腸道菌群調(diào)控炎癥微環(huán)境在結(jié)腸癌中的作用及機制研究進展①

花 蕾 敬兆飛 靳家揚 王 晶 時小燕

(河南大學藥學院,開封475000)

腸道菌群調(diào)控炎癥微環(huán)境在結(jié)腸癌中的作用及機制研究進展①

花 蕾 敬兆飛②靳家揚③王 晶④時小燕

(河南大學藥學院,開封475000)

近幾年大量研究表明腸道菌群失調(diào)與結(jié)腸癌(Colon cancer)發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。正常機體結(jié)腸中寄生的大量微生物，參與結(jié)腸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持，然而一旦這種穩(wěn)態(tài)遭到破壞，會導致腸道菌群失調(diào)，進而誘發(fā)結(jié)腸癌的發(fā)生。但是其中的機制并不是很清楚，現(xiàn)已報道的主要有：誘發(fā)慢性炎癥，合成生物毒素阻礙腸上皮細胞周期調(diào)節(jié)，產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物，激活致癌化合物例如雜環(huán)胺等。研究認為人體腸道菌群紊亂情況下某些代謝成分通過與受體結(jié)合、刺激炎癥因子分泌，與其他變化一起，引起炎癥反應，最終導致結(jié)腸癌的發(fā)生。本文就腸道微生物調(diào)控炎癥微環(huán)境的產(chǎn)生以及在結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用和機制進行綜述。

1 結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，結(jié)腸癌的發(fā)病率在男性常見腫瘤中排第三位，在女性常見腫瘤中排第二位，每年都有超過一百萬的新發(fā)病例，并且每年死亡人數(shù)高達60多萬，是死亡率位居第三位的癌癥[1]。隨著生活質(zhì)量提升，肉類食物和高能量飲食的攝入增加，近幾年我國結(jié)腸癌的患病率增加明顯[2]，嚴重影響國民健康與生活質(zhì)量。

1.1 結(jié)腸癌的發(fā)病因素 研究認為結(jié)腸癌是遺傳、環(huán)境等各種致癌因素造成的癌相關(guān)基因的變異所引起的。不當?shù)娘嬍沉晳T、肥胖、缺乏體育鍛煉、精神壓力加大、睡眠不足、吸煙、喝酒、人口老齡化等因素以及表觀遺傳學的調(diào)節(jié)引起腸道菌群改變，誘發(fā)腸道炎性微環(huán)境，長期的炎性環(huán)境導致結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展(圖1)[3,4]。

1.2 結(jié)腸癌與炎癥的關(guān)系 研究表明慢性炎癥與腫瘤發(fā)展的高風險有關(guān)，通過產(chǎn)生突變，抑制凋亡或刺激血管新生和細胞增殖引發(fā)腫瘤[5,6]。炎癥削弱了胃腸道器官的功能，導致了腹部疼痛，持續(xù)性腹瀉，痙攣，體重減輕，直腸出血和疲勞等，導致機體缺乏免疫力，增加患結(jié)腸癌的風險[7]。研究表明腸道微生物群作為維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要參與者，與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系，該領(lǐng)域的研究已引起越來越多學者的關(guān)注。本文就腸道微生物與炎癥，以及其在結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制進行綜述。以期待今后通過調(diào)控腸道微生物，改善腸道炎性微環(huán)境用于臨床結(jié)腸癌的治療提供新的思路。

2 腸道菌群

人體的胃腸道菌群構(gòu)成了一個復雜的微生態(tài)系統(tǒng)，從而維持正常機體胃腸道環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。胃腸道微生物群主要是由細菌組成，但也寄生有少量病毒、真菌以及原生動物等。胃腸道中寄居有數(shù)量龐大且種類繁多的微生物，菌群定植于腸道黏膜表面，與宿主形成有機統(tǒng)一的整體[8]。腸道菌分為益生菌，有害菌和中性菌。目前經(jīng)過高通量測序技術(shù)檢測出人體腸道菌群主要有7大門組成：厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、疣微球菌門、藍藻菌門。其中厚壁菌門和擬桿菌門是腸道菌群的優(yōu)勢菌群，數(shù)量占胃腸道菌群的 90%左右[9,10]。

圖1 結(jié)腸癌誘因與微生物炎癥軸相互作用模式圖[4]Fig.1 Colon cancer inducement and microbial-inflamm-ation axis interaction pattern[4]

