長(zhǎng)春瑞濱藥動(dòng)學(xué)及毒副作用研究進(jìn)展

劉花 陳延紳 尤慧檸 馮燕 李敏 寇建蓉 魏俊松 封衛(wèi)毅

關(guān)鍵詞抗腫瘤藥;長(zhǎng)春瑞濱;藥動(dòng)學(xué);療效;毒副作用;藥效學(xué)指標(biāo)

多數(shù)化療藥的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程受患者個(gè)體因素的影響，加之缺乏療效監(jiān)測(cè)的有效指標(biāo)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)靶值，使得化療藥的療效監(jiān)測(cè)和最佳給藥方案制訂成為提高抗腫瘤療效的難點(diǎn)。長(zhǎng)春瑞濱（vinorelbine，NVB）是一種通過(guò)抑制微管蛋白發(fā)揮抗腫瘤作用的半合成長(zhǎng)春花生物堿，主要用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌和晚期乳腺癌，現(xiàn)已被納入多種腫瘤的治療指南。NVB血藥濃度與療效和毒性密切相關(guān)，其較小的變化即有可能降低療效甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，但由于其臨床數(shù)據(jù)有限，目前主要依賴(lài)臨床經(jīng)驗(yàn)給藥，因此，在一定程度上存在著用藥風(fēng)險(xiǎn)[1]。基于此，筆者對(duì)NVB的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及影響因素、毒副作用的影響因素、藥動(dòng)學(xué)在給藥方案調(diào)整中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為NVB臨床合理使用提供參考。

1 NVB的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

NVB 包括靜脈注射和口服2 種劑型，靜脈注射N(xiāo)VB 25 mg/m2與口服60 mg/m2具有生物等效性[2]。血小板是NVB的主要載體，兩者結(jié)合率高達(dá)78%，而NVB的血漿蛋白結(jié)合率僅13.5%，因此全血比血漿更能準(zhǔn)確地反映NVB的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)[3]。NVB的藥動(dòng)學(xué)符合一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的三室模型（見(jiàn)圖1），其體內(nèi)分布幾乎不受藥物劑量大小的影響，表觀(guān)分布容積為23～75.6 L/kg[4]。NVB主要通過(guò)CYP3A4 酶代謝，約有10%通過(guò)羧酸酯酶代謝并產(chǎn)生唯一的活性代謝產(chǎn)物4-O-去乙?；L(zhǎng)春瑞濱（DVRL）;兩者主要通過(guò)膽汁排泄，僅有少部分通過(guò)尿液排泄[5]。研究表明，NVB靜脈注射15～45 mg/m2和口服60～100 mg/m2時(shí)，血藥濃度與給藥劑量呈線(xiàn)性相關(guān)性[5-6]。常規(guī)化療時(shí)，NVB靜脈注射后全血cmax為852～1 024 ng/mL，口服后全血cmax為133～143 ng/mL[4]。

2 NVB藥動(dòng)學(xué)的影響因素

2.1 年齡

長(zhǎng)春堿類(lèi)抗腫瘤藥對(duì)兒童腫瘤具有較好的臨床療效，是兒童腫瘤一線(xiàn)治療方案使用較多的一類(lèi)藥物[7-8]。在一項(xiàng)臨床研究中，研究者同時(shí)測(cè)定了兒童[（8.7±3.6）歲]和成人[（55.0±11.1）歲]靜脈注射N(xiāo)VB 25 mg/m2的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明，NVB根據(jù)體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的清除率和藥物暴露量在兒童和成人之間是等效的，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]。在另一項(xiàng)臨床研究中，研究者對(duì)29 名未成年患者（2～17 歲）口服和靜脈注射N(xiāo)VB的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，未成年患者口服和靜脈注射N(xiāo)VB的清除率均比使用相同劑量的成人高，其中靜脈注射N(xiāo)VB 的清除率比成人高40%[10]。然而，由于該項(xiàng)研究測(cè)定的是患者血漿中的NVB濃度，因此該結(jié)果的可靠性存疑。

