重癥急性胰腺炎血液高凝狀態(tài)的診斷和治療

劉凱軍 陳東風(fēng)

·專家論壇·

重癥急性胰腺炎血液高凝狀態(tài)的診斷和治療

劉凱軍 陳東風(fēng)

重癥急性胰腺炎(SAP)病情危重，死亡率高達(dá)10%～20%，是消化內(nèi)科常見的危急重癥[1]。急性胰腺炎(AP)是由胰酶激活后引起胰腺組織自身消化所致的急性化學(xué)性炎癥[2]，在治療過程中常伴隨多種并發(fā)癥的出現(xiàn)，包括全身并發(fā)癥與局部并發(fā)癥[3]。SAP進(jìn)展過程中的血液高凝狀態(tài)(hypercoagulable state)在臨床上較為常見，但未引起足夠重視。SAP凝血系統(tǒng)的激活可導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)的發(fā)生，進(jìn)而可能引起局部或全身多器官功能衰竭。2014年《急性胰腺炎診治指南》以及2015年《中國急性胰腺炎多學(xué)科(MDT)診治共識意見(草案)》中也未對SAP引起的血液高凝狀態(tài)進(jìn)行充分的闡述[4-5]。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)及筆者臨床實踐，對SAP血液高凝狀態(tài)進(jìn)行闡述，以提高對該并發(fā)癥的預(yù)防和治療。

一、SAP血液高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制

1．凝血的基本過程：機(jī)體凝血和抗凝血系統(tǒng)保持著動態(tài)平衡，維持著體內(nèi)穩(wěn)定的血液循環(huán)。完整的血管壁結(jié)構(gòu)和功能，有效的血小板質(zhì)量和數(shù)量，正常的凝血因子活性是維持機(jī)體正常凝血功能的基礎(chǔ)。 凝血過程通常分為3個環(huán)節(jié)：(1)形成凝血酶原激活物，包括內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑；(2)凝血酶原在凝血酶原激活物作用下向凝血酶轉(zhuǎn)化；(3)纖維蛋白原在凝血酶作用下向纖維蛋白單體轉(zhuǎn)化。當(dāng)纖維蛋白單體形成以后，可相互交織形成纖維蛋白多聚體，進(jìn)而形成血凝塊，迅速完成凝血過程。血液凝固整個過程包括一系列酶促生化反應(yīng)，呈瀑布效應(yīng)。凝血反應(yīng)一旦促發(fā)，便會迅速級聯(lián)進(jìn)行，以確保在較短時間內(nèi)完成凝血及止血。

2．SAP血液高凝的發(fā)生機(jī)制：在美國，每年約有27.5萬人因AP入院，比10年前至少增加10%。由于全球范圍內(nèi)肥胖和膽結(jié)石的發(fā)病率逐年增高，AP的發(fā)病率，包括兒童的發(fā)病率也在逐年升高[6-7]。目前我國尚缺乏SAP發(fā)病率大規(guī)模統(tǒng)計數(shù)據(jù)。SAP，尤其是壞死出血性SAP多伴有血液高凝狀態(tài)的發(fā)生，但目前全球范圍內(nèi)SAP血液高凝狀態(tài)的發(fā)生率尚缺乏可靠的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。SAP 時發(fā)生血液高凝狀態(tài)的原因是多方面的,包括血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)源性以及外源性凝血途徑的激活、血液高度濃縮狀態(tài)等等。(1)血管內(nèi)皮損傷：SAP可激活炎癥因子，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮損傷。血管壁壞死、白細(xì)胞浸潤、局部出血、血管內(nèi)微血栓形成也在SAP進(jìn)展期出現(xiàn)，進(jìn)而加重血管內(nèi)皮損傷，激活內(nèi)源性與外源性凝血途徑[8]。動物實驗結(jié)果表明，急性壞死性胰腺炎(ANP)可導(dǎo)致全身大血管及微血管的炎癥反應(yīng)[9]，微循環(huán)的改變可激活白細(xì)胞，增加白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用[10]。AP發(fā)病1 h白細(xì)胞的黏附作用即會增加，且隨著疾病的進(jìn)展，更加顯著[11]，最后激活的白細(xì)胞會形成細(xì)胞團(tuán)狀斑塊，部分阻塞小靜脈[12]，因此白細(xì)胞的過度激活可能是SAP所致內(nèi)皮損傷的重要原因。SAP所致血管內(nèi)皮損傷另一個重要特征是毛細(xì)血管通透性增加[13]。激活的胰酶，如胰蛋白酶、彈性蛋白酶、磷脂酶A2，以及激活的中性粒細(xì)胞會增加胰腺本身以及全身的毛細(xì)血管通透性[9]，可以引起全身血液動力學(xué)改變，增加液體滲出，出現(xiàn)胸腔、腹腔乃至心包腔積液等，進(jìn)一步加重血液高凝狀態(tài)。(2)血液高度濃縮狀態(tài)：SAP會引起胰腺周圍及組織間隙的大量滲出，導(dǎo)致血液處于高度濃縮狀態(tài)。SAP患者的纖維蛋白原與D-二聚體水平常常較高。由于血液濃縮，血小板水平也常常較高。在高黏度狀態(tài)下，血小板高度黏附和聚集，如果纖溶功能同時下降，血液會出現(xiàn)高凝狀態(tài), 易形成微血栓，導(dǎo)致局部微循環(huán)障礙，繼而出現(xiàn)DIC[14]。因此，SAP患者伴隨大量液體滲出時應(yīng)盡量充分地容量復(fù)蘇，更應(yīng)重視糾正凝血功能紊亂。