在健康個體中，腸道微生物群和宿主共生，通過消化機體難消化的碳水化合物來提供短鏈脂肪酸，從而保護上皮細胞免受損傷，調(diào)節(jié)新陳代謝，合成維生素和必需氨基酸，生物轉(zhuǎn)化膽汁酸，引起腸運動，促進腸血管生成并能適當?shù)拇碳っ庖呦到y(tǒng)[11,12]。另外，腸道微生物通過生產(chǎn)抗菌化合物，阻礙致病細菌的入侵，從而保護腸上皮屏障免受致病菌的侵害，防止細菌過快生長，降低宿主的腸道感染率[13,14]。

2.1 腸道菌群對炎癥的影響 菌群失調(diào)誘發(fā)人體腸道菌群代謝成分紊亂，致病菌的有毒代謝產(chǎn)物通過與受體結(jié)合、刺激炎癥因子分泌，與其他變化一起，引起腸道炎癥反應，最終導致結(jié)腸癌。在結(jié)腸癌的研究中，涉及到炎癥的多個方面，包括炎性因子的分泌，免疫細胞的發(fā)育以及相關(guān)信號通路的激活[15,16]。

Dionne等[17]對腸活檢組織的研究發(fā)現(xiàn)，在細菌的刺激下，TNF-α、IL-1分泌增加。超抗原金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的腸毒素A(Staphylococcal enterotoxins A,SEA)和腸毒素B(Staphylococcal enterotoxins B,SEB)，可明顯刺激TNF-α分泌，SEB刺激能力更強[18]。實驗觀察發(fā)現(xiàn)，細菌刺激下也可以產(chǎn)生IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)，該抗炎因子只在正常腸上皮組織中分泌[19]。在正常情況下，腸道菌群既可以刺激產(chǎn)生炎性因子，也可以產(chǎn)生抗炎因子，從而達到平衡，維持穩(wěn)態(tài)，一旦腸道出現(xiàn)病變或菌群紊亂，平衡被打破，菌群刺激產(chǎn)生的炎性因子增多，進而誘發(fā)炎癥。

腸道菌群也會影響一些免疫細胞的發(fā)育。脆弱擬桿菌是一種革蘭氏陰性菌，能夠通過促進Treg細胞功能進而影響?zhàn)つ細胞穩(wěn)態(tài)的腸道菌。野生的SPF級小鼠腸道中脆弱擬桿菌的數(shù)量極少，當用2,4,6-三硝基苯磺酸灌腸后可誘導小鼠發(fā)生結(jié)腸炎，而移植脆弱擬桿菌后的小鼠則不發(fā)生結(jié)腸炎，脆弱擬桿菌的移植后能誘導Foxp3+Treg細胞分泌抑炎因子IL-10，當阻斷Foxp3+Treg細胞的發(fā)育或IL-10的產(chǎn)生，移植脆弱擬桿菌后的小鼠也會發(fā)生結(jié)腸炎[20]。這表明脆弱擬桿菌是通過促進Treg細胞的發(fā)育和功能來調(diào)節(jié)腸道類的炎癥。腸道菌群對Th17細胞的發(fā)育具有調(diào)控作用，Th17細胞能夠分泌IL-17和IL-21等，能夠預防腸道感染，也能促進腸道炎癥反應。在不含有Th17細胞的無菌(Germ free,GF)小鼠體內(nèi)移植普通小鼠的完整腸道菌群后，GF小鼠腸道組織內(nèi)就會產(chǎn)生Th17細胞[21]。人體腸道黏膜固有層在沒有炎癥的正常情況下，就含有豐富的Th17細胞[22]。這表明腸道菌群促進了Th17細胞的發(fā)育。

