氧化苦參堿腸黏附緩釋片的制備工藝研究

汝 鑫，李瑩瑩，閻 紅，李 鑫

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076；2. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

氧化苦參堿腸黏附緩釋片的制備工藝研究

汝 鑫1，李瑩瑩2，閻 紅2，李 鑫2

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076；2. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

為研究氧化苦參堿腸黏附緩釋片的制備工藝，采用單因素試驗(yàn)法對(duì)制劑處方中的卡波姆型號(hào)、十八醇與卡波姆比例、潤(rùn)滑劑用量、片硬度進(jìn)行預(yù)選，在此基礎(chǔ)上再用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)優(yōu)化氧化苦參堿緩釋片的制劑處方組合.氧化苦參堿緩釋片最佳處方工藝為74.25%固體分散體、24.75%卡波姆與1%硬脂酸鎂按照等量遞增法混勻，粉末直接壓片，硬度為5 N，片重400 mg/片.本制劑處方重現(xiàn)性良好，合理可行.

氧化苦參堿；緩釋片；制備工藝

山豆根和苦參等中藥中都含有氧化苦參堿(OMT)，一般都是從苦參中提取，目前大多數(shù)應(yīng)用于對(duì)乙肝的治療[1].一些研究表明OMT在心血管方面有一定的治療效果，例如心律不齊、心臟病中血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心肌缺血等[2].OMT可以抗烏頭堿、哇巴因、腎上腺素、氯化鋇還有冠脈結(jié)扎等引起的心臟病，能夠有效地讓心肌舒張期興奮閾值有所提高，使得有效不適應(yīng)期得以下降[3].有一些學(xué)者研究還發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿具有抗腫瘤、抗炎等作用，此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以達(dá)到鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降血壓等治療效果[4-6].

腸黏附型緩釋片有很多優(yōu)點(diǎn)[7-8]：1)克服氧化苦參堿半衰期短的缺點(diǎn)；2)增加腸道的吸收，提高生物利用度；3)減少給藥次數(shù)、提高患者適應(yīng)性；4)降低藥物副作用.根據(jù)適應(yīng)癥的特點(diǎn)以及從患者角度出發(fā)，本文旨在制備氧化苦參堿腸黏附速釋片，并且對(duì)其制劑的處方工藝進(jìn)行研究.

1 儀器與材料

SL102N電子分析天平(上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司)、78X-2型片劑四用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器廠)、W201C數(shù)控恒溫水浴鍋(上海比朗儀器有限公司)、RCZ-6B3型藥物溶出度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)、DF-3智能磁力攪拌器(江蘇省沃特機(jī)械設(shè)備有限公司)、DP30單沖壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立科技有限公司).

氧化苦參堿(西安瑞林生物科技有限公司)、硬脂酸鎂(曲阜市立藥用輔料有限公司)、卡波姆934、卡波姆974、卡波姆940(源葉生物)、十八醇(上海品純?cè)噭┯邢薰?.

2 方法與結(jié)果

稱(chēng)取一定質(zhì)量的氧化苦參堿粉末加入過(guò)80目篩的十八醇中，混勻，放入70℃的水浴鍋中熔融，使用電動(dòng)攪拌器攪拌1 h，迅速放入冰水混合物中固化，待完全固化后放入20 ℃冰箱中冷凍4 h，取出，放入干燥器中干燥，24 h后取出研磨，過(guò)80目篩，即得氧化苦參堿十八醇固體分散體；使用卡波姆與固體分散體以一定比例混合，以硬脂酸鎂做潤(rùn)滑劑制備腸黏附型緩釋片.

