替格瑞洛升高經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后患者血漿腺苷濃度的臨床研究

母永超 王小飛 蔡林

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替格瑞洛升高經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后患者血漿腺苷濃度的臨床研究

母永超 王小飛 蔡林

目的 比較服用替格瑞洛與氯吡格雷后血漿中的腺苷濃度，并分析其對發(fā)生不良臨床事件的影響。方法 入選2014年6月至2016年7月在天津第一中心醫(yī)院國際醫(yī)療中心住院的180例經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后患者，根據(jù)數(shù)字隨機(jī)表法分為觀察組(90例)，給予替格瑞洛90 mg、每日2次；對照組(90例)，給予氯吡格雷75 mg、每日1次。分別比較兩組患者術(shù)后30 d、90 d時血漿中腺苷的濃度，觀察分析相關(guān)臨床效應(yīng)。結(jié)果 觀察組患者術(shù)后30 d腺苷濃度[(1.65±0.16)μmol/L比(0.71±0.08)μmol/L，P<0.001]、90 d腺苷濃度[(1.65±0.14)μmol/L比(0.72±0.06)μmol/L，P<0.001]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組患者術(shù)后30 d(3.3%比13.3%，P<0.05)、90 d(6.7%比15.6%，P<0.05)時主要不良心腦血管事件發(fā)生率均顯著大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者術(shù)后30 d、90 d出血事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論 服用替格瑞洛可明顯增加血漿中腺苷的濃度，同時可減少不良事件發(fā)生率，具有良好的臨床效應(yīng)。

替格瑞洛； 氯吡格雷； 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療； 腺苷

抗血小板治療在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后康復(fù)中扮演著極為重要的角色[1]。PCI術(shù)后替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林能強(qiáng)化抗血小板聚集，減少支架內(nèi)血栓形成，已納入美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)2016年發(fā)布的冠心病PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療指南[2]。最新研究顯示，替格瑞洛是一種環(huán)-戊基-三唑嘧啶化合物，能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞上的P2Y12受體產(chǎn)生可逆的抗血小板作用[3]。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能迅速地阻斷血小板活化的信號通路，從而產(chǎn)生抗血小板黏附和聚集的作用[4]。此外替格瑞洛不僅能有效地與P2Y12腺苷二磷酸(ADP)受體相互作用，還能產(chǎn)生腺苷介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)[5]。

替格瑞洛主要通過抑制細(xì)胞攝取腺苷來增加血漿中腺苷的濃度。腺苷是一種嘌呤核苷酸，既是前體又是代謝產(chǎn)物，在體內(nèi)有介導(dǎo)抑制血小板黏附和聚集的作用，可以使冠狀動脈平滑肌舒張，微循環(huán)血流量增加，改善心肌供血，達(dá)到保護(hù)心肌的作用。另外，腺苷還能促進(jìn)冠狀動脈內(nèi)皮原始細(xì)胞分裂增生及遷移，使血管內(nèi)皮功能得到改善，減輕缺血引起的心肌細(xì)胞損傷[6]。替格瑞洛是臨床上一種常用的可逆性的抗血小板聚集藥物，但其能增加PCI術(shù)后患者血漿中腺苷濃度及生物學(xué)效應(yīng)的報(bào)道尚少。本研究采用反向高效液相色譜法測定血漿中的腺苷濃度，旨在通過隨機(jī)對照試驗(yàn)比較服用替格瑞洛與氯吡格雷后血漿中的腺苷濃度，并分析其對發(fā)生臨床不良事件的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年6月至2016年7月在天津第一中心醫(yī)院國際醫(yī)療中心住院的PCI術(shù)后患者180例，所有患者根據(jù)數(shù)字隨機(jī)表法分為兩組，觀察組(90例)給予替格瑞洛治療，對照組(90例)給予氯吡格雷治療。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲，確診為急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)需行PCI術(shù)的患者；(2)NYHA心功能分級為Ⅰ～Ⅱ級；(3)未應(yīng)用肝素、華法林、達(dá)比加群、利伐沙班等抗凝藥物；(4)所有患者經(jīng)本人及監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對氯吡格雷、替格瑞洛、阿司匹林等抗血小板聚集藥物過敏或禁忌證患者；(2)各類血液系統(tǒng)疾病、出血性疾病及貧血[血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<100 g/L]，活動性消化道潰瘍病史，有出血傾向患者；(3)NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級患者；(4)1年內(nèi)發(fā)生過卒中；(5)終末期疾病(如惡性腫瘤)；(6)肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸系統(tǒng)疾病引起的呼吸困難者。

剔除脫落標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組后發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者，或是未按照試驗(yàn)方案執(zhí)行的患者。依從性<80%或>120%，不按方案服藥的患者；治療過程中接受其他類型治療(冠狀動脈旁路移植術(shù)或溶栓治療)干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果者；入組后發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重軀體疾病者，予以剔除。(2)隨訪期間未完成整個試驗(yàn)過程的患者，作為脫落處理。(3)治療期間服用某些可能影響實(shí)驗(yàn)藥物療效判斷的藥物且符合上述要求者，將從研究中剔除。

