肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素對急性心肌梗死早期診斷價值的薈萃分析

應(yīng)凱強(qiáng)，周琳,徐叢榮

(1.長沙醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗系臨床生物化學(xué)教研室，長沙 410219;2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院檢驗科，福州 350003 )

肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素對急性心肌梗死早期診斷價值的薈萃分析

應(yīng)凱強(qiáng)1，周琳1,徐叢榮2

(1.長沙醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗系臨床生物化學(xué)教研室，長沙 410219;2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院檢驗科，福州 350003 )

目的 評價肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素對急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)早期診斷的臨床價值。方法 采用薈萃(meta)分析法,全面檢索PubMed、CNKI、萬方、維普等中英文數(shù)據(jù)庫，收集建庫至2016年5月的關(guān)于肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素對AMI早期診斷的研究，用Meta-Disc1.4軟件進(jìn)行分析。結(jié)果 納入19篇文獻(xiàn)，共計11 176例研究對象。按隨機(jī)效應(yīng)模型計算(95%CI)，肌鈣蛋白單獨檢測及肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素檢測，對AMI早期診斷的敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比(DOR)、曲線下面積(AUCROC)分別為77%(75%～79%)、92%(91%～93%)；0.85(0.85～0.86)、0.60(0.59～0.61)；5.78(4.01～8.32)、2.25(1.98～2.55)；0.22(0.18～0.28)、0.12(0.09～0.17)；32.21(23.72～43.75)、20.23(14.33～28.55)；0.911 8、0.788 8。結(jié)論 肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素具有更高的敏感性，可以減少漏診率，但單獨檢測具有更高的特異性和診斷準(zhǔn)確性。

肌鈣蛋白；和肽素；急性心肌梗死；薈萃分析

和肽素在急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)發(fā)生后的數(shù)min至4 h即可明顯升高，升高的時間早于肌鈣蛋白(troponin, Tn)，且性質(zhì)穩(wěn)定，是較為理想的生物學(xué)標(biāo)志物[1-3]。但和肽素的發(fā)現(xiàn)與研究歷史較短，臨床應(yīng)用時間不長，臨床上對肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素的診斷價值也尚不完全清楚。因此，有必要收集國內(nèi)外有關(guān)于肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素用于AMI早期檢測的文獻(xiàn)，對其進(jìn)行薈萃(meta)分析，以明確其對AMI診斷的價值。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索PubMed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和維普等數(shù)據(jù)庫，檢索年限為建庫至2016年5月。英文檢索詞：troponin、copeptin、acute myocardial infarction；中文檢索詞：肌鈣蛋白、和肽素、急性心肌梗死。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的原則，由2位研究者獨立完成，并進(jìn)行討論校對。手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，防止遺漏。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于聯(lián)合肌鈣蛋白與和肽素檢測用于診斷AMI的診斷性實驗研究，可以提取出4格表數(shù)據(jù)，語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 臨床根據(jù)病史、典型臨床表現(xiàn)、心電圖(ECG)檢查證實為AMI的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無法提供完整實驗數(shù)據(jù)且無法推算出的文獻(xiàn)；(2)重復(fù)、研究樣本量較少(例數(shù)<50例)或相同實驗數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)動物類研究文獻(xiàn)；(4)綜述類、會議文獻(xiàn)、講座等文獻(xiàn)；(5)中文文獻(xiàn)期刊來源參照2015年版科技核心期刊及北大中文核心期刊，目錄外文獻(xiàn)排除。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)收集

1.3.1 文獻(xiàn)篩選 (1)嚴(yán)格按照納入/排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)；(2)根據(jù)檢索策略和檢索詞初篩文獻(xiàn)的信息，如題目、摘要等，剔除不合格的文獻(xiàn)；(3)閱讀全文進(jìn)行篩查，對不確定的資料通讀分析全文后進(jìn)行判斷，有分歧的資料通過討論或由第3研究者決定是否納入；(4)處理缺失資料，一旦被排除，將不再納入。