2.1 氧化苦參堿緩釋片工藝處方的單因素考察

2.1.1 黏附性能考察方法

采用自制測(cè)黏附力的裝置[8]，實(shí)驗(yàn)時(shí)用502膠水將片劑的一面固定于 2 cm×2 cm 背面帶掛鉤的聚氯乙烯薄片上，備用；將胃或小腸組織剪成小段，用502膠水固定于同上規(guī)格的薄片上.滴生理鹽水 5 滴于片劑表面潤(rùn)濕 10 min后與固定于薄片的胃或小腸接觸，并給予500 g壓力，維持施壓時(shí)間 6 min，將薄片掛鉤垂直固定，在薄片掛鉤上系一塑料袋，通過(guò)貯水瓶以一定速度向袋中加水，直至片劑與黏膜分離，記錄塑料袋、水及薄片的重量，即得體外最大黏附力.

2.1.2 卡波姆的型號(hào)對(duì)緩釋片黏附性能的影響

保持處方中其他因素不變，選取同樣比例不同型號(hào)的卡波姆，通過(guò)等量遞增的方法混勻制備腸黏附緩釋片，通過(guò)考察腸黏附性能來(lái)確定卡波姆型號(hào).結(jié)果見(jiàn)表1.

表1 卡波姆型號(hào)對(duì)緩釋片黏附性能的影響

卡波姆類(lèi)型934974940腸黏附性/g56±0.242±0.439±0.2

由結(jié)果可知，卡波姆934的腸黏附性最好，因此選用卡波姆934作為緩釋片的輔料.

2.1.3 十八醇與卡波姆的比例對(duì)緩釋片黏附性的影響

按照十八醇與卡波姆0∶1、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、1∶0的比例，保持處方中其他因素不變，通過(guò)等量遞增的方法混勻，制備腸黏附型緩釋片，考察腸黏附性能，結(jié)果見(jiàn)表2.

表2 十八醇與卡波姆的比例對(duì)緩釋片黏附性能的影響

比例0∶11∶21∶12∶13∶14∶11∶0黏附性/g35±0.543±2.149±4.057±1.256±0.643±0.718±0.2

由結(jié)果可知，十八醇與卡波姆的比例在1∶1～4∶1之間時(shí)黏附性能較好.

2.1.4 十八醇與卡波姆比例對(duì)緩釋片釋放的影響

按照十八醇與卡波姆0∶1、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、的比例，保持處方中其他因素不變，通過(guò)等量遞增的方法混勻，制備腸黏附型緩釋片，考察累計(jì)釋放度，結(jié)果見(jiàn)表3、圖1.

表3 十八醇與卡波姆的比例對(duì)緩釋片釋放的影響

t/h累積釋放度/%1/21/12/13/14/11/00000000113.3±1.621.4±2.326.7±1.731.2±1336.7±1.843.3±1.4220.0±2.829.1±1.939.1±2.345.0±2.353.6±2.263.4±2.1428.5±3.842.0±2.757.7±3.668.4±2.581.2±1.989.2±2.4532.7±447.2±3.165.1±1.876.7±3.289.1±2.491.8±2.7635.0±2.251.3±2.472.3±2.581.9±2.492.2±3.191.8±1.1838.9±2.356.7±3.681.4±3.091.5±0.893.3±2.792.0±0.2

圖1 十八醇與卡波姆的比例對(duì)緩釋片釋放的影響

由結(jié)果可見(jiàn)，當(dāng)十八醇與卡波姆的比例為4∶1、3∶1、2∶1時(shí)釋放曲線(xiàn)符合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì).

2.1.5 潤(rùn)滑劑用量對(duì)緩釋片釋放的影響

由于本處方黏性較大，因此需要比較大量的硬脂酸鎂做潤(rùn)滑劑來(lái)克服粘沖的問(wèn)題，保持十八醇與卡波姆比例不變，加入0.5%、1%、2%、3%的硬脂酸鎂壓制緩釋片，考察潤(rùn)滑劑的用量對(duì)釋放的影響，結(jié)果如表4、圖2.