腸道防止病原體入侵機制除先天免疫和特異性免疫外，還依靠模式識別受體機制，即PRRs機制。人體內(nèi)的Toll-like受體(TLRs)是PRRs體系中的一個重要受體，主要分布在先天免疫細胞上，如樹突細胞、巨噬細胞，腸上皮細胞也分布有TLRs，從而保護腸道免受病原體的入侵[23]。腸道中的一些菌群可以產(chǎn)生內(nèi)毒素脂多糖，能夠與TLRs結(jié)合，激活NF-κB通路。NF-κB通路活化能產(chǎn)生促炎細胞因子產(chǎn)物如IL-6，它能促進腸上皮細胞存活和增殖，從而引起結(jié)腸癌，尤其在大腸炎相關(guān)癌癥中表現(xiàn)明顯。TNF-α和COX-2高表達于腸道炎癥性疾病和結(jié)腸癌腺瘤中，NF-κB通路通過調(diào)節(jié)基因編碼來實現(xiàn)調(diào)控它們的表達[24-26]。TNF-α又能夠促進NF-κB信號通路活化，從而形成一個正反饋通路來促進細胞增殖和存活。COX-2能促進前列腺素類的生成，進而通過多種機制影響結(jié)腸炎癥狀態(tài)和腫瘤進展。其他具有基因毒性的先天免疫成分例如活性氮和活性氧，通過使增殖的上皮細胞中的突變不斷地增加，從而促進結(jié)腸癌的發(fā)展。除了先天免疫系統(tǒng)，系統(tǒng)免疫中調(diào)節(jié)性T細胞也能影響炎癥，從而促進炎癥相關(guān)的結(jié)腸癌的發(fā)展。這些細胞的功能和發(fā)展受微生物和微生物產(chǎn)物的影響，尤其依賴于炎癥和腫瘤微環(huán)境中的微生物。

2.2 腸道菌群對結(jié)腸癌的影響 腸道菌群既可抑制又可促進結(jié)腸癌的發(fā)生，這主要和具體的菌群種類有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)益生菌例如乳酸桿菌(lactobaci-llus)、雙歧桿菌(bifidobacterium)等可抑制結(jié)腸癌的發(fā)生。乳酸桿菌能夠誘導產(chǎn)生多種細胞因子，包括IL-12、TNF-α等[27]。乳酸桿菌已知的生理作用有：阻止病原菌對腸道的入侵和定植，維持腸道微生態(tài)平衡，預防和抑制腫瘤發(fā)生，增強機體免疫力，促進消化，降低膽固醇，抑制內(nèi)毒素產(chǎn)生，延緩衰老和抗輻射等。雙歧桿菌是腸道中數(shù)量最多的益生菌，實驗證明雙歧桿菌通過下調(diào)bcl-2表達，增強大腸癌凋亡調(diào)控基因bax的表達，從而誘導癌細胞凋亡，阻止結(jié)腸癌發(fā)生。另外，其表面的脂磷酸壁作為Toll樣受體的配體，能夠激活天然免疫反應，能夠誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡，具有抗腫瘤作用[28]。

與益生菌相對，有害菌是能夠使宿主致病的細菌的總稱?，F(xiàn)階段研究較明確的引起結(jié)腸癌發(fā)生的腸道菌有：鏈球菌(streptococcus)、糞腸球菌(ente-rococcus faecalis)、產(chǎn)腸毒素的擬桿菌(enteroto-xigenic bacteroides fragilis)等(見表1)。Abdulamir等[29]發(fā)現(xiàn)，鏈球菌感染小鼠后，菌體過表達鞭毛蛋白，有利于該菌在腫瘤組織中定植，且該菌促進小鼠腸道上皮細胞的炎癥相關(guān)信號通路高表達，包括環(huán)氧合酶-2(COX-2)的高表達，引發(fā)腸道炎癥。通過高通量測序技術(shù)，對結(jié)腸癌患者和正常人的糞便樣本和腸腔微生物進行分析比較，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，結(jié)腸癌患者的排泄物中消化鏈球菌數(shù)量增多[30-33]。Wang 等[34]通過動物實驗證實了某些糞腸球菌可產(chǎn)生超氧陰離子，從而誘導結(jié)腸癌發(fā)生。實驗組用可以產(chǎn)生超氧陰離子的糞腸球菌感染IL-10敲除小鼠，對照組用不產(chǎn)生超氧陰離子的糞腸球菌感染IL-10 敲除小鼠。實驗組小鼠表現(xiàn)為腸道炎癥、DNA損傷和出現(xiàn)結(jié)腸癌。對照組小鼠只引起腸炎，未現(xiàn)腫瘤。研究表明，糞腸球菌誘發(fā)結(jié)腸癌是通過誘導黏膜巨噬細胞產(chǎn)生一種可擴散的致染色體斷裂劑(如 4-羥基-2-壬烯，4-hydroxynon-2-enal)，通過旁觀者效應介導 DNA 損傷。某些腸道菌群通過直接或間接的方式引起腸道上皮細胞發(fā)生基因突變，從而引起結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。例如，脆弱擬桿菌可以分泌一種脆弱擬桿菌毒素，能夠引起結(jié)腸上皮細胞 DNA 的損傷，通過激活結(jié)腸上皮Wnt、NF-κB、Stat3等信號通路，引起腸道上皮的炎癥反應，從而促進結(jié)腸癌的形成。