(陳東風(fēng)，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化內(nèi)科及消化內(nèi)鏡中心主任，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會消化病分會常委、全軍消化內(nèi)科專委會副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會消化病分會消化整合醫(yī)學(xué)學(xué)組副組長、中華醫(yī)學(xué)會肝病分會酒精肝與脂肪肝學(xué)組委員、中國醫(yī)師協(xié)會消化病分會委員。任《中華肝臟病雜志》、《中華消化雜志》、《中華胰腺病雜志》等10家雜志編委，主編《診斷學(xué)》、《野戰(zhàn)內(nèi)科急救學(xué)》、《消化系統(tǒng)疑難病例診治思維》三部專著。研究領(lǐng)域主要為消化系統(tǒng)腫瘤、慢性肝病的基礎(chǔ)研究與臨床診治、干細(xì)胞的分化調(diào)控及炎癥性腸病等。近5年來在核心期刊上以第一作者及通訊作者發(fā)表論文120余篇，其中SCI論文17篇。共獲得國家自然科學(xué)基金及國家科技部國家支撐計劃等課題共10項。獲全軍育才“銀獎”，第三軍醫(yī)大學(xué)“教學(xué)明星”。)

二、SAP血液高凝狀態(tài)的臨床表現(xiàn)

1．靜脈血栓形成的臨床表現(xiàn)：靜脈血栓形成是SAP所致高凝狀態(tài)常見的并發(fā)癥。SAP患者臥床時間長，下床活動受限，下肢靜脈回流壓力降低，加之血液呈高凝狀態(tài)等因素，靜脈極易形成血栓。此外，全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷可促使血小板性血栓形成。靜脈血栓形成最常見的部位為左下肢髂外靜脈、股靜脈、腘靜脈等，其次為脾靜脈等。下肢靜脈血栓形成時全身癥狀可不明顯，但常出現(xiàn)下肢脹痛，壓迫腓腸肌或足背屈時，下肢肌肉疼痛加重，常常出現(xiàn)下肢水腫，特別是發(fā)生不對稱性下肢水腫時強(qiáng)烈提示下肢靜脈血栓形成。此外，患肢會出現(xiàn)皮膚發(fā)紺，淺靜脈擴(kuò)張以及不同程度的水腫，大腿內(nèi)側(cè)?？沙霈F(xiàn)自發(fā)性疼痛和明顯壓痛。

SAP靜脈血栓形成還可發(fā)生在肺、腦、脾等多個器官。深靜脈血栓脫落進(jìn)入肺可引起肺栓塞，危及生命?；颊邥霈F(xiàn)呼吸困難、胸痛、暈厥和(或)咯血等癥狀。血栓發(fā)生在腦部可引起腦卒中等不良事件。