老年患者由于生理因素或并發(fā)癥的影響，使得化療藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可能發(fā)生改變，因此，為了在保證藥物療效的同時(shí)降低其毒副作用，通常需調(diào)整其常規(guī)給藥劑量。然而，與其他人群相比，老年患者（年齡>70 歲）口服NVB的生物利用度、藥物暴露量、清除率以及消除半衰期等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異[2]。

雖然人體生長(zhǎng)發(fā)育所引起的生理因素變化會(huì)直接影響藥物的代謝過(guò)程，從而導(dǎo)致藥物療效和毒性的改變，但目前多數(shù)研究認(rèn)為當(dāng)NVB根據(jù)體表面積給藥時(shí)，未成年人和老年人不需要降低藥物劑量。

2.2 機(jī)體成分

機(jī)體成分受多種因素（比如年齡、性別和疾病等）影響，即使身高和體質(zhì)量相同的個(gè)體之間，機(jī)體成分也可能存在較大差異[11]。脂肪組織對(duì)藥物的清除幾乎沒(méi)有影響，但是瘦體重（lean body mass，LBM）和脂肪組織的相對(duì)比例可能會(huì)通過(guò)影響藥物的結(jié)合、分布、代謝進(jìn)而影響藥物的療效和毒性[12]。最近有研究指出，LBM與化療藥物的毒性之間具有顯著相關(guān)性，低LBM患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。當(dāng)NVB依據(jù)體表面積給藥時(shí)，每千克LBM所含藥物劑量差異很大，為1.4～3.6mg/kg[14]。目前，包括NVB在內(nèi)的多數(shù)化療藥物通常以體表面積作為確定治療劑量的唯一方法，因而不可避免地導(dǎo)致了藥物毒副作用的發(fā)生。因此，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）建議：針對(duì)肥胖腫瘤患者，應(yīng)根據(jù)其實(shí)際體質(zhì)量制訂給藥方案[15]。

2.3 肝功能

肝功能障礙會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)春堿類(lèi)抗腫瘤藥（如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿）代謝受阻，機(jī)體藥物暴露量增加。雖然目前有關(guān)NVB 在不同肝功能損傷患者中的藥動(dòng)學(xué)研究較少，但肝臟是NVB的主要代謝途徑，由此筆者推測(cè)NVB的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程可能會(huì)受到肝功能障礙的影響。一項(xiàng)臨床研究以膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平作為患者肝功能損傷程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)，觀(guān)察相同治療方案下肝功能損傷程度對(duì)靜脈注射N(xiāo)VB 藥動(dòng)學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與肝功能正?；颊弑容^，輕中度肝功能損傷患者的清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。因此，筆者認(rèn)為輕中度肝功能損傷患者無(wú)須調(diào)整NVB的給藥劑量。另一項(xiàng)研究也指出，當(dāng)NVB采用標(biāo)準(zhǔn)劑量30 mg/m2給藥時(shí)，肝功能損傷程度與NVB的清除率未見(jiàn)明顯相關(guān)性[17]。然而，這些研究均未測(cè)定游離型NVB和活性代謝物（DVRL）的濃度。由于這兩者的濃度可能比結(jié)合型NVB更易受到肝功能損傷的影響，因此，為了避免毒副作用的發(fā)生，筆者建議應(yīng)適當(dāng)降低肝功能損傷患者NVB的給藥劑量。目前對(duì)肝功能損傷患者使用NVB的藥動(dòng)學(xué)研究數(shù)據(jù)不足，且不同地區(qū)對(duì)不同程度肝功能損傷的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，筆者建議可按美國(guó)FDA推薦給藥：當(dāng)膽紅素水平≤2 mg/dL 時(shí)，NVB的使用劑量為30 mg/m2;當(dāng)膽紅素水平為2.1～3.0 mg/dL 時(shí)，NVB的使用劑量為15mg/m2;當(dāng)膽紅素水平>3.0 mg/dL 時(shí)，NVB的使用劑量為7.5 mg/m2[18]。