2.3 腸道菌群通過影響炎癥微環(huán)境導致結(jié)腸癌發(fā)生 腸道微生物失衡導致條件性致病作用，黏液滲透性增高，引起細菌遷移，激活先天免疫系統(tǒng)[35]，從而引起炎性細胞分泌大量的炎性因子并同時與細菌的有毒代謝產(chǎn)物一起構(gòu)成腸道炎癥微環(huán)境。長期反復的腸道炎癥，容易誘發(fā)腸上皮細胞產(chǎn)生突變，發(fā)生惡性增殖，引發(fā)腫瘤。目前，關(guān)于腸道菌群促進炎癥導致結(jié)腸癌發(fā)生的研究有兩種學說：Alpha-Bug 學說和 driver-passenger 學說。

Alpha-Bug模型以腸毒素脆弱類桿菌(enteroto-xigenic bacteroides fragilis,ETBF)為例， ETBF在結(jié)腸黏膜表面定植，分泌脆弱類桿菌毒素(BFT)，改變結(jié)腸上皮細胞結(jié)構(gòu)和黏膜免疫功能，最終導致結(jié)腸癌形成。研究發(fā)現(xiàn)，BFT的作用機制是能夠快速改變結(jié)腸上皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能，包括破壞腫瘤抑制蛋白、E-鈣黏著蛋白和鈣黏蛋白-E，這些蛋白分子有抑制結(jié)腸腫瘤形成的作用[36,37]。鈣黏蛋白-E的分解增加了結(jié)腸上皮細胞的通透性，這是腫瘤發(fā)展階段的開端。由于細胞因子的釋放，BFT能激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，促進結(jié)腸上皮細胞合成和分泌炎癥細胞因子。Alpha-Bug 學說認為 ETBF 直接導致結(jié)腸黏膜的癌前病變，改變黏膜免疫功能和其他腸道菌群的結(jié)構(gòu)可以進一步促進結(jié)腸癌的發(fā)生。

Driver-passenger模型認為driver細菌是潛在引發(fā)腫瘤產(chǎn)生的腸道細菌，而passenger 則是先前在腸管中已經(jīng)存在的細菌。首先，腸道driver細菌導致結(jié)腸上皮細胞DNA損傷，這是結(jié)腸癌起始階段，其次，誘導腸道微環(huán)境改變，passenger具有競爭優(yōu)勢，在結(jié)腸癌中超越driver的作用，在數(shù)量上超過driver，driver可能在腫瘤中消失。Driver-passenger 學說認為首先由于 driver 細菌在結(jié)腸黏膜的定植，導致黏膜的持續(xù)炎癥反應，通過促進結(jié)腸上皮細胞的增殖和產(chǎn)生 DNA 損傷物質(zhì)，導致結(jié)腸黏膜的癌前病變。隨著 DNA損傷物質(zhì)的積累，使得結(jié)腸上皮細胞變異，從而由腺瘤樣變進展為腺癌樣變。益生菌能否抑制結(jié)腸腫瘤組織， passenger 細菌能否促進結(jié)腸腫瘤組織的進展，需要進一步研究證實?？傊琩river 細菌和 passenger 細菌與結(jié)腸腫瘤組織有不同的聯(lián)系，在結(jié)腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有各自不同的作用。

