低危前列腺癌125I粒子植入治療尿路合并癥的臨床分析

張繼偉 閻乙夫 夏 溟

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院泌尿外科，北京 100038)

·臨床研究 ·

低危前列腺癌125I粒子植入治療尿路合并癥的臨床分析

張繼偉 閻乙夫 夏 溟*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院泌尿外科，北京 100038)

目的 探討125I粒子近距離放射治療低危前列腺癌術(shù)后不良反應(yīng)及合并癥的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。方法 回顧性分析了2007年1月至2015年6月收治的30例前列腺癌病人的臨床資料。年齡65～85歲，平均年齡(78.1±5.30)歲。前列腺表面特異性抗原(prostate specific antigen,PSA) 4.15～9.8 ng/mL，平均(8.25±1.04)ng/mL，臨床TNM分期T1c～T2aN0M0,Gleason評分5～7分。前列腺體積38～55 mL，平均(49.1±3.92) mL。在連續(xù)硬膜外麻醉下，經(jīng)直腸超聲掃描前列腺，圖像傳送至計(jì)算機(jī)計(jì)劃系統(tǒng)，根據(jù)計(jì)劃行經(jīng)會(huì)陰125I粒子植入術(shù)。結(jié)果 30例病人植入粒子45～70粒，平均(52.6±6.77)粒。全部病人獲得隨訪，隨訪時(shí)間為12～86個(gè)月，平均(40.4±7.01)個(gè)月。術(shù)后1個(gè)月尿路Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為66.67%、20%、6.67%、0；術(shù)后12個(gè)月尿路Ⅰ、Ⅱ級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10%、3.33%，無Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)，緩解率為85.71%。 結(jié)論125I粒子植入術(shù)治療低危前列腺癌術(shù)后急性尿路不良反應(yīng)較普遍，但程度多較輕且有自限性，經(jīng)保守治療大部分于1年內(nèi)緩解，極少數(shù)可能進(jìn)展為遠(yuǎn)期嚴(yán)重合并癥。術(shù)中精確的定位、制定計(jì)劃及粒子植入操作技術(shù)是預(yù)防嚴(yán)重合并癥的關(guān)鍵。

前列腺癌;125I粒子; 近距離放射治療; 合并癥

125I粒子前列腺植入近距離放射治療早期、局限性前列腺癌已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床中，并取得和前列腺癌根治術(shù)同樣的療效[1-2]。粒子植入近距離放射治療(以下簡稱放療)的優(yōu)勢是：治療一次性完成；相對于外放療減輕了放療的強(qiáng)度，降低了放療的不良反應(yīng)；外放療只能對腫瘤組織中的分裂期細(xì)胞起作用，靜止期的細(xì)胞仍能很快增生，持續(xù)放療能使腫瘤細(xì)胞全部失去繁殖能力。為研究125I粒子前列腺植入治療前列腺癌的尿路合并癥，回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院2007年1月至2015年6月有完整資料的30例病人的術(shù)后合并癥情況，以分析判斷其發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后情況。

1 對象與方法

1.1 一般資料

本組共30例病人，年齡65～85歲，平均年齡(78.1±5.30)歲。前列腺表面特異性抗原(prostate specific antigen,PSA) (4.15～9.8)ng/mL， 平均為(8.25±1.04)ng/mL，臨床TNM分期T1c～T2aN0M0,Gleason評分5～7分。前列腺體積38～55 mL，平均(49.1±3.92) mL。術(shù)前國際前列腺癥狀評分(International Prostate Symptom Score， IPSS)5～16分，平均為(7.93±2.20)分。

1.2 儀器設(shè)備

放射性粒子三維治療計(jì)劃系統(tǒng)和質(zhì)量驗(yàn)證系統(tǒng)是美國SSGI公司提供產(chǎn)品。前列腺穿刺固定器、模板、步進(jìn)器、18G粒子植入針和Mick槍等輔助設(shè)備為美國Mick Radio-Nuclear公司產(chǎn)品。配有直腸探頭的超生診斷儀為丹麥B-K公司成品。放射性125I粒子由中國原子能研究院生產(chǎn)，0.8 mm×0.45 mm，鎳鈦合金包殼，放射性活度為0.35～0.5 mGi。