2.4 藥物相互作用

為了提高化療療效或改善化療引起的毒副作用，腫瘤患者常同時(shí)使用多種藥物，而這些藥物有可能通過(guò)改變胃腸道pH、肝藥酶活性等影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如甲硝唑和氟康唑可通過(guò)抑制細(xì)胞色素P45（0 CYP450）3A4（CYP3A4）酶活性導(dǎo)致NVB 的曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC）增加[19]。在臨床治療中，雖然NVB常與其他化療藥物聯(lián)合使用，但有關(guān)其聯(lián)合化療時(shí)的藥動(dòng)學(xué)研究相對(duì)較少。已有研究表明，當(dāng)NVB聯(lián)合順鉑、多西他賽、卡培他濱時(shí)，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與單獨(dú)使用時(shí)相似，因此認(rèn)為順鉑、多西他賽、卡培他濱沒(méi)有引起NVB藥動(dòng)學(xué)的改變[20-22]。由此推測(cè)，這些藥物的主要代謝途徑可能與NVB不同。

酪氨酸激酶抑制劑是一種抗腫瘤的小分子靶向藥物，主要通過(guò)CYP450酶代謝，特別是CYP3A4/5 酶[23]。目前有關(guān)NVB與酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)用的藥動(dòng)學(xué)研究出現(xiàn)了不一致的結(jié)論：當(dāng)與拉帕替尼、索拉非尼聯(lián)用時(shí)，NVB清除率顯著降低、cmax顯著升高，這可能是因?yàn)槔撂婺岷退骼悄峋鶠镃YP3A4 酶的抑制劑，可使CYP3A4 酶失活，進(jìn)而導(dǎo)致NVB的體內(nèi)蓄積[24-25];然而當(dāng)與吉非替尼、來(lái)那替尼、阿法替尼聯(lián)用時(shí)，則不會(huì)引起NVB藥動(dòng)學(xué)的改變，但具體原因尚不清楚[26-27];另一項(xiàng)有關(guān)NVB聯(lián)合吉非替尼的體外研究指出，由于NVB和吉非替尼對(duì)CYP3A4 酶產(chǎn)生了競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，從而導(dǎo)致兩者聯(lián)合用藥時(shí)藥動(dòng)學(xué)不存在相互影響[28]。

2.5 其他因素

2.5.1 食物通常藥物的口服生物利用度會(huì)因?yàn)槭澄锏臄z入而發(fā)生改變。Bugat 等[29]的研究顯示，雖然NVB空腹服用比進(jìn)食后服用的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間快，但其cmax和AUC并未發(fā)生顯著性改變，同時(shí)NVB的有效性和安全性也沒(méi)有發(fā)生變化;與正常飲食相比，高脂飲食會(huì)降低NVB的機(jī)體暴露量，但血藥濃度達(dá)峰時(shí)間則沒(méi)有發(fā)生改變。由此可知，食物對(duì)NVB藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響較小，但是該研究指出食物會(huì)降低NVB引起的嘔吐發(fā)生率，因此建議在飯后口服NVB。

2.5.2 人種人種差異也可能會(huì)引起藥物生物利用度和代謝的改變，例如不同人種之間CYP3A5 酶的表達(dá)差異，可導(dǎo)致長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性的不同[30]。由于NVB主要通過(guò)CYP3A4 酶和羧酸酯酶代謝，而這2 種酶在不同人種之間不存在高度的功能多態(tài)性，因此亞洲患者和歐洲患者使用NVB的生物利用度和清除率等藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)相似[31]。

3 NVB毒副作用的影響因素

口服或靜脈注射N(xiāo)VB均可引起血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)，其中血液學(xué)毒性是NVB的主要不良反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和貧血等。在臨床用藥中，多種因素會(huì)潛在地影響NVB毒副作用的產(chǎn)生，比如藥物劑量、給藥方案以及聯(lián)合用藥等。