3 改善腸道菌群與結(jié)腸癌治療

3.1 基礎(chǔ)研究的進展 結(jié)腸癌是一種嚴重危害人類健康的疾病，近年來，發(fā)病率很高并且趨于年輕化，已經(jīng)成為當今影響人類健康的主要癌癥之一。研究表明長期服用益生菌有利于激活抗原遞呈細胞，加強其抗原遞呈能力和吞噬能力，提高NK細胞的腫瘤殺傷力。動物實驗發(fā)現(xiàn)，給結(jié)腸癌小鼠喂食干酪乳桿菌，能刺激其分泌IL-12 和 IFN-γ，提高NK細胞的細胞毒作用，減緩腫瘤生長速度，延長小鼠存活時間[38]。實驗證明，在腫瘤小鼠體內(nèi)注射雙歧桿菌，經(jīng)過一段時間的觀察發(fā)現(xiàn)，隨著雙歧桿菌的大量增殖，小鼠腫瘤體積逐漸變小[39]。銅綠假單胞菌制劑通過與腫瘤細胞特異結(jié)合，使腫瘤細胞去極化，上調(diào)環(huán)腺苷酸的表達等，能有效地治療乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌等。

表1 與結(jié)腸癌相關(guān)的常見腸道菌及其作用機制[4]

Tab.1 Intestinal bacteria of association with CRC and mechanism of action[4]

MicrobialnameNaturalreservoirEvidenceofassociationwithCRCEpidemiologyMicrobialenrichmenImmuneresponseMechanismofactionStreptococcusgallolyticusGastrointesinaltract+-+UnknownEntrococcusfaecalisGastrointesinaltract---ROS?mediatedDNAdamageColibactin?ProducingE coliGastrointesinaltract++-Toxin?mediatedDNAdamageEnteroto xigenicBacteroidesfragilisGastrointesinaltract++-Inflammationandimmune?cellinfiltration

3.2 臨床研究的進展 一般來說，腸道微生物群具有很好的耐藥性，利用這個特點可以很好地靶向運送治療藥物到靶點，例如在糖尿病患者中，將共生菌株設(shè)計成能允許運送促胰島素蛋白類分子，從而提高藥物治療的效率(圖2)[40]。研究發(fā)現(xiàn)肉毒桿菌可以治療癌癥，通過干擾神經(jīng)遞質(zhì)和腫瘤之間的相互作用來抑制腫瘤。糞菌移植作為近年來發(fā)展起來的新型治療結(jié)腸癌技術(shù)，越來越受到人們關(guān)注。糞菌移植是一種將健康個體的糞便懸液注入結(jié)腸癌患者腸道內(nèi)的治療方法。健康個體的糞便主要含有乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌等，以乳酸桿菌、雙歧桿菌為主。最近Anderson 等[41]應用糞便移植技術(shù)治療炎癥性腸病相關(guān)結(jié)腸癌，運用Meta分析研究發(fā)現(xiàn)63%的潰瘍性結(jié)腸炎患者病情得到緩解，76%的IBD患者胃腸道癥狀得到改善。當然糞菌移植的作用機制、安全性等還需進一步研究探索。

我們應該進一步加強基礎(chǔ)與臨床研究，全面認識人體腸道菌群對結(jié)腸癌的作用機制和菌群在腫瘤環(huán)境中的變化規(guī)律，這將為結(jié)腸癌的預防和治療提供重要線索和思路。

圖2 通過微生物治療的腫瘤免疫療法[42]Fig.2 Microbial treatment for tumor immunotherapy[42]

4 展望

隨著人們對腸道菌群在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展中作用機制的關(guān)注，改善腸道菌群被認為是治療結(jié)腸癌的一個新突破點。雖然微生態(tài)制劑能改善炎性微環(huán)境并對結(jié)腸癌的防治作用已經(jīng)取得了一定的預期效果，然而益生菌防治結(jié)腸癌的具體作用機制，長期應用益生菌預防結(jié)腸癌發(fā)生是否有效以及益生菌的種類、最佳濃度、治療途徑和療程等都有待進一步研究，同時還需進一步研究益生菌在治療疾病時的確切療效及安全性等方面的問題。相信在未來，隨著腸道菌群調(diào)控炎性微環(huán)境的作用機制的面紗不斷揭開，利用其中新機制對結(jié)腸癌患者進行針對性的治療將呈現(xiàn)出更廣闊的前景。

[1] Brenner H,Kloor M,Pox CP.Colorectal cancer[J].Lancet，2014,383(9927):1490-1502.

[2] Chen W,Zheng R,Baade PD,etal.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66(2)：115-132.

[3] Yang T,Owen JL,Lightfoot YL,etal.Microbiota impact on the epigenetic regulation of colorectal cancer[J].Trends Mol Med，2013,19(12):714-725.