1.3 手術(shù)方法

連續(xù)硬膜外麻醉下，截石位，先留置Foley尿管，經(jīng)直腸B超以5 mm層厚掃描前列腺基底至尖部橫斷面圖像，傳送至計(jì)算機(jī)治療計(jì)劃系統(tǒng)，按照外周配制技術(shù)，調(diào)整尿道和直腸周圍放射劑量。將植入套管針從模板引導(dǎo)系統(tǒng)經(jīng)會(huì)陰穿刺入前列腺，在超聲引導(dǎo)下植入針?biāo)椭燎傲邢贉?zhǔn)確部位，使用植入槍將粒子植入針尖部位，在植入槍后退過程中縱向釋入粒子，重復(fù)植入其他針位粒子，治療劑量為145 Gy。

1.4 隨訪

從術(shù)后1個(gè)月開始，每月復(fù)查PSA，采用IPSS評分了解下尿路癥狀；尿路合并癥根據(jù)美國腫瘤放射治療學(xué)會(huì)(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)推薦的分級標(biāo)準(zhǔn)。0級：無變化；Ⅰ級：輕度尿頻，夜尿2次以上，不需要治療的排尿困難和尿急；Ⅱ級：尿頻明顯增加，需藥物治療的尿路刺激征及排尿困難；Ⅲ級：尿頻至每小時(shí)1次以上，肉眼血尿、伴或不伴尿路梗阻，需經(jīng)常使用麻醉藥物治療膀胱痙攣；Ⅳ級：大量血尿需輸血治療、尿道潰瘍或壞死。下尿路癥狀按照IPSS評分評判。術(shù)后1、3、6、12個(gè)月分別進(jìn)行評估。術(shù)后1個(gè)月前列腺CT平掃驗(yàn)證前列腺實(shí)際接受照射劑量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

30例病人術(shù)中使用穿刺針19～26根，平均23根。植入粒子45～70粒，平均(52.6±6.77)粒。全部病人獲得隨訪，隨訪時(shí)間為12～86個(gè)月，平均(40.4±7.01)個(gè)月。

2.2 術(shù)后不同時(shí)間不良反應(yīng)比較

術(shù)后不良反應(yīng)詳見表1，術(shù)后1個(gè)月及12個(gè)月尿路合并癥的比較使用配對秩和檢驗(yàn)，Z值為-4.963，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)對癥治療，12個(gè)月后尿路不良反應(yīng)緩解率為85.71%(24/28)。

2.3 手術(shù)前后IPSS評分比較

30例病人術(shù)前及術(shù)后1、3、6、12個(gè)月平均IPSS評分分別為7.93±2.20、12.00±3.31、12.79±3.30、11.20±2.64、8.10±2.04，使用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析方法，F(xiàn)值為57.646，術(shù)后除12個(gè)月外各時(shí)間的IPSS評分和術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值<0.01)；術(shù)后12個(gè)月較術(shù)前無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.424)。組間兩兩比較分析結(jié)果顯示：術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的IPSS評分相互之間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值<0.01)。1例術(shù)后反復(fù)肉眼血尿，對癥支持治療后于術(shù)后8個(gè)月逐漸緩解；1例術(shù)后尿潴留，予留置導(dǎo)尿并定期夾閉尿管訓(xùn)練膀胱，輔助α受體阻滯劑治療6個(gè)月后排尿恢復(fù)至術(shù)前水平。

3 討論

通過經(jīng)直腸超聲及計(jì)算機(jī)治療計(jì)劃系統(tǒng)，精確植入粒子，可實(shí)現(xiàn)三維適行內(nèi)放療。局限性前列腺癌，按照PSA、Gleason評分及TNM分期標(biāo)準(zhǔn)可分為低危、中危、高危。低危前列腺癌一般指T1～T2a、PSA<10 ng/mL 和Gleason評分≤ 6；高危指T2c～T3a、PSA>20 ng/mL 和Gleason評分≥8，兩者之間為中危前列腺癌。低危前列腺癌是目前公認(rèn)的粒子植入近距離放療單一治療的適應(yīng)證[1，3]。近距離放射治療低危前列腺癌已經(jīng)取得了與前列腺癌根治術(shù)相同的效果，因此得到了廣泛的使用和認(rèn)可[1-5]。Georgakopoulos等[6]研究表明與前列腺癌根治術(shù)、外放射治療相比，放射性粒子植入在提高病人生活質(zhì)量方面優(yōu)勢明顯。膀胱與直腸是前列腺毗鄰的器官，125I粒子植入在殺傷腫瘤的同時(shí)，可引起相關(guān)的尿路及直腸合并癥。與直腸合并癥比較，尿路合并癥是近距離放療更常見的合并癥[1]。