脾靜脈也是SAP靜脈血栓常常發(fā)生的部位，會引起左側(cè)門脈高壓癥，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[15-16]。SAP的脾靜脈血栓形成在臨床上不易發(fā)現(xiàn)，由于其具有獨特的臨床表現(xiàn)及較嚴(yán)重的后果，值得臨床醫(yī)師高度重視。在解剖學(xué)上，脾靜脈與腸系膜下靜脈匯合后再與腸系膜上靜脈匯合成門靜脈。SAP時由于胰腺的炎癥壞死，特別是胰腺體尾部的炎癥壞死時，在激活的胰酶及炎性遞質(zhì)的直接損傷下緊貼胰腺下緣走行的脾靜脈特別容易發(fā)生脾靜脈內(nèi)皮損傷乃至脾靜脈透壁性炎癥，加之胰腺周圍集聚的壞死物壓迫等因素，?？沙霈F(xiàn)脾靜脈狹窄及血栓形成[16]。據(jù)Butler等[15]的Meta分析報道，脾靜脈血栓形成的平均發(fā)生率為14.1%，在AP患者中的發(fā)病率為22.6%，在慢性胰腺炎患者中的發(fā)病率為12.4%。脾靜脈血栓形成后對機(jī)體最重要的影響是干擾脾靜脈血液回流，機(jī)體從而開放胃短靜脈，然后經(jīng)胃底及胃冠狀靜脈回流至門靜脈，這樣便可以發(fā)生孤立性胃底靜脈曲張，出現(xiàn)嘔血、黑便，極易與肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血相混淆。此型門脈高壓又被稱為胰源性門脈高壓或區(qū)域性門脈高壓及左側(cè)門脈高壓。這是SAP高凝狀態(tài)所致靜脈血栓形成中極易忽略和混淆的臨床綜合癥，值得高度重視。臨床醫(yī)師應(yīng)該早期發(fā)現(xiàn)SAP時脾靜脈血栓形成的征象，盡早處理，防止其進(jìn)展為脾靜脈完全阻塞而發(fā)生以孤立性胃底靜脈曲張為特征的區(qū)域性門脈高壓。

2．動脈栓塞的臨床表現(xiàn)：SAP所致的動脈栓塞較為少見，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)僅有1例報道[17]。我科近期收治了1例SAP所致動脈栓塞，指端發(fā)生壞疽，最終導(dǎo)致截肢的病例。動脈栓塞臨床表現(xiàn)包括：(1)麻木及感覺減退，患肢遠(yuǎn)端常出現(xiàn)襪套樣感覺缺失，近端則常存在感覺減退，再近端可發(fā)生感覺過敏，動脈栓塞平面高于感覺減退區(qū)平面；(2)運動障礙，患肢常有肌力減退及不同程度的手足下垂，當(dāng)出現(xiàn)肌肉壞死而表現(xiàn)出運動功能完全喪失時，表明患肢出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的改變；(3)疼痛，患者因缺血，常會出現(xiàn)疼痛，運動時加?。?4)動脈搏動減弱或消失，動脈栓塞會導(dǎo)致栓塞平面遠(yuǎn)側(cè)的動脈搏動明顯減弱或消失；(5)蒼白或發(fā)紺，肢體遠(yuǎn)端皮膚可出現(xiàn)蒼白，嚴(yán)重缺血時可出現(xiàn)發(fā)紺，甚至發(fā)展為壞疽。

三、SAP血液高凝狀態(tài)的診斷

1．臨床表現(xiàn)：SAP血液高凝狀態(tài)患者多無癥狀，當(dāng)靜脈血栓形成或動脈栓塞發(fā)生后，會出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。靜脈血栓多發(fā)生在下肢靜脈，可出現(xiàn)下肢水腫、肌肉疼痛等癥狀。若靜脈栓子脫落形成肺栓塞，可出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、咯血等癥狀。動脈栓塞不常見，常表現(xiàn)為肢端發(fā)紺，甚至壞疽發(fā)生。