表4 潤(rùn)滑劑用量對(duì)緩釋片釋放的影響

t/h累積釋放度/%0.512300000133.3±2.129.4±0.325.2±0.219.3±1.1252.6±2.945.5±3.938.9±1.029.7±2.3476.0±2.068.2±2.159.6±2.448.1±1.5585.6±3.176.2±3.268.5±2.857.2±3.7691.4±0.383.7±1.476.1±3.166.7±2.1891.7±0.692.6±2.188.7±1.279.6±2.1

圖2 潤(rùn)滑劑用量對(duì)緩釋片釋放的影響

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果得知，硬脂酸鎂質(zhì)量分?jǐn)?shù)越大釋放越緩慢，硬脂酸鎂質(zhì)量分?jǐn)?shù)在0.5%～2%之間時(shí)，片劑的釋放最好.

2.1.6 片硬度對(duì)緩釋片釋放的影響

當(dāng)片硬度小于4 N時(shí)，由于片硬度過(guò)小很難進(jìn)行包衣，保持處方中其他因素不變，分別用不同的壓力壓片使得片硬度為5～6 N、7～8 N、9～10 N，考察壓片壓力對(duì)藥物釋放的影響，結(jié)果如表5、圖3.

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果得知，隨著片硬度的增加藥物釋放變慢，當(dāng)片硬度在5～6 N左右時(shí)片的累計(jì)釋放度符合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì).

表5 片硬度對(duì)緩釋片釋放的影響

t/min累積釋放度/%5～6N7～8N9～10N0000129.1±3.122.5±2.513.3±1.9246.0±0.838.8±1.426.7±0.6468.5±1.359.4±1.947.7±4.1576.3±2.469.0±3.156.3±2.2683.2±1.676.5±0.862.5±0.2892.6±0.787.2±2.771.8±3.2

圖3 片硬度對(duì)緩釋片釋放的影響

2.2 氧化苦參堿腸黏附緩釋片的正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)考察

以十八醇與卡波姆的比例、硬脂酸鎂的用量，主藥占總質(zhì)量的百分比為因素，設(shè)計(jì)三因素三水平的正交設(shè)計(jì)，因素水平見(jiàn)表6.

表6 緩釋片最佳處方篩選正交因素水平表

水平因素十八醇卡波姆比例(A)硬脂酸鎂/%(B)片硬度/N(C)11∶20.5421∶31531∶426

以綜合評(píng)分的方法對(duì)2、4、8 h的累計(jì)釋放度進(jìn)行評(píng)分，將評(píng)分結(jié)果進(jìn)行加權(quán)相加后得出總分.本文將各點(diǎn)權(quán)重定為1.評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：2 h累計(jì)釋放度為45%為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式為P2-45%；4 h累計(jì)釋放度為65%為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式為P4-65%；8 h累計(jì)釋放度為93%，計(jì)算公式為P8-93%：總計(jì)算公式為：L=|P2-45%|×100+|P4-65%|×100+|P8-93%|×100.L值越小則釋放效果越好，結(jié)果見(jiàn)表7.

表7 緩釋片最佳處方篩選正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)號(hào)ABCDL1111120.7212227.83133321.3421236.2522317.1

續(xù)表7

試驗(yàn)號(hào)ABCDL6231210.97313217.38321313.59332111.6Ⅰ116.60014.73315.03313.133Ⅱ28.0679.4678.53312.000Ⅲ314.13314.60015.23313.667R8.5335.2666.71.667

將正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行方差分析，見(jiàn)表8.

表8 緩釋片最佳處方篩選正交結(jié)果方差分析

方差來(lái)源偏差平方和自由度方差F值顯著性A115.707257.85326.6200.036B54.107227.05312.4480.074C87.180243.59020.0570.047

正交試驗(yàn)及方差結(jié)果分析：依據(jù)正交試驗(yàn)結(jié)果表的數(shù)據(jù)，可確定此實(shí)驗(yàn)中，影響順序依次為十八醇與卡波姆的比例>片硬度>硬脂酸鎂用量，A因素十八醇與卡波姆的比例對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果影響顯著，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故優(yōu)選A2，其最優(yōu)組合為A2B2C2，即74.25%固體分散體、24.75%卡波姆與1%硬脂酸鎂，片硬度為5 N，因此主藥占緩釋片總重的6.75%.