表1 30例病人術(shù)后1個(gè)月及12個(gè)月尿路合并癥

尿路合并癥包括急性尿路合并癥及遠(yuǎn)期合并癥，急性尿路合并癥也稱為急性尿路不良反應(yīng)，是近距離放療后最常見的合并癥[2，7-9]，是由急性放射損傷引起，幾乎所有病人均有不同程度的表現(xiàn)[2]。癥狀包括尿路刺激征、尿路梗阻癥狀、尿潴留及血尿。一般出現(xiàn)在粒子植入后數(shù)周，在1～3月內(nèi)達(dá)到高峰，絕大部分在1年內(nèi)逐漸緩解[8]；遠(yuǎn)期合并癥是指上述癥狀持續(xù)1年以上并進(jìn)行性加重, 極少數(shù)可出現(xiàn)尿道狹窄、膀胱頸攣縮，嚴(yán)重者可出現(xiàn)尿道壞死、尿道直腸瘺等Ⅳ級不良反應(yīng)[6-7]。Tanimoto等[9]報(bào)告Ⅰ級加Ⅱ級的發(fā)生率術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月分別是67%和40%,Ⅱ級以上發(fā)生率低于1%。Bottomley 等[2]報(bào)告一組667例接受粒子植入的病人，和治療前相比，幾乎所有病人術(shù)后1個(gè)月內(nèi)均有不同程度的下尿路癥狀的反應(yīng)，6個(gè)月及24個(gè)月后分別下降了86.5%和97.5%；急性尿潴留術(shù)后12個(gè)月與術(shù)后1個(gè)月比較降了98.9%，無Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)。本組30例病人術(shù)后1個(gè)月尿路Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為66.67%、20%、6.67%、0；術(shù)后12個(gè)月尿路Ⅰ、Ⅱ級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10%、3.33%，無Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)，緩解率為85.71%。急性尿路合并癥的發(fā)生、發(fā)展與125I粒子的放射特點(diǎn)有關(guān)，125I粒子具有較長的半衰期(59.6 d)、能持續(xù)釋放低劑量射線、照射時(shí)間長。前3～4個(gè)月出現(xiàn)的急性合并癥是由于75%的放射源引起的，放射源經(jīng)過5個(gè)半衰期(10個(gè)月)衰減了93.75%，癥狀多可于1年內(nèi)緩解。Anderson等[7]認(rèn)為，術(shù)后1年內(nèi)的尿路癥狀是內(nèi)放療的不良反應(yīng)，絕大部分有自限性的特點(diǎn)；術(shù)后1年以后尿路不良反應(yīng)導(dǎo)致的尿路病變?yōu)榻嚯x放療的合并癥，少部分病變可發(fā)展為進(jìn)展性疾病如尿道狹窄、嚴(yán)重膀胱頸攣縮、尿道壞死、尿道直腸瘺等。