1.3.2 數(shù)據(jù)收集 提取的數(shù)據(jù)信息包括：第1作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時間、病例類型、敏感性、特異性等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 主要參考依據(jù)為診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評價工具QUADAS(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies)，該方法包括14個條目。每個條目都通過“是”、“否”、 “不清楚”來回答。其中，“是”表示符合此條目；“否”表示不滿足此條標(biāo)準(zhǔn)或未提及；“不清楚”表示部分滿足此條目或從文獻(xiàn)中無法獲取足夠的信息。為了便于評分，參考Jadad 質(zhì)量計分法，對每個條目進(jìn)行評分。若回答“是”記2分，“不清楚”記1分， “否”記0分。若總得分為0～15 分，則說明為低質(zhì)量文獻(xiàn)，16～28分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 測量指標(biāo) 包括敏感性(SEN)、特異性(SPE)、診斷比值比(DOR)、陽性似然比(+LR)、陰性似然比(-LR)、ROC、曲線下面積(AUCROC)、Q*指數(shù)(即AUCROC曲線右下角和左上角的連線交點。Q*越大，診斷準(zhǔn)確性越高)等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 (1)分析軟件：Meta-Disc1.4軟件。(2)異質(zhì)性評價：診斷性實驗的異質(zhì)性主要由閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)引起。閾值效應(yīng)通過檢驗Spearman相關(guān)系數(shù)(r)進(jìn)行判斷；非閾值效應(yīng)通過檢驗診斷比值比(DOR)的Cochran檢驗Q值與I2值進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗的水準(zhǔn)為α=0.05。若P<0.05，I2>50%，則說明存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P>0.05，I2<50%，則說明不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。計算合并效應(yīng)尺度各效應(yīng)量均以95%CI表示。(3)計算各研究的測量指標(biāo)，繪制ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究的基本情況 嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，初步篩選出相關(guān)文獻(xiàn)42篇，其中英文文獻(xiàn)33篇，中文文獻(xiàn)9篇。通過閱讀全文，以能提取4格表資料為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合實際情況，最終納入文獻(xiàn)19篇[4-22]，其中英文文獻(xiàn)18篇，中文文獻(xiàn)1篇，共計11 176例研究對象，均為確診的AMI患者，QUADAS得分均>16分，為高質(zhì)量文獻(xiàn)，發(fā)表年限為2010-2016年。納入研究的基本情況(即單項肌鈣蛋白檢測對早期AMI的診斷價值)見表1；聯(lián)合檢測的基本情況(即肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素檢測對早期AMI的診斷價值)見表2。

表1 單項肌鈣蛋白檢測對早期AMI的診斷價值

注：a，真陽性(TP)；b，假陽性(FP)；c，假陰性(FN)；d，真陰性(TN)；Tn，肌鈣蛋白；NSTEMI，非ST段抬高型心肌梗死。

表2 肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素檢測對早期AMI的診斷價值

注：a，真陽性(TP)；b:，假陽性(FP)；c，假陰性(FN)；d，真陰性(TN)；Tn，肌鈣蛋白；NSTEMI，非ST段抬高型心肌梗死。

2.2 異質(zhì)性檢驗與處理 通過Meta-Disc1.4軟件分析發(fā)現(xiàn)，單項肌鈣蛋白檢測中r為0.759，Cochran-Q=58.66，I2>50%，P<0.05，表明研究存在異質(zhì)性，由閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)引起；肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素檢測的r為0.510，Cochran-Q=43.76，I2>50%，說明研究也存在異質(zhì)性，由閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)引起，但是相比單項肌鈣蛋白檢測而言，異質(zhì)性情況有所改善。因此，需要進(jìn)行異質(zhì)性處理。對異質(zhì)性處理如下：(1)再次檢查數(shù)據(jù)是否正確錄入，未發(fā)現(xiàn)明顯問題。(2)本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。(3)進(jìn)行初步的敏感性分析如改變納入標(biāo)準(zhǔn)、研究質(zhì)量差異等，未發(fā)現(xiàn)前后結(jié)果有明顯問題。