1.2 研究方法

兩組患者均行PCI術(shù)。觀察組術(shù)前長期服用阿司匹林的患者，PCI術(shù)前僅給予替格瑞洛180 mg；未長期服用阿司匹林的患者，術(shù)前給予阿司匹林300 mg聯(lián)合替格瑞洛180 mg。對照組術(shù)前長期服用阿司匹林的患者，PCI術(shù)前僅給予氯吡格雷600 mg；未長期服用阿司匹林的患者，術(shù)前給予阿司匹林300 mg聯(lián)合氯吡格雷600 mg。術(shù)后觀察組給予替格瑞洛90 mg、每日2次；對照組給予氯吡格雷75 mg、每日1次。分別使用反向高效液相色譜法測定兩組患者血漿中服藥前及術(shù)后30 d、90 d時的腺苷濃度，并隨訪記錄兩組患者發(fā)生的主要不良心腦血管事件(包括全因死亡、非致命性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死、卒中)、出血事件(按照心肌梗死溶栓治療的出血標(biāo)準(zhǔn)[7]分類包括肉眼均可見出血，且輕度出血事件：Hb下降<3 g/dl；次要出血事件：Hb下降3～5 g/dl；主要出血事件：Hb下降≥5 g/dl)。

1.3 材料與步驟

使用反向高效液相色譜儀(濟(jì)南捷島分析儀器有限公司)測定血漿中的腺苷濃度。主要試劑包括腺苷標(biāo)準(zhǔn)品(中國藥品生物制劑檢定所)，雙嘧達(dá)莫試劑(上海禾豐制藥廠)；其余試劑均為分析純。

兩組患者均在服藥前及PCI術(shù)后30 d、90 d晨起抽取空腹靜脈血于采血管(經(jīng)雙嘧達(dá)莫處理)中，再將靜脈血離心分離血漿，取血漿樣品后45 min內(nèi)送檢。血漿中腺苷半衰期較短及易被血細(xì)胞中的腺苷脫氫酶滅活，腺苷濃度隨時間及溫度變化而變化，在35℃及取血后45 min時，反向高效液相色譜儀中峰的對稱性較好、柱效最高，故本研究均在35℃及取血后45 min時加入腺苷脫氫酶滅活劑雙嘧達(dá)莫測定腺苷濃度。

精密取200 μl樣品放入反向高效液相色譜儀中，該儀器與紫外線探測儀(波長254 nm)連接，測出樣品的波譜面積。同時測定1 μmol/L的腺苷標(biāo)準(zhǔn)品的波譜面積。根據(jù)樣品的波譜面積和腺苷標(biāo)準(zhǔn)品的波譜面積，分析得出樣品腺苷的濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相關(guān)臨床資料比較

兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、高血壓病、糖尿病、血脂異常、ACS分類、前降支病變、單支病變、支架數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表1)。

表1 兩組患者相關(guān)臨床資料比較

注：ACS，急性冠狀動脈綜合征；STEMI，ST段抬高心肌梗死；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；UA，不穩(wěn)定型心絞痛

2.2 兩組患者試驗(yàn)結(jié)果觀察比較

兩組患者服藥前腺苷濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者術(shù)后30 d腺苷濃度[(1.65±0.16)μmol/L比(0.71±0.08)μmol/L，P<0.001]、90 d腺苷濃度[(1.65±0.14)μmol/L比(0.72±0.06)μmol/L，P<0.001]顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.3 不良臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率比較(表3)

觀察組患者術(shù)后30 d(3.3%比13.3%，P<0.05)、90 d(6.7%比15.6%，P<0.05)主要不良心腦血管事件發(fā)生率顯著小于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者術(shù)后90 d全因死亡率顯著低于對照組(1.1%比5.6%，P<0.05)，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者術(shù)后30 d、90 d出血事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。排除非藥物因素引起的出血事件，觀察組患者術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)6例鼻出血，2例皮下瘀血，1例口腔黏膜及牙齦出血，1例消化道潰瘍出血；術(shù)后90 d時觀察組有1例鼻出血，經(jīng)氯吡格雷治療后有4例皮下瘀血，3例消化道潰瘍出血，2例輕度咯血，1例口腔黏膜出血。

表2 兩組患者不同時間段血漿中腺苷濃度比較

表3 兩組患者臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率比較[例(%)]

注：a，兩組患者同時間段比較，P<0.05

3 討論

冠心病行PCI術(shù)后給予阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療是改善冠心病PCI術(shù)預(yù)后的關(guān)鍵，已被ACC/AHA《冠心病PCI術(shù)后康復(fù)實(shí)踐指南》推薦[8]。Storey等[9]在2007年發(fā)現(xiàn)服用替格瑞洛后外周循環(huán)血液中腺苷的濃度會增加，同時發(fā)現(xiàn)腺苷具有介導(dǎo)擴(kuò)張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流速率及抗血小板黏附和聚集的作用。此外，Bonello等[10]通過對ACS患者進(jìn)行單中心、隨機(jī)非盲試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可抑制體外紅細(xì)胞對外源性腺苷的攝取而增加外周循環(huán)中腺苷的濃度。Wang等[11]在血栓形成的模型中發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可減少由組織纖維酶原激活引起的心肌梗死，對心肌具有獨(dú)特的保護(hù)作用，而氯吡格雷無這種心肌保護(hù)作用。Wittfeldt等[12]發(fā)現(xiàn)替格瑞洛對于心臟的保護(hù)作用是內(nèi)源性腺苷濃度增加介導(dǎo)的，并不是P2Y12受體的拮抗作用。國外研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛能顯著升高血漿中腺苷濃度，并可顯著降低臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率[9]，這與本研究結(jié)果相一致。PLATO研究[13]及國內(nèi)外相關(guān)臨床實(shí)踐指南[14-17]指出替格瑞洛為ACS患者PCI術(shù)后提供更佳的治療選擇。