2.3 氧化苦參堿腸黏附緩釋片的最佳處方驗(yàn)證

按照正交設(shè)計(jì)選出的最優(yōu)處方，自制三批氧化苦參堿緩釋片，考察三批片的累計(jì)釋放度，結(jié)果見(jiàn)表9、圖4.

表9 緩釋片最佳工藝處方驗(yàn)證

t/h累積釋放度/%第1批第2批第3批0000131.3±0.429.4±1.330.2±0.8246.5±1.645.7±2.144.3±1.1466.7±3.266.6±0.766.7±2.7574.2±0.872.5±1.173.2±1.3680.0±2.979.4±1.481.0±0.4893.8±1.694.1±0.293.4±1.1

圖4 緩釋片最佳工藝處方驗(yàn)證

測(cè)得腸黏附力為58 N，計(jì)算L值為4.由結(jié)果得知本處方工藝重現(xiàn)型良好，即確定本實(shí)驗(yàn)緩釋片最佳處方工藝為：74.25%固體分散體、24.75%卡波姆與1%硬脂酸鎂按照等量遞增法混勻，粉末直接壓片，硬度為5 N，片重400 mg/片.

3 討 論

氧化苦參堿腸黏附型緩釋片可克服氧化苦參堿半衰期短的弊端，增加腸道的吸收，提高其生物利用度，并且能夠減少給藥次數(shù)，提高患者的適應(yīng)性，降低藥物的副作用[9-10].

通過(guò)研究，腸黏附片使用十八醇作為骨架材料，卡波姆934作為腸黏附材料，通過(guò)粉末直接壓片的方法得到，具有良好的黏附性能，可持續(xù)釋藥8 h，增加了片劑的釋藥時(shí)間，累計(jì)釋放符合Higuchi方程.自制黏附力測(cè)試裝置方法快速，價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)便，適用于研究制備各種胃腸道黏附制劑時(shí)對(duì)黏附性能的考察，本實(shí)驗(yàn)中片與小腸的接觸時(shí)間、對(duì)裝置施加的壓力和滴水的速度對(duì)黏附測(cè)量結(jié)果均有影響.最終確定氧化苦參堿腸黏附緩釋片的最佳工藝處方為：74.25%固體分散體、24.75%卡波姆與1%硬脂酸鎂按照等量遞增法混勻，粉末直接壓片，硬度為5 N，片重400 mg/片.制劑處方重現(xiàn)性良好，合理可行，能夠達(dá)到預(yù)期的緩釋效果.

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Research on preparation of intestinal adhesion sustained-release tablet of oxymatrine

RU Xin1, LI Ying-ying2, YAN Hong2, LI Xin2

(1. Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China; 2. School of Pharmacy, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China)

To research on the preparation technology of the intestinal adhesion sustained-release tablets of oxymatrine, the single factor experiment was used to screen the carbomer type, eighteen alcohol and carbomer ratio, the amount of lubricant, the hardness of the tablets in the preparation on the basis of orthogonal experimental design and optimization of oxymatrine sustained-release tablets formulation combination. Results indicated that the best prescription of oxymatrine sustained-release tablets was 74.25% of solid dispersion, 24.75% carbomer and 1% magnesium stearate according to the equal incremental method of mixing. The powder could be directly compressed, the hardness was 5 N, and weight was 400 mg/tablet. The prescription of the preparation was good, and the results were reasonable and feasible.

oxymatrine; sustained release tablets; preparation technology

2016-12-14.

黑龍江省教育廳科技項(xiàng)目(12541195)

汝 鑫(1994-)，男，碩士，研究方向：中藥學(xué)

李 鑫(1971-)，男，碩士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：藥物新劑型.

TQ461

A

1672-0946(2017)02-0149-04