2.3 肌鈣蛋白單項及聯(lián)合和肽素對AMI的診斷價值比較 由表3可知，在95%CI下，肌鈣蛋白單項檢測的敏感性(77%)低于肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素檢測的敏感性(92%)，說明聯(lián)合檢測減少了漏診率；聯(lián)合檢測的陰性似然比(0.12)低于單項檢測(0.22),說明聯(lián)合檢測在早期排除診斷AMI方面是有優(yōu)勢的。但是，聯(lián)合檢測造成了特異性(60%)相對下降，低于單項肌鈣蛋白檢測(85%)，有可能造成一定的誤診；從(+LR)和(-LR)來看，聯(lián)合檢測對于AMI診斷的價值有所下降，把握度不如單一檢測。此外，聯(lián)合檢測的AUCROC(0.788 8)低于單項檢測的AUCROC(0.911 8)，表明單項檢測的診斷準(zhǔn)確性更好。結(jié)果見圖1、圖2。

表3 肌鈣蛋白單項及聯(lián)合和肽素對AMI的診斷價值比較(95%CI)

參數(shù)肌鈣蛋白肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素(匯總)敏感性77%(75%～79%)92%(91%～93%)(匯總)特異性85%(85%～86%)60%(59%～61%)(匯總)陽性似然比5.78(4.01～8.32)2.25(1.98～2.55)(匯總)陰性似然比0.22(0.18～0.28)0.12(0.09～0.17)(匯總)診斷比值比32.21(23.72～43.75)20.23(14.33～28.55)AUCROC0.91180.7888Q*指數(shù)0.84410.7262

3 討論

本研究主要通過Meta-Disc1.4軟件，對肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素早期診斷與排除AMI的臨床價值進(jìn)行了綜合分析。結(jié)果顯示，肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素檢測存在以下優(yōu)勢：在95%CI下時，(1)肌鈣蛋白單項檢測的敏感性(77%)低于肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素檢測的敏感性(92%)，說明聯(lián)合檢測減少了漏診率，提高了早期診斷AMI的敏感性；(2)聯(lián)合檢測的陰性似然比(0.12)低于單項檢測(0.22)，說明聯(lián)合檢測在早期排除診斷AMI方面是有優(yōu)勢的。但是，兩者聯(lián)合檢測也存在著一些不足：(1)聯(lián)合檢測造成了特異性(60%)相對下降，低于單項肌鈣蛋白檢測(85%)，有可能造成一定的誤診；(2)聯(lián)合檢測的陽性似然比(2.25)低于單項檢測(5.78)，說明聯(lián)合檢測對于AMI肯定診斷的價值有所下降，把握度不如單項檢測。這也驗證了肌鈣蛋白是診斷AMI的確定性標(biāo)志物這一結(jié)論[23]；(3)聯(lián)合檢測的AUCROC(0.788 8)低于單項檢測的AUCROC(0.911 8)，說明聯(lián)合檢測對于識別患者和非患者的能力有所下降，單獨檢測的診斷準(zhǔn)確性更好。

另外，從表1、表2來看，Tn的檢測閾值在各文獻(xiàn)中差異偏大，我們嘗試過規(guī)定閾值是14 ng/L，但其meta結(jié)論與現(xiàn)有結(jié)果一致，故我們認(rèn)為Tn的檢測閾值對meta分析的可靠性影響較小。另外，本次納入的19個研究中，各研究的敏感性、特異性差異較大，具體原因可能為：(1)方法學(xué)差異性(試劑、儀器、閾值等)；(2)人群差異性(患者的分期、分級、分布等)；(3)時間差異性(文獻(xiàn)時間跨度等)。我們分析了國內(nèi)外類似的meta分析結(jié)果，如：Yang等[24]meta分析表明，肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素對早期診斷 NSTEMI 具有更好的敏感性，這與本研究結(jié)果相符； Lipinski等[25]、Raskovalova等[26]的meta分析結(jié)果也與本研究結(jié)果較為一致。

