靜脈留置針肝素封管致肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥的臨床特征

蘇淑華 陳愛蘭 李淑珍

(陽谷縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 陽谷 252300)

靜脈留置針肝素封管致肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥的臨床特征

蘇淑華 陳愛蘭 李淑珍

(陽谷縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 陽谷 252300)

目的 觀察靜脈留置針肝素封管與肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥的關(guān)系。方法 觀察2013年10月1日—2014年10月1日在我院住院，應(yīng)用靜脈留置針肝素封管的成年患者，在第5、10 d進行血小板和肝素/血小板因子4抗體的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)肝素/血小板因子4抗體陽性及肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥患者，觀察其臨床特征。結(jié)果 共納入2842例患者，其中肝素/血小板因子4抗體陽性者119例，占5.56%，其中發(fā)生HIT16例，發(fā)生率0.747%，其中男9例，女7例，年齡最小21歲，最高78歲，平均年齡61±7歲，發(fā)生出血事件者6例，占37.5%，發(fā)生血栓形成者2例，占12.5%，血栓形成患者同時合并出血。所有患者均給予停用肝素封管，有血栓形成的患者給予阿司匹林抗栓、磺達肝癸鈉抗凝治療，臨時給予氫化可的松200 mg靜滴；強的松20 mg口服，1次/d。血小板在第2 d到第3 d開始恢復(fù)，第4 d至第11 d恢復(fù)正?；蛟谡Ｖ捣秶鷥?nèi)。無一例死亡及出現(xiàn)后遺癥，下肢靜脈血栓形成患者10 d后血栓消失。結(jié)論 靜脈留置針肝素封管可引起肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥發(fā)生，及時發(fā)現(xiàn)并給予合理的處理，預(yù)后良好。

靜脈留置針；肝素；肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥

多次應(yīng)用普通肝素有誘導(dǎo)血小板減少癥的可能，嚴重的肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT)可導(dǎo)致血小板過度消耗，出現(xiàn)血栓形成、出血的并發(fā)癥，甚至最終導(dǎo)致患者死亡。除了抗凝之外，普通肝素于靜脈留置針封管，以保持留置針的通暢，有研究報道也可誘發(fā)血小板減少癥[1]，我院進行的前期研究也證實了肝素封管可導(dǎo)致HIT[2]，但對其臨床特點無全面總結(jié)。我們設(shè)計了該研究，以觀察靜脈留置針肝素封管致肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象

病例來源于自2013年10月1日—2014年10月1日在我院住院并使用靜脈留置針并用肝素鹽水封管的成年患者，年齡≥18歲。排除標準：①發(fā)生過肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者；②對肝素過敏患者；③應(yīng)用肝素抗凝的患者；④血小板減少癥患者。共納入患者2842例。

1.2 研究方法

1.2.1 所有患者入院時除常規(guī)檢查外，均進行肝素/血小板因子4抗體檢測，半分別于第5 d、第10 d復(fù)查血小板及肝素/血小板因子4抗體。觀察血小板計數(shù)和肝素/血小板因子4抗體的變化封管液是肝素與生理鹽水配制，每毫升含肝素25 U，每次用5 ml。肝素/血小板因子4抗體的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑采用美國GTI diagnostics公司PF4增強型固相試劑盒。符合血小板減少的患者，觀察其臨床特征及轉(zhuǎn)歸。

1.2.2 HIT的診斷 診斷依據(jù)血小板變化達到血小板下降至150以下或下降超過50%的標準，并結(jié)合臨床表現(xiàn)，參考4T評分法來進行HIT的診斷[3]。

1.3 統(tǒng)計學方法

所有的數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。連續(xù)變量用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)/百分比表示，用χ2檢驗進行組間比較；P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共納入2842例患者，肝素/血小板因子4抗體陽性患者132例，陽性率4.64%，發(fā)生HIT患者17例，HIT抗體均為陽性，占12.88%。HIT陽性患者中男81例，女51例，外科患者77例，內(nèi)科患者46例，婦產(chǎn)科9例。行手術(shù)治療者75例，以感染入院者39例，其他18例。結(jié)果見表1。發(fā)生HIT17例，發(fā)生率0.598%，其中男10例，女7例，年齡最小21歲，最高78歲，平均年齡61±7.5歲，發(fā)生出血事件者6例，占35.29%，發(fā)生血栓形成者2例，占11.7%，血栓形成患者同時合并出血，11例患者無自覺癥狀。其中內(nèi)科患者6例，外科10例，婦產(chǎn)科1例。行手術(shù)治療者11例，以感染入院者5例。結(jié)果見表1。診斷時間：診斷時間為封管后的第2 d至第15 d，5 d內(nèi)診斷者為12例，占70.58%，5 d后診斷者為5例，占29.4%。出血及血栓形成：其中6例出現(xiàn)出血或血栓，占35.3%，6例出血患者中，有牙齦出血4例，有皮膚瘀斑3例，有創(chuàng)傷面出血2例。血栓形成2例，均合并出血癥狀，均為下肢遠端靜脈血栓形成。臨床表現(xiàn)：1例有全身癥狀，表現(xiàn)為體溫增高，1例發(fā)生心絞痛，3例患者有留置針局部出現(xiàn)紅腫、疼痛。血小板減少：最低1例為8×109/L，小于50×109/L者6例，小于100×109/L者14例，大于100×109/L者3例。