3.1 藥物劑量

便秘是NVB引起的胃腸道主要不良反應(yīng)之一，其發(fā)生與NVB的機(jī)體暴露量有關(guān)，而與劑型無(wú)關(guān)，且發(fā)生便秘的患者體內(nèi)藥物AUC 值更高[32]。相關(guān)研究指出，NVB可耐受毒性血藥濃度的上限為1.57 ng/mL，DVRL可耐受毒性血藥濃度的上限為3.04 ng/mL，但兩者可耐受毒副作用的藥物劑量上限的確定是基于對(duì)具有臨床療效且無(wú)嚴(yán)重毒副作用患者的臨床觀(guān)察，因此，尚不足以作為腫瘤治療有效劑量設(shè)定的依據(jù)[33]。

3.2 給藥方案

NVB的毒副作用不僅受藥物劑量的影響，還受給藥方案的影響。節(jié)拍化療是一種小劑量給藥、短間隔期的持續(xù)給藥方案。在臨床治療中，NVB節(jié)拍化療方式為每周3 次、每次口服20～70 mg，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度會(huì)隨著劑量的增加而增加，但是不同給藥劑量的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在長(zhǎng)期治療（>5 個(gè)月）中保持穩(wěn)定，不會(huì)引起藥物蓄積[34]。有研究指出，治療效果較好的患者NVB血藥濃度比因疾病進(jìn)展或惡化而終止治療的患者低，同時(shí)疾病穩(wěn)定期長(zhǎng)（>6 個(gè)月）的患者血藥濃度比疾病穩(wěn)定期短（3～6 個(gè)月）的患者低，由此表明，NVB采用節(jié)拍化療方案時(shí)，其較高的血藥濃度可能會(huì)降低腫瘤患者的治療效果[35]。在一項(xiàng)NVB節(jié)拍化療的臨床研究中，研究者將患者隨機(jī)分為3 組，分別予以NVB30、40、50 mg口服，每周3 次。結(jié)果表明，這3 組患者的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但患者口服NVB 30、40 mg后淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率較高，口服40 mg 后胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高[36]。由此推測(cè)，NVB較低的血藥濃度也可能會(huì)對(duì)腫瘤患者的治療產(chǎn)生不利的影響。

3.3 聯(lián)合治療

在晚期腫瘤的治療中，NVB常與其他化療藥物聯(lián)合使用，比如鉑類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)等，可在提高抗腫瘤療效的同時(shí)降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率。NVB常見(jiàn)聯(lián)合化療方案的嚴(yán)重不良反應(yīng)和推薦劑量見(jiàn)表1。此外，有研究指出NVB還能提高放療的療效，尤其是對(duì)處于G2期的腫瘤細(xì)胞效果最好[41]。然而，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌老年患者，在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的NVB合并放療時(shí)，嚴(yán)重放射性肺炎的發(fā)生率較高，且年齡是導(dǎo)致嚴(yán)重放射性肺炎的高風(fēng)險(xiǎn)因素，因此老年患者應(yīng)慎重使用NVB聯(lián)合放化療方案[42]。

由于缺乏靈敏有效的藥效學(xué)監(jiān)測(cè)生物標(biāo)志物，大多數(shù)化療藥物會(huì)根據(jù)毒副作用的嚴(yán)重程度作為劑量是否調(diào)整的依據(jù)。臨床實(shí)踐中，通常以血清學(xué)指標(biāo)和肝功能指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)藥物的毒副作用。膽紅素是表征肝功能的重要指標(biāo)，當(dāng)中度肝功能損傷（膽紅素1.5～3.0 mg/dL）患者靜脈注射N(xiāo)VB 15 mg/m2和嚴(yán)重肝功能損傷（膽紅素>3.0 mg/dL）患者靜脈注射N(xiāo)VB 7.5 mg/m2 時(shí)，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高[17]。因此，有研究者認(rèn)為，膽紅素>2 mg/dL 時(shí)，NVB常規(guī)使用劑量應(yīng)減少50%;也有研究者認(rèn)為，膽紅素≤3 mg/dL時(shí)，不需要調(diào)整劑量[43]。