本研究還存在一些缺陷：(1)納入文獻(xiàn)的語種限定為中英文，存在局限性，可能有語言偏倚。(2)本研究使用的英文數(shù)據(jù)庫主要為PubMed，可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)誤差。我們也嘗試過檢索其他英文數(shù)據(jù)庫如Medline、EMBASE、Cochrane等，由于聯(lián)合檢測的文獻(xiàn)數(shù)量不多，其他數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)重復(fù)率較高，因此本研究沒有選擇更多的數(shù)據(jù)庫。(3)本研究存在異質(zhì)性，雖然進(jìn)行了異質(zhì)性處理，如檢查了原始數(shù)據(jù)正確性、采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)以及初步的敏感性分析等，但未進(jìn)行meta回歸以及亞組分析，可能存在誤差?；谏鲜觯覀兘窈笱芯糠较驗椋?1)繼續(xù)擴(kuò)大標(biāo)本量，深入研究。同時，和肽素與其他新型標(biāo)志物聯(lián)合檢測的文獻(xiàn)也較少見，可以進(jìn)行嘗試。(2)對比分析和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白、微小RNA等指標(biāo)診斷價值差異的文獻(xiàn)目前還未出現(xiàn)，該領(lǐng)域可以考慮為發(fā)展方向。(3)繼續(xù)選擇更多的數(shù)據(jù)庫，擴(kuò)大文獻(xiàn)語種，尋求更加準(zhǔn)確的結(jié)論。

圖1 肌鈣蛋白(A)、肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素(B)非閾值效應(yīng)的森林圖(診斷比值比)

圖2 肌鈣蛋白(A)、肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素(B)檢測的ROC曲線

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(本文編輯：許曉蒙)

Value of the combination of troponin and copeptin in the early diagnosis of acute myocardial infarction: A meta-analysis

YINGKai-qiang1,ZHOULin1,XUCong-rong2

(1.TeachingandResearchSectionofClinicalBiochemistry,SchoolofLaboratoryMedicine,ChangshaMedicalCollege,Changsha410219,Hunan;2.DepartmentofClinicalLaboratory,SubsidiaryTheSecondPeople′sHospital,FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou350003,Fujian,China)

Objective To evaluate the value of the combination of troponin and copeptin in the early diagnosis of acute myocardial infarction(AMI) by a meta-analysis. Methods The studies about the application of the combination of troponin and copeptin in the early diagnosis of AMI were searched from Pubmed, CNKI, Wan Fang and VIP databases during their inception and May 2016, and were analyzed by the Meta-DiSc 1.4 software. Results A total of 19 relevant studies were enrolled, including 11 176 patients. 95%CIwas calculated with the random effect model. The sensitivity, specificity, positive likelihood ratio, negative likelihood ratio, diagnostic odds ratio(DOR) and the area under curve(AUCROC) of troponin alone and the combination of troponin and copeptin in the early diagnosis of AMI were 77%(75%-79%) and 92%(91%-93%), 0.85(0.85-0.86) and 0.60(0.59-0.61), 5.78(4.01-8.32) and 2.25(1.98-2.55), 0.22(0.18-0.28) and 0.12(0.09-0.17), 32.21(23.72-43.75) and 20.23(14.33-28.55), and 0.911 8 and 0.788 8, respectively. Conclusion The combined detection of troponin and copeptin has high sensitivity, which may reduce the rate of missed diagnosis of AMI. However, the detection of troponin alone has high specificity and diagnostic accuracy.

troponin; copeptin; acute myocardial infarction; meta-analysis

10.13602/j.cnki.jcls.2017.03.21

應(yīng)凱強(qiáng)，1995年生，男，本科在讀，醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)專業(yè)。

周琳，講師，碩士， E-mail：Linzhou12@126.com。

R541

A

2017-01-04)