2.2 治療經(jīng)過

診斷HIT或肝素/血小板因子4抗體陽性者均停用肝素封管，改為生理鹽水封管，有血栓形成的患者給予阿司匹林抗栓、磺達肝癸鈉抗凝治療，臨時給予氫化可的松200 mg靜滴；強的松40 mg口服，1次/d，共服3～5 d。血小板在第2 d到第3 d開始恢復(fù)，第4 d至第14 d恢復(fù)正?；蛟谡Ｖ捣秶鷥?nèi)。無一例死亡及出現(xiàn)后遺癥，下肢靜脈血栓形成患者10 d后血栓消失，血小板正常后給予華法林，1月后復(fù)查無血栓形成。肝素/血小板因子抗體陽性無血小板減少患者停用肝素后無一例發(fā)生血小板減少癥。

表1 患者臨床特征

注：▲表示組間比較P<0.05

3 討 論

通過研究顯示，靜脈留置針肝素封管患者HIT抗體陽性率較高，達4.64%。靜脈留置針肝素封管可引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生，其發(fā)生率約為0.598%，臨床表現(xiàn)主要是出血或血栓形成，但無嚴重出血及血栓形成事件，及時處理，預(yù)后好，血小板均恢復(fù)正常，從第2 d到第3 d開始恢復(fù)，2周內(nèi)恢復(fù)正?；蛟谡Ｖ捣秶鷥?nèi)。無一例死亡及出現(xiàn)后遺癥，下肢靜脈血栓形成患者10 d后血栓消失。

因靜脈留置針使外周靜脈與外界相通，長時間應(yīng)用增加了血栓形成可能性，且影響了留置針的通暢性，用肝素生理鹽水封管可有效地解決這一問題，使靜脈留置針的應(yīng)用時間明顯延長，肝素生理鹽水封管也成為最常用的封管方式。隨著肝素在急性冠脈綜合征患者、冠脈介入治療患者、及外科手術(shù)患者的廣泛應(yīng)用，使肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥逐漸增多，因此導(dǎo)致死亡的病例也有報道，據(jù)文獻報道，HIT是最為常見的藥物誘導(dǎo)性血小板減少癥，在應(yīng)用肝素抗凝治療的患者中1%～3%的可產(chǎn)生HIT抗體，而95%的人可以出現(xiàn)血小板的減少，約一半的HIT患者可出現(xiàn)血栓形成的，而在血栓形成的患者中有20%～30%的患者面臨截肢的風險[4-5]。可見HIT的發(fā)生對患者的危害很大。從理論上來講，肝素封管可導(dǎo)致血小板減少癥，因為機體反復(fù)接觸肝素，使HIT抗體的產(chǎn)生和血小板的聚合成為可能。有研究發(fā)現(xiàn)肝素封管和沖管也可導(dǎo)致HIT的發(fā)生。臨床上對于肝素封管是否可引起HIT研究較少，HIT發(fā)生后的臨床特征和預(yù)后更沒有報道。因此我們進行了該研究。

在我們的研究中發(fā)現(xiàn)肝素封管患者肝素/血小板因子4抗體的發(fā)生率較高，在2842例患者中，肝素/血小板因子4抗體陽性患者132例，陽性率4.64%。分析其原因可能是，在本研究中，我們對肝素/血小板因子4抗體的監(jiān)測時間定為第5、10 d，每個患者都進行2次抗體的檢測，減少了漏診；第二個原因可能是在我們的研究中收入的手術(shù)及感染的患者較多，這些患者增加了抗體的發(fā)生率。肝素/血小板因子4抗體的發(fā)生是一個復(fù)雜的過程，肝素和血小板因子4是人體本身具有的成分，正常人體內(nèi)有肝素/血小板因子4復(fù)合物的存在，因為免疫耐受一般情況下不會有抗體的產(chǎn)生。但是因為有B細胞的逃逸現(xiàn)象，使體內(nèi)存在一些免疫無能的B細胞，這些B細胞平時處于一種無應(yīng)答狀態(tài)，但是在炎癥刺激下，這種狀態(tài)可被打破，從而使這些免疫無能性B細胞激活，產(chǎn)生肝素/血小板因子4抗體[6-7]，在我們的研究中有近三分之一的患者是接受手術(shù)的患者，炎癥反應(yīng)可誘發(fā)HIT抗體的產(chǎn)生，從而使HIT的發(fā)生成為可能。細菌感染也增加了HIT的發(fā)生率[8]，在人體感染細菌時，血小板因子4可與之形成復(fù)合物，從而刺激機體產(chǎn)生抗體，這些特異性抗體可識別肝素/血小板因子4復(fù)合物，當細菌感染患者接觸肝素后，這些患者與肝素/血小板因子4復(fù)合物結(jié)合，從而誘發(fā)HIT發(fā)生。在我們的研究中有13%的明確的細菌感染患者。17例患者中11例接受外科手術(shù)，5例合并全身感染，可見手術(shù)、創(chuàng)傷與應(yīng)激是發(fā)生HIT的危險因素，在132例抗體陽性的患者中，手術(shù)與感染的患者比例遠高于抗體陰性患者，也支持這一論點。在中國知網(wǎng)上查到的18例HIT病例報道中，急性冠脈綜合征患者6例，肺栓塞1例，結(jié)腸癌1例，外周血管病變支架植入術(shù)后1例，呼吸道感染2例，外科術(shù)后7例?？梢娛中g(shù)、創(chuàng)傷和應(yīng)激是HIT產(chǎn)生的危險因素。美國ACCP2012的HIT診斷與治療指南認為HIT的發(fā)病的影響因素較多，在0.5%～5%之間[1]。在我們的研究中，HIT的發(fā)生率為0.598%，與ACCP報道的肝素封管發(fā)生率在0.5%～1%相符。

