以使其代謝物能被液相色譜紫外檢測(cè)器檢測(cè)到。硝基呋喃代謝物（AOZ、AMOZ、SEM、AHD）可園在酸性條件下被水解，可同時(shí)用2-NBA 衍生化。目前，其代謝物殘留檢測(cè)主要有液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）或液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）方法。

四、大菱鲆硝基呋喃殘留風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)評(píng)估

1.食用大菱鲆中硝基呋喃殘留監(jiān)測(cè)情況

作為禁用藥物，我國(guó)政府對(duì)大菱鲆中的硝基呋喃殘留監(jiān)控極為嚴(yán)格，將其納入“三魚(yú)兩藥”（三魚(yú)：大菱鲆、鱖魚(yú)、烏鱧，兩藥：硝基呋喃類(lèi)、孔雀石綠）專(zhuān)項(xiàng)整治執(zhí)法范圍，判定標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)際通行的1微克/千克。從近幾年的監(jiān)測(cè)結(jié)果看，大菱鲆抽檢樣品鮮有不合格，2014～2016年產(chǎn)地異地抽檢合格率100%。國(guó)家食品藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心開(kāi)展的第四次中國(guó)膳食研究中，評(píng)估了肉、蛋、水產(chǎn)品和乳品中硝基呋喃殘留，也未在大菱鲆中發(fā)現(xiàn)硝基呋喃殘留問(wèn)題。

2.大菱鲆在我國(guó)居民消費(fèi)結(jié)構(gòu)中的比重

世界糧農(nóng)組織（FAO）數(shù)據(jù)顯示，2016年全球人均海產(chǎn)品年消費(fèi)量首次越過(guò)20kg?！吨袊?guó)居民膳食指南》2016年版本建議每天攝入的水產(chǎn)品為50g，海產(chǎn)品可能僅占50%。假如居民消費(fèi)的海產(chǎn)品中，大菱鲆占20%，即每天消費(fèi)量為5g，人均年度消費(fèi)的大菱鲆僅僅為1.6kg。實(shí)際上，在我國(guó)傳統(tǒng)的膳食結(jié)構(gòu)中，水產(chǎn)品所占比例極少，因此，消費(fèi)者日均和年均消費(fèi)的大菱鲆量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于理想值。

3.大菱鲆硝基呋喃殘留的風(fēng)險(xiǎn)分析

我國(guó)對(duì)大菱鲆中硝基呋喃殘留限量標(biāo)準(zhǔn)是1μg/kg，這一判定標(biāo)準(zhǔn)也是歐美所采用的標(biāo)準(zhǔn)，也是發(fā)達(dá)國(guó)家進(jìn)行暴露評(píng)估的基準(zhǔn)。按有關(guān)部門(mén)曾經(jīng)檢測(cè)到的每千克大菱鲆中硝基呋喃喃及其代謝物殘留的最高值計(jì)算，消費(fèi)者每天至少要食用300kg～400kg的大菱鲆（多寶魚(yú)），才相當(dāng)于每天服用3片～4片痢特靈所含有的硝基呋喃的量，即相當(dāng)于食用了1天治療“拉肚子”的藥量，這顯然是不現(xiàn)實(shí)的。

從慢性毒性方面來(lái)看，按照1μg/kg的殘留量和我國(guó)居民對(duì)大菱鲆的消費(fèi)量評(píng)估，我國(guó)消費(fèi)者即使連續(xù)365天連續(xù)食用大菱鲆，其暴露量仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于EFSA（歐洲食品安全局）所得出的數(shù)據(jù)。由此可見(jiàn)，簡(jiǎn)單地說(shuō)食用含有檢出硝基呋喃的大菱鲆就會(huì)“致癌”、主管“致畸”的傳言是缺乏科學(xué)依據(jù)的，至少是夸大其詞的。更重要的是，我國(guó)政府主管部門(mén)對(duì)大菱鲆采取如此嚴(yán)厲的監(jiān)管措施和處罰力度，可以說(shuō)大菱鲆是安全的，消費(fèi)者可以放心食用。

作者單位：全國(guó)水產(chǎn)技術(shù)推廣總站、中國(guó)水產(chǎn)學(xué)會(huì)