術(shù)后化療對(duì)早期肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者生存期的影響

韓軻 范力文 趙珩

術(shù)后化療對(duì)早期肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者生存期的影響

韓軻①②范力文①趙珩①

目的：探討術(shù)后化療對(duì)早期肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）患者生存期的影響。方法：回顧性分析2008年1月至2014年12月在上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院50例行肺癌根治性切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃LCNEC患者的臨床資料，根據(jù)術(shù)后是否接受化療將50例患者分為化療組（n=32）和非化療組（n=18）。隨訪其生存狀況。結(jié)果：化療組和非化療組中位生存時(shí)間分別為48個(gè)月和29個(gè)月，5年總生存率分別為72.5%和35.6%。單因素及多因素Cox分析均表明：術(shù)后輔助化療為L(zhǎng)CNEC患者OS的預(yù)后影響因素（P=0.005；HR=0.281，P=0.008）。結(jié)論：術(shù)后化療可提高早期LCNEC術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存率。

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 外科手術(shù) 術(shù)后化療 總生存期

根據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織（WHO）最新分類，肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括：典型類癌、非典型類癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（large cell neuroendocrine carcino?ma，LCNEC）和小細(xì)胞肺癌，其中LCNEC和小細(xì)胞癌同屬于高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有相似的臨床和生物學(xué)特征［1］。關(guān)于小細(xì)胞肺癌的診斷與治療，臨床上均有較多報(bào)道，然而對(duì)于LCNEC的報(bào)道都因病例數(shù)較少，而LCNEC患者的最優(yōu)治療方案和生存因素并沒有得到很好的闡述，本研究對(duì)上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院收治的50例經(jīng)早期LCNEC術(shù)后患者進(jìn)行了回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

2008年1月至2014年12月間上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院共對(duì)104例LCNEC患者行外科手術(shù)治療。依照2015年WHO最新的肺癌診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)［1］，回顧性分析其中50例LCNEC早期術(shù)后患者（其中Ⅰ期36例，Ⅱ期14例），圍手術(shù)期死亡0例（術(shù)后30 d內(nèi)死亡）。所有患者均經(jīng)過全面的術(shù)前檢查，排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有潛在的手術(shù)可切除性。局部顯微鏡下腫瘤殘留、楔形切除、淋巴結(jié)采樣及不完全手術(shù)切除的患者均排除在外。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 納入研究的患者均經(jīng)過全面的術(shù)前檢查并排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中包括胸部和顱腦CT、腹腔彩超（肝膽脾、腎上腺）、骨掃描、行氣管鏡活檢；對(duì)于縱隔淋巴結(jié)腫大超過1 cm者，常規(guī)進(jìn)行經(jīng)頸部縱隔鏡檢查、支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)針吸活檢術(shù)（endobron?chial ultra-sound guided transbronchial needle aspira?tion，EBUS-TBNA）或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission computed tomography，PET-CT）檢查。同時(shí)，依據(jù)國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］進(jìn)行TNM分期。收集的臨床數(shù)據(jù)包括性別、年齡、吸煙史、體力狀況、腫瘤位置（中葉型/周圍型）、術(shù)后輔助化療。本研究經(jīng)過被研究對(duì)象或其家屬知情同意并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.2 隨訪 從術(shù)后開始隨訪至2016年6月30日，隨訪期2～100個(gè)月，平均隨訪期為45個(gè)月。截至2016年6月30日，共健在32例，死亡18例。

1.2.3 分組 50例患者分為2組，術(shù)后4周內(nèi)開始輔助化療，按時(shí)完成4個(gè)療程以上為化療組（n=32）；未進(jìn)行術(shù)后化療和未完成術(shù)后輔助化療為非化療組（n=18），分析患者性別、年齡、吸煙史、體力狀況、腫瘤位置（中葉型/周圍型）、病理分期（TNM）對(duì)總生存期（overall survival，OS）的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以每3個(gè)月為時(shí)間點(diǎn)，計(jì)算患者生存情況，判斷兩組5年生存率是否差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行描述，兩組之間構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，不滿足χ2檢驗(yàn)的條件，采用確切概率。OS定義為患者手術(shù)時(shí)間至最后一次隨診或死亡的時(shí)間。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，不同組別間生存比較采用Log-rank檢驗(yàn)，采用Cox模型進(jìn)行預(yù)后多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征及治療方法

納入研究的50例LCNEC患者，年齡36～79歲，平均為63.2歲；包括7例（14%）中央型和43例（86%）周圍型。其中，11例患者行術(shù)前活檢，大多為非特異性細(xì)胞類型，其中包括非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）3例（27.3%），LCNEC 2例（18.2%），非典型內(nèi)癌2例（18.2%），低分化癌1例（9.1%），3例（27.3%）活檢標(biāo)本表現(xiàn)為壞死組織。

上述患者中，采用常規(guī)開胸手術(shù)患者為15例（30%），電視胸腔鏡（video-assisted thoracic surgery，VATS）手術(shù)35例（70%），平均淋巴結(jié)清掃數(shù)16（10～22）枚。

50例患者中，32例患者接受術(shù)后輔助化療，采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，均完成4個(gè)或以上療程輔助化療，其中21例采用小細(xì)胞化療方案（依托泊甙/順鉑）；11例采用NSCLC化療方案，其中（吉西他濱4例、長(zhǎng)春瑞賓3例、培美曲塞2例、紫杉醇2例）。32例輔助化療患者中，ⅠA期5例（10%），ⅠB期16例（32%），ⅡA期2例（4%），ⅡB期9例（18%）。18例未接受術(shù)后化療的患者中，ⅠA期4例（8%），ⅠB期11例（22%），ⅡA期0例，ⅡB期3例（6%）。

兩組患者的年齡、性別、吸煙史、腫瘤大小、TNM分期、體力狀況評(píng)分（KPS）等臨床資料基本均衡（表1）。

表1 基本病例資料特征Table 1 Baseline characteristics of all patients

2.2 遠(yuǎn)期療效

單因素分析：本組患者的中位隨訪時(shí)間為45（2～100）個(gè)月，截止至最后一次隨訪，18例（36%）患者死亡，21例患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年總生存率為60.1%?；熃M和非化療組中位生存時(shí)間分別為48（12～100）個(gè)月和29（2～85）個(gè)月，5年生存率分別為72.5%和35.6%（圖1）。單因素分析表明：術(shù)后輔助化療為OS的獨(dú)立影響因素（P=0.005，表2）。

多因素Cox分析表明：術(shù)后輔助化療同樣為OS獨(dú)立的預(yù)后影響因素（HR=0.281，P=0.008，表3）。

圖1 化療組與非化療組生存率比較Figure 1 Overall survival according to different treatment group:chemotherapy and non-chemotherapy

Variable Gender Female Male Age(years)