在我們的研究中雖然抗體的陽性率較高，但其中發(fā)生HIT的只占12.87%，這可能與接觸的肝素量較少有關(guān)。在本研究中封管液每毫升含普通肝素25 U，含量較低，形成的抗原/抗體復(fù)合物較少；從HIT的發(fā)病機制來看，因產(chǎn)生的抗原/抗體復(fù)合物較少，且產(chǎn)生的抗原/抗體復(fù)合物有一部分被巨噬細胞吞噬，從而減輕了血小板下降的程度。

肝素用量較少也可能是臨床癥狀較輕和預(yù)后較好的原因，17例患者血小板減少，患者中有全身癥狀者1例，表現(xiàn)為發(fā)熱，為一過性，合并有心絞痛發(fā)作者1例，有6例出現(xiàn)出血癥狀，但只是表現(xiàn)為牙齦出血或局部瘀斑，只有2例出現(xiàn)血栓形成，均為下肢遠端靜脈血栓形成，給予積極抗凝治療后血栓均消失。與國外報道的臨床表現(xiàn)相比較輕，且預(yù)后較好。預(yù)后較好的另一原因是及時的發(fā)現(xiàn)和處理。在本研究中我們對血小板的監(jiān)測時間定為第5、10 d，原因是在所有報道中，非免疫依賴性的HIT是在接觸肝素1～3 d發(fā)病，而最快恢復(fù)時間為7天。免疫依賴性的HIT一般在接觸肝素后的5～10 d發(fā)病，所以定在第5 d和第10 d進行血小板的檢查，可以避免漏診，又可避免過度檢查。通過這兩次常規(guī)的檢查，能及時發(fā)現(xiàn)HIT，在處理措施上，不但停用肝素制劑，且給予短期的激素治療，有文獻報道，早期給予激素治療有效。從文獻來看患者預(yù)后不良的原因一是病情重，且不能早期發(fā)現(xiàn)，二是發(fā)現(xiàn)后不能正確處理，有的醫(yī)院還給予輸注血小板治療，這樣加重了血栓的形成，從而加重了不良預(yù)后結(jié)局。

總之，靜脈留置針肝素封管可引起較高的HIT抗體發(fā)生率，但HIT的發(fā)生率較低，這可能與肝素的用量較小有關(guān)，手術(shù)、感染和應(yīng)激可能是發(fā)生HIT的危險因素，及時發(fā)現(xiàn)并給予合理的處理預(yù)后良好。

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The relative of venous remaining needle heparin sealing and heparin induced thrombocytopenia

SU Shu-hua Chen Ai-lan LI Shu-zhen

(Yanggu Xian Pepple＇s Hospital，Yanggu 252300，China)

Objective: To investigate the relative of venous remaining needle heparin sealing and heparin induced thrombocytopenia. Methods: To observe the adult patients using venous remaining needle heparin sealing. The count of PLT and antibody of heparin/PF4 was examined in the 5,10 day. To find the heparin induced thrombocytopenia patients, and observe the clinical features. Results: 119 of the 2142 patents were found HIT antibody, the incidence rate is 5.56%，and 16 patients were diagnosed HIT, the incidence rate is 0.747%, male were 9, the age from 21 to 78 year, the average age is 61±7. The patients with hemorrhage were 6(37.5%) and the thrombosis were 2(12.5%). All the patients with HIT stop using heparin, and treated with hydrocortisone and prednisone. The PLT begin to recover in the second or third day, the platelet count return to normal in fourth to tenth days and without death and sequel. The thrombus disappeared in the tenth day. Conclusions: venous remaining needle heparin sealing can reduce heparin induce thrombocytopenia, the patients can recover well if they can be found in timely and received reasonable remedy.

venous remaining needle; heparin; heparin induced thrombocytopenia

蘇淑華(1975—)，女，山東陽谷人，主管護師，本科，主要從事臨床護理工作。

R473

A

1004-7115(2017)02-175-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.02.020

2016-11-25)