2．血清學(xué)指標(biāo)：(1)D-二聚體的監(jiān)測：D-二聚體可以特異性地反映凝血及繼發(fā)性纖溶激活。D-二聚體升高表明血管內(nèi)有纖維溶解，可反映血栓的形成。 對SAP患者，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測D-二聚體及凝血功能來判斷是否發(fā)生血液高凝狀態(tài)。如部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)縮短，應(yīng)考慮血液高凝狀態(tài)的發(fā)生。(2)使用血塊凝集與溶解實驗(clot formation and lysis assay，CloFAL)可早期檢測SAP血液高凝狀態(tài)，雖然證實其有效性，但目前未得到推廣[18]。(3)血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG)可以反映凝血全過程以及纖維蛋白形成的動力學(xué)變化， r值及K值明顯減少，而ma值及mε值增大表明血液呈高凝狀態(tài)。此外，TEG還可以作為抗血栓治療的動態(tài)監(jiān)測指標(biāo)。

3．超聲檢查：超聲檢查在靜脈血栓的診斷上靈敏度、準(zhǔn)確性均較高，有獨特優(yōu)勢，可作為首選方法。此外，對于深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)患者應(yīng)進(jìn)行多次超聲檢查，監(jiān)測血栓的變化。在超聲檢查前根據(jù)SAP患者發(fā)生DVT的可能性分為高、中、低度。對于低度可能的患者，若連續(xù)兩次超聲檢查結(jié)果均為陰性，可排除。建議行CT或MRI血管成像及血管造影等影像學(xué)檢查對高、中度可能的患者予以確定。

4．CTA及MRA：CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)對血管病變的診斷有較高的準(zhǔn)確性，并且可同時檢查多個部位的深靜脈情況，如腦部、腹部、盆腔和下肢。對于超聲檢查未發(fā)現(xiàn)栓塞但是高風(fēng)險患者可采用CTA進(jìn)行檢查。磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA )能準(zhǔn)確顯示髂、股、腘靜脈血栓，但不能滿意地顯示小腿靜脈血栓。在腦部血栓的診斷上，有較大優(yōu)勢。

四、SAP血液高凝狀態(tài)的預(yù)防和治療

1．預(yù)防：SAP血液高凝狀態(tài)應(yīng)當(dāng)在SAP治療過程中引起重視，早期應(yīng)監(jiān)測D-二聚體與凝血功能，一旦D-二聚體呈持續(xù)上升趨勢，在充分評估血栓形成的風(fēng)險后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行早期抗凝，以防止動靜脈血栓形成。如未早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防而出現(xiàn)深靜脈血栓后，可依據(jù)2016年1月美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)發(fā)布的第10版《靜脈血栓栓塞(VTE)抗栓治療指南》以及2013年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會血管外科學(xué)組修訂的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第2版)》進(jìn)行預(yù)防和治療[19-20]。

2．抗凝治療：抗凝治療是SAP血液高凝狀態(tài)的主要方法。抗凝藥物可有效抑制血栓形成。當(dāng)血栓形成后，抗凝治療可在血栓自溶和管腔再通上發(fā)揮有效作用，并可降低肺栓塞發(fā)生率和病死率。然而單純抗凝無法完全有效消除血栓。根據(jù)第10版《靜脈血栓栓塞(VTE)抗栓治療指南》以及《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第2版)》推薦，可應(yīng)用以下藥物治療。(1)肝素：普通肝素一般采用靜脈持續(xù)給藥，但引起出血等不良反應(yīng)較多，因此，在使用時必須密切監(jiān)測凝血功能及出血傾向。指南推薦的起始劑量為靜脈注射80～100 U/kg體重，而后靜脈泵入10～20 U/kg體重。使用過程中應(yīng)監(jiān)測APTT結(jié)果，根據(jù)APTT每4～6 h再做調(diào)整，使其維持在正常值的1.5～2.5倍。除出血風(fēng)險外，血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia，HIT)也是普通肝素使用中發(fā)生的常見并發(fā)癥，因此，在使用的3 d后應(yīng)監(jiān)測血小板計數(shù)[20]。低分子肝素目前被廣泛使用，其引起出血、HIT 等并發(fā)癥的發(fā)生率均低于普通肝素。根據(jù)指南推薦，皮下注射，每次100 U/kg體重，1 次/2 h。對于腎功能不全者應(yīng)當(dāng)慎用[20]。(2)維生素K拮抗劑：維生素K拮抗劑(如華法林)長期使用時需監(jiān)測凝血功能的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)進(jìn)行效果評估。該藥物個體差異較大，治療劑量范圍相對較窄。首日常規(guī)治療可聯(lián)合低分子肝素或普通肝素使用，指南推薦劑量為2.5～6.0 mg/d，2～3 d后需監(jiān)測INR[20]。(3)直接Ⅱ a 因子抑制劑：直接Ⅱ a 因子抑制劑(如阿加曲班)可進(jìn)入血栓內(nèi)部，因此對于血栓內(nèi)部凝血酶的抑制效果強(qiáng)于普通肝素。與普通肝素比較，對存在HIT風(fēng)險或者已經(jīng)發(fā)生HIT的患者更加適合。(4)間接Xa因子抑制劑：間接Xa因子抑制劑(如磺達(dá)肝葵鈉)對腎功能影響較低分子肝素小，皮下注射給藥，且無需監(jiān)測凝血象[20]。(5)直接Xa因子抑制劑：直接Xa因子抑制劑(如利伐沙班)服用更加方便，安全。對于急性DVT，其單藥治療的效果與標(biāo)準(zhǔn)治療(維生素K拮抗劑與低分子肝素合用)相當(dāng)。