[4] Brennan CA,Garrett WS.Gut microbiota,inflammation,and colorectal cancer[J].Annu Rev Microbiol，2016,70:395-411.

[5] Lasry A,Zinger A,Ben-Neriah Y.Inflammatory networks underlying colorectal cancer[J].Nat Immunol，2016,17(3):230-240.

[6] Diakos CI,Charles KA,McMillan DC,etal.Cancer-related inflammation and treatment effectiveness[J].Lancet Oncol，2014,15(11):e493-e503.

[7] Yan F,Wang L,Shi Y,etal.Berberine promotes recovery of colitis and inhibits inflammatory responses in colonic macrophages and epithelial cells in DSS-treated mice[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2012,302(5):G504-G514.

[8] Rossi O,van Baarlen P,Wells JM.Host-recognition of pathogens and commensals in the mammalian intestine[J].Curr Top Microbiol Immunol，2013,358:291-321.

[9] Elson CO,Alexander KL.Host-microbiota interactions in the intestine[J].Dig Dis，2015,33(2):131-136.

[10] Donaldson GP,Lee SM,Mazmanian SK.Gut biogeography of the bacterial microbiota[J].Nat Rev Microbiol，2016,14(1):20-32.

[11] Zaneveld J,Turnbaugh PJ,Lozupone C,etal.Host-bacterial coevolution and the search for new drug targets[J].Curr Opin Chem Biol，2008,12(1):109-114.

[12] Hamer HM,Jonkers DM,Bast A,etal.Butyrate modulates oxidative stress in the colonic mucosa of healthy humans[J].Clin Nutr，2009,28(1):88-93.

[13] Chinen T,Rudensky AY.The effects of commensal microbiota on immune cell subsets and inflammatory responses[J].Immunol Rev，2012,245(1):45-55.

[14] Pacheco AR,Sperandio V.Enteric pathogens exploit the microbiota-generated nutritional environment of the gut[J].Microbiol Spectr，2015,3(3)：doi.10.1128/microbiolspec.MBP-0001-2014.

[15] Gao Z,Guo B,Gao R,etal.Microbiota disbiosis is associated with colorectal cancer[J].Front Microbiol，2015,6:20.

[16] Elinav E,Nowarski R,Thaiss CA,etal.Inflammation-induced cancer:crosstalk between tumours,immune cells and microorganisms[J].Nat Rev Cancer，2013,13(11):759-771.

[17] Dionne S,Laberge S,Deslandres C,etal.Modulation of cytokine release from colonic explants by bacterial antigens in inflammatory bowel disease[J].Clin Exp Immunol，2003,133(1):108-114.

[18] Andoh A,Yagi Y,Shioya M,etal.Mucosal cytokine network in inflammatory bowel disease[J].World J Gastroenterol，2008,14(33):5154-5161.

[19] Barnich N,Darfeuille-Michaud A.Role of bacteria in the etiopathogenesis of inflammatory bowel disease[J].World J Gastroenterol，2007,13(42):5571-5576.

[20] Mazmanian SK,Round JL,Kasper DL.A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease[J].Nature，2008,453(7195):620-625.

[21] Atarashi K,Nishimura J,Shima T,etal.ATP drives lamina propria T(H)17 cell differentiation[J].Nature，2008,455(7214):808-812.

[22] Ivanov II,McKenzie BS,Zhou L,etal.The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+T helper cells[J].Cell，2006,126(6):1121-1133.

[23] Yiu JH,Dorweiler B,Woo CW.Interaction between gut microbiota and toll-like receptor:from immunity to metabolism[J].J Mol Med (Berl)，2017,95(1)：13-20.

[24] Karin M,Greten FR.NF-kappaB:linking inflammation and immunity to cancer development and progression[J].Nat Rev Immunol，2005,5(10):749-759.

[25] Masuda H,Iwai S,Tanaka T,etal.Expression of IL-8,TNF-alpha and IFN-gamma m-RNA in ulcerative colitis,particularly in patients with inactive phase[J].J Clin Lab Immunol，1995,46(3):111-123.

[26] Xiang L,Wang S,Jin X,etal.Expression of BMP2,TLR3,TLR4 and COX2 in colorectal polyps,adenoma and adenocarcinoma[J].Mol Med Rep，2012,6(5):973-976.