對于術(shù)后發(fā)生尿路合并癥的危險(xiǎn)因素，目前仍有不同看法。Steggerda等[10]報(bào)告一組病人，前列腺體積大于44 mL，急性尿路合并癥發(fā)生率是74.19%(23/31)；前列腺體積小于44 mL，發(fā)生率是25.58%(11/43)。本組2例Ⅲ級不良反應(yīng)，1例術(shù)后反復(fù)肉眼血尿，對癥支持治療后于術(shù)后8個(gè)月逐漸緩解；1例術(shù)后尿潴留，予留置導(dǎo)尿并定期夾閉尿管訓(xùn)練膀胱，輔助α受體阻滯劑治療6個(gè)月后排尿恢復(fù)至放療前水平，無Ⅳ級合并癥。 Keyes等[11]認(rèn)為IPSS評分對于術(shù)后發(fā)生急性尿路合并癥有預(yù)測作用，較高基線的IPSS 是術(shù)后急性尿潴留發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但Ohja等[8]認(rèn)為，術(shù)前IPSS評分、前列腺體積、穿刺針的數(shù)量、植入粒子數(shù)量與術(shù)后急性尿路合并癥無相關(guān)性。目前普遍認(rèn)為90%靶器官照射劑量(radiation dose delivered to 90% of the prostate，D90)是引起術(shù)后不良反應(yīng)的主要因素，Ohja等的[8]研究顯示90%尿道照射劑量(radiation dose delivered to 90% of the urethral，Du90)是術(shù)后尿路合并癥的危險(xiǎn)因素，尤其是 90%靠近膀胱的一半尿道照射劑量(radiation dose delivered to 90% of the urethral on the bladder side，Dup90)。急性尿路合并癥的發(fā)生非常普遍，但有自限性的特點(diǎn)，不宜采取有侵襲性的治療，只需對癥治療，隨時(shí)間延長，癥狀大多會(huì)逐漸緩解。應(yīng)通過精確的計(jì)劃及準(zhǔn)確的粒子植入來調(diào)整尿道周圍治療劑量，從而減少尿路合并癥的發(fā)生。

近距離放療術(shù)后尿路合并癥雖然常見，但嚴(yán)重合并癥少見[1-2，4-7]。Anderson等[7]報(bào)告了一組351例病人的治療情況，術(shù)后1年Ⅳ級合并癥為2%,均為嚴(yán)重肉眼血尿，至術(shù)后5年降至0.5%，無尿瘺發(fā)生。如果出現(xiàn)嚴(yán)重合并癥導(dǎo)致尿道壞死、尿道瘺可行膀胱穿刺造瘺，外科手術(shù)治療效果不佳。Oscarsson等[12]發(fā)現(xiàn)使用高壓氧治療放射性膀胱炎，依從性好，不良反應(yīng)小，75%的病人癥狀得到緩解。

前列腺癌125I粒子植入術(shù)后尿路及直腸不良反應(yīng)較常見，以急性尿路不良反應(yīng)更普遍，但程度多較輕，經(jīng)保守治療大多逐漸緩解。考慮對病人生活質(zhì)量的長期影響，近距離放療是安全、且令人滿意的，如果采取不恰當(dāng)?shù)那忠u性治療手段，反而會(huì)影響病人生活質(zhì)量，Anderson 等[7]建議，對于出現(xiàn)急性尿潴留的病人，1年之內(nèi)不要施行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)，否則術(shù)后尿失禁風(fēng)險(xiǎn)高。極少數(shù)病人會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)期嚴(yán)重合并癥，目前沒有滿意的治療手段。對于合并癥應(yīng)重在預(yù)防，包括術(shù)前MRI檢查了解前列腺直腸間的距離；術(shù)中設(shè)備連接、經(jīng)直腸超聲定位要精確；制定計(jì)劃時(shí)要考慮對尿道及直腸的保護(hù)，應(yīng)在放療科、超聲科醫(yī)生協(xié)助下勾畫靶區(qū)定位；以及準(zhǔn)確的粒子植入操作都是預(yù)防術(shù)后合并癥的關(guān)鍵。

[1] Martinez E, Daidone A, Gutierrez C,et al. Permanent seed brachytherapy for clinically localized prostate cancer: long-term outcomes in a 700 patient cohort[J]. Brachytherapy,2015, 14(2): 166-172.

[2] Bottomley D, Ash D, Al-Qaisieh B, et al. Side effects of permanent I 125 prostate seed implants in 667 patients treated in Leeds[J]. Radiotherapy and Oncology, 2007,82(1):46-49.

[3] Dickinson P D, Malik J, Mandall P, et al. Five-year outcomes after iodine-125 seed brechytherapy for low-risk prostate cancer at three cancer centres in the UK[J]. BJU int, 2014,113(5):748-753.