4 NVB藥動(dòng)學(xué)在給藥方案調(diào)整中的應(yīng)用

人體的多種因素，如年齡、性別、體表面積、肝腎功能等，共同決定了藥物的吸收、分布、代謝和排泄，從而導(dǎo)致了個(gè)體之間的藥動(dòng)學(xué)差異，因此，不能通過(guò)給藥劑量來(lái)簡(jiǎn)單地預(yù)測(cè)化療藥物的機(jī)體暴露水平[44]。最佳給藥方案的確定是腫瘤治療方案優(yōu)化過(guò)程的關(guān)鍵問(wèn)題。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）模型是利用藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)與數(shù)學(xué)模型結(jié)合，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬大量不同給藥方案，并從中篩選出最佳方案。目前，這個(gè)模型已經(jīng)在一些化療方案的制訂尤其是節(jié)拍化療中嘗試應(yīng)用，如替莫唑胺治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、NVB治療肺癌以及吉西他濱治療成神經(jīng)細(xì)胞瘤等[45-47]。在一項(xiàng)NVB節(jié)拍化療治療非小細(xì)胞肺癌和惡性胸膜間皮瘤的臨床試驗(yàn)中，研究者采用PK/PD 模型確定了最佳給藥方案并在20 名患者中進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果表明，每周給藥總量相同的條件下，模擬的理論方案（第1、2、4 天分別口服60、30、60 mg）比經(jīng)驗(yàn)方案（隔天口服50 mg）具有更好的臨床療效和更小的毒副作用（具體結(jié)果見(jiàn)圖2）[43]。值得注意的是，患者的個(gè)體差異以及不同給藥方案之間的變異性是PK/PD 模型參數(shù)評(píng)估的主要影響因素，因此在應(yīng)用PK/PD進(jìn)行給藥方案優(yōu)化時(shí)，應(yīng)盡可能地收集準(zhǔn)確完整的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，提高PK/PD模型預(yù)測(cè)的臨床實(shí)用性。

5 結(jié)語(yǔ)

NVB的藥動(dòng)學(xué)不受飲食、年齡、人種等因素的影響，長(zhǎng)期治療過(guò)程中能夠保持穩(wěn)定的吸收和排泄，且不會(huì)引起體內(nèi)藥物蓄積，在臨床腫瘤治療中具有較大的潛力。尤其是NVB口服制劑，不僅提高了患者的用藥依從性，還降低了患者的就診次數(shù)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，現(xiàn)已被應(yīng)用于多種腫瘤的治療。然而NVB作為細(xì)胞毒性化療藥物也具有治療窗窄、血藥濃度與療效/毒性之間關(guān)系不明等缺點(diǎn)，從而使其最佳給藥方案的制訂面臨巨大挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，缺乏靈敏可靠的藥效學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)是進(jìn)行NVB藥動(dòng)學(xué)監(jiān)測(cè)的主要限制因素。事實(shí)上，NVB的藥效學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)已經(jīng)不僅僅局限于膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶以及谷草轉(zhuǎn)氨酶等傳統(tǒng)的肝功能指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的最低百分比與血液中的AUC和24 h 血藥濃度顯著相關(guān)，由此推測(cè)，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的最低百分比有可能成為NVB療效和毒性預(yù)測(cè)的指標(biāo)[29]。也有研究發(fā)現(xiàn)，二甲苯胺、白蛋白、凝血酶原時(shí)間和肝消除標(biāo)記99mTc-MIBI 可能是NVB藥效學(xué)的潛在預(yù)測(cè)因子[48]。盡管一些指標(biāo)與NVB的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系，但尚未確定一個(gè)足夠可靠的指標(biāo)作為NVB給藥劑量的計(jì)算依據(jù)。因此，尋找靈敏有效的生物學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，尤其是能夠準(zhǔn)確反映特殊人群（比如兒童、老年人、肝功能不全患者等）藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)的指標(biāo)，建立行之有效的監(jiān)測(cè)方法，對(duì)于及時(shí)調(diào)整NVB治療方案、提高治療效果、減輕毒副作用均具有重要的意義。