對于SAP患者發(fā)生急性期DVT，低分子肝素或普通肝素聯(lián)合維生素K 拮抗劑仍然是常規(guī)治療方案。當(dāng)INR達(dá)標(biāo)且維持24 h后可停止使用低分子肝素或普通肝素。直接(或間接)Xa因子抑制劑也可以選用。對于SAP高度懷疑DVT者，如無禁忌證可先行常規(guī)抗凝治療，而后再根據(jù)確診結(jié)果決定是否繼續(xù)抗凝。SAP伴有嚴(yán)重腎功能不全的患者建議使用普通肝素[20]。

3．溶栓治療：包括導(dǎo)管接觸性溶栓和系統(tǒng)溶栓。溶栓藥物常使用尿激酶和重組鏈激酶，常見的不良反應(yīng)是出血。為防止溶栓過程中的出血，須監(jiān)測血漿纖維蛋白原和凝血酶時間[20]。

4．手術(shù)取栓：可迅速解除血管阻塞，是清除血栓最直接有效的方法。對于髂靜脈血栓，常經(jīng)股靜脈用Fogarty導(dǎo)管取栓。對于股腘靜脈血栓，常用順行取栓或擠壓驅(qū)栓清除[20]。

5．DVT合并髂靜脈狹窄或閉塞的處理：在DVT的發(fā)病過程中髂靜脈狹窄或閉塞是重要危險因素，因此在導(dǎo)管溶栓或手術(shù)取栓后，進(jìn)行髂靜脈狹窄或閉塞矯正可以有效提高靜脈通暢率，減少肺動脈栓塞綜合癥的發(fā)生[20]。

6．下腔靜脈濾器植入：為減少肺栓塞的發(fā)生，下腔靜脈濾器常被使用，但長期置入可引起多種并發(fā)癥，如深靜脈血栓復(fù)發(fā)和下腔靜脈阻塞。指南中認(rèn)為對于DVT患者不推薦常規(guī)使用下腔靜脈濾器。當(dāng)抗凝治療存在嚴(yán)重并發(fā)癥如出血、HIT等患者，推薦使用下腔靜脈濾器以防止肺動脈栓塞。對于SAP患者推薦適應(yīng)證為存在于下肢靜脈內(nèi)的漂浮血栓及急性DVT，擬行導(dǎo)管溶栓或手術(shù)取栓等可能發(fā)生肺栓塞風(fēng)險的情況[20]。

五、展望

血液高凝狀態(tài)是SAP病理生理過程中的重要環(huán)節(jié)，與SAP的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前在國際國內(nèi)指南中對其闡述不多，尚缺乏規(guī)范化防治的臨床路徑，且臨床醫(yī)師的重視度不夠，對其進(jìn)行深入的臨床研究十分必要。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.001

400042 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科

陳東風(fēng)，Email: chendf1981@126.com

2017-01-16)