冠狀動脈血栓形成的主要原因是冠狀動脈斑塊破裂、血管內(nèi)皮損傷，其形態(tài)結(jié)構(gòu)的完整性遭到破壞，組織纖維酶原活性增強(qiáng)及血小板的黏附和聚集作用增加，啟動凝血過程誘發(fā)血栓的形成。替格瑞洛不僅能迅速地與血小板表面的P2Y12受體結(jié)合抑制血小板活化和黏附聚集，還可以抑制紅細(xì)胞表面的腺苷ENT1通道轉(zhuǎn)運(yùn)體，增加血液循環(huán)中腺苷的濃度；隨著腺苷濃度的增加，腺苷介導(dǎo)的抗血小板聚集作用增強(qiáng)，腺苷介導(dǎo)的組織纖維酶原激活減少，進(jìn)而減少了血栓的形成。腺苷還可以增加冠狀動脈內(nèi)皮原始細(xì)胞遷移，促進(jìn)血管修復(fù)和內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生，使血管內(nèi)皮功能得到修復(fù)改善。此外，替格瑞洛還可以增加腺苷介導(dǎo)的冠狀動脈血流速率，改善心肌細(xì)胞供血，進(jìn)而減少心肌梗死的發(fā)生。

PCI術(shù)后安全有效的抗血小板聚集，改善冠狀動脈血流，預(yù)防血栓形成及支架內(nèi)再狹窄，減少心肌梗死固然重要，但除治療作用以外的出血風(fēng)險、呼吸困難、慢性心律失常、尿酸及肌酸酐水平增高亦不可忽視[18-21]。本研究顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組相比主要出血、次要出血及輕度出血事件并未增加，但其中經(jīng)替格瑞洛治療后鼻出血發(fā)生率有所增加，這與PLATO研究[13]基本一致。上述不良出血事件經(jīng)對癥治療后病情好轉(zhuǎn)。

替格瑞洛對于PCI術(shù)后患者具有良好的治療效果，且相對安全。但其增加體內(nèi)血漿腺苷濃度的作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究探索。本研究樣本量較小，生理狀態(tài)下血漿中腺苷濃度存在較多不穩(wěn)定因素，存在一定的局限性，要想達(dá)到精確的測量評價，明確相關(guān)作用機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

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Ticagrelor increases plasma adenosine concentration in patients after percutaneous coronary intervention

MUYong-chao,WANGXiao-fei,CAILin.

TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China

WANGXiao-fei，Email:wangxiaofei@medmail.com

Objective To investigate and compare the plasma concentrations of adenosine in patients taking ticagrelor versus clopidogrel after percutaneous coronary intervention (PCI) and its influence on occurrence of adverse clinical events.Methods The study enrolled 180 patients who had received PCI in the Tianjin First Center Hospital between June 2014 to July 2016. The patients were divided into 2 groups as the ticagrelor group (n=90, patients given ticagrelor 90 mg twice daily) and the clopidogrel group (n=90, patients given clopidogrel 75 mg daily). The plasma concentration of adenosine was taken at 30 days and 90 days after PCI. The adenosine levels and clinical events were compared between the 2 groups. Results The adenosine concentration were higher in the ticagrelor group both at 30 days [(1.65±0.16) μmol/Lvs. (0.71±0.08) μmol/L,P<0.01] and 90 days [(1.65±0.14) μmol/Lvs. (0.72±0.06) μmol/L,P<0.01] than in the clopidogrel group. The rates of major adverse cardiocerebral events were lower in the ticagrelor group both at 30 days (3.3%vs. 13.3%,P<0.05) and at 90 days (6.7%vs. 15.6%,P<0.05) than in the clopidogrel group. No significant difference in bleeding complication between the 2 groups. Conclusions Ticagrelor increases the concentration of adenosine in patients after PCI which may have beneficial effect on reduction of clinical adverse events.

Ticagrelor； Clopidogrel； Percutaneous coronary intervention； Adenosine

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.03.006

天津市衛(wèi)生局科技基金(2015KZ037)

300193 天津，天津中醫(yī)藥大學(xué)(母永超)；天津第一中心醫(yī)院國際醫(yī)療中心(王小飛、蔡林)

王小飛，Email：wangxiaofei@medmail.com

R541.4

2016-12-11)

注：本研究為第一作者在天津第一中心醫(yī)院國際醫(yī)療中心實(shí)習(xí)期間工作