[27] Takeda K,Suzuki T,Shimada SI,etal.Interleukin-12 is involved in the enhancement of human natural killer cell activity by Lactobacillus casei Shirota[J].Clin Exp Immunol，2006,146(1):109-115.

[28] Frick JS,Autenrieth IB.The gut microflora and its variety of roles in health and disease[J].Curr Top Microbiol Immunol，2013,358:273-289.

[29] 劉明方,張 吉,陳淑惠,等.Toll樣受體在雙歧桿菌脂磷壁酸誘導結(jié)腸癌細胞凋亡中的作用[J].中國微生態(tài)學雜志，2008,20(2):116-119.

[30] Abdulamir AS,Hafidh RR,Bakar FA.Molecular detection,quantification,and isolation of Streptococcus gallolyticus bacteria colonizing colorectal tumors:inflammation-driven potential of carcinogenesis via IL-1,COX-2,and IL-8[J].Mol Cancer，2010,9:249.

[31] Marchesi JR.Human distal gut microbiome[J].Environ Microbiol，2011,13(12):3088-3102.

[32] Chen W,Liu F,Ling Z,etal.Human intestinal lumen and mucosa-associated microbiota in patients with colorectal cancer[J].PLoS One，2012,7(6):e39743.

[33] Wu N,Yang X,Zhang R,etal.Dysbiosis signature of fecal microbiota in colorectal cancer patients[J].Microb Ecol，2013,66(2):462-470.

[34] Wang W,Chen L,Zhou R,etal.Increased proportions of Bifidobacterium and the Lactobacillus group and loss of butyrate-producing bacteria in inflammatory bowel disease[J].J Clin Microbiol，2014,52(2):398-406.

[35] Ivanov K,Kolev N,Tonev A,etal.Comparative analysis of prognostic significance of molecular markers of apoptosis with clinical stage and tumor differentiation in patients with colorectal cancer:a single institute experience[J].Hepatogastroenterology，2009,56(89):94-98.

[36] Wu S,Rhee KJ,Zhang M,etal.Bacteroides fragilis toxin stimulates intestinal epithelial cell shedding and gamma-secretase-dependent E-cadherin cleavage[J].J Cell Sci，2007,120(Pt 11):1944-1952.

[37] Remacle AG,Shiryaev SA,Strongin AY.Distinct interactions with cellular E-cadherin of the two virulent metalloproteinases encoded by a Bacteroides fragilis pathogenicity island[J].PLoS One，2014,9(11):e113896.

[38] Soltan Dallal MM,Yazdi MH,Holakuyee M,etal.Lactobacillus casei ssp.casei induced Th1 cytokine profile and natural killer cells activity in invasive ductal carcinoma bearing mice[J].Iran J Allergy Asthma Immunol，2012,11(2):183-189.

[39] Ambalam P,Raman M,Purama RK,etal.Probiotics,prebiotics and colorectal cancer prevention[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2016,30(1):119-131.

[40] Ruder WC,Lu T,Collins JJ.Synthetic biology moving into the clinic[J].Science，2011,333(6047):1248-1252.

[41] Anderson JL,Edney RJ,Whelan K.Systematic review:faecal microbiota transplantation in the management of inflammatory bowel disease[J].Aliment Pharmacol Ther，2012,36(6):503-516.

[42] Hold GL.Gastrointestinal microbiota and colon cancer[J].Dig Dis，2016,34(3):244-250.

[收稿2016-11-03 修回2017-01-17]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.04.031

①本文受國家自然科學基金(81672368)和北京市自然科學基金(5162026)的資助。

花 蕾(1992年-)，女，碩士，主要從事腸道微環(huán)境與炎癥免疫方面的研究，E-mail:1009171346@qq.com。

及指導教師：王 晶(1980年-)，男，博士，副研究員，從事炎癥與免疫信號轉(zhuǎn)導機制研究，E-mail:JingW_Biomed@163.com。 時小燕(1975年-)，女，博士，副教授，碩士生導師，主要從事環(huán)境化合物致癌分子機制的研究，E-mail:shisheep@163.com。

R735.3+5

A

1000-484X(2017)04-0625-05

②福建醫(yī)科大學蛇毒研究所，福建350108。

③河北醫(yī)科大學，石家莊050017。

④軍事醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所免疫研究室，北京100850。