[4] 嚴(yán)維剛，陳健，周毅，等.早期前列腺癌近距離照射治療平均隨訪7年資料分析[J].中華泌尿外科雜志, 2014,35(4)：278-281.

[5] Zuber S, Weiss S, Baaske D, et al. Iodine-125 seed brachytherapy for early stage prostate cancer: a single-institution review[J]. Radiat Oncol, 2015,10:49.

[6] Georgakopoulos J, Zygogianni A, Papadopoulos G, et al. Permanent implantation as brachytherapy technique for prostate carcinoma review of clinical trials and guidelines[J]. Rev Recent Clin Trials, 2012,7(3):173-180.

[7] Anderson J F, Swanson D A, Levy L B, et al. Urinary side effects and complications after permanent prostate brachytherapy: the MD Anderson Cancer Center experience[J]. Urology,2009,74(3)::601-605.

[8] Ohja S, Nakamura K, Shioyama Y, et al. Acute urinary morbidity after a permanent125I implantation for localized prostate cancer[J]. J Radiat Res, 2014,55(6):1178-1183.

[9] Tanimoto R, Bekku K, Katayama N, et al. Predictive factors for acute and late urinary after permanent interstitial brachytherapy in Japanese patients[J]. Int J Urol, 2013,20(8):812-817.

[10]Steggerda M J, van der Poel H G, Moonen L M. An analysis of the relation between physical characteristics of prostate I-125 seed implant and lower urinary tract symptoms: bladder hotspot dose and prostate size are significant predictors[J]. Radiother Oncol, 2008,88(1):108-114.

[11]Keyes M, Schellenberg D, Moravan V, et al. Decline in urinary retention incidence in 805 patients after prostate brachytherapy: the effect of learning curve?[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006,64(3):825-834.

[12]Oscarsson N, Arnell P, Lodding P,et al. Hyperbaric oxygen treatment in radiation-induced cystitis and proctitis: a prospective cohort study on patient-perceived quality of recovery[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013,87(4): 670-675.

編輯 孫超淵

Clinical analysis of urinary complications of125I seeds implant in patients of low-risk prostate cancer

Zhang Jiwei, Yan Yifu, Xia Ming*

(DepartmentofUrology，BeijingShijitanHospital，CapitalMedicalUniversity,Beijing100038，China)

Objective To analyze the side effects and complication of low-risk prostate cancer after125I seeds prostate implant. Methods A total of 30 prostate cancer patients with age ranging from 65 to 85 years [average age of (78.1±5.30) years] were recruited. All patients were treated between January 2007 and June 2015. The prostate specific antigen (PSA) level of these patients was 4.15-9.8 ng/mL [average (8.25±1.04) ng/mL], and the Gleasons Score was 5-7. All patients were clinically staged as T1c-T2aN0M0; 30 cases with prostate volume of 38-55 mL, an average of (49.1±3.92) mL. Under continual epidural anesthesia, these patients underwent trans-rectal ultrasound. Pictures were transmitted to the computer system to make plan. According to the plan, patient received125I seed brachytherapy under the guidance of the trans-rectal ultrasound. Results All 30 cases were implanted seeds of 45-70 (average seeds of 52.6±6.77). The follow-up period was 12-86 months, with average of (40.4±7.01) months. The urinary side effects of gradeⅠ, Ⅱ, Ⅲ, and Ⅳ were 66.67% and 20% and 6.67% and 0 one month after seeds implant. By conservative treatment, the urinary side effects of gradeⅠand Ⅱwere 10% and 3.33% 12 months after seeds implant. No grade Ⅲ and Ⅳ side effects were found. Symptom remission rate was 85.71%. Conclusion Urinary side effects are common after prostate brachytherapy but are mostly self-limiting in the majority of patients, such side effects resolve within a year after the procedure. Serious complications of grade Ⅳ are rare. Intraoperative accurate localization and making plan and implantation are the key to the prevention of serious complications.

prostate cancer ;125I seed; brachytherapy; complication

時(shí)間：2017-04-13 20∶00

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170413.2000.042.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.02.031]

R69

2016-12-26)

*Corresponding author， E-mail：1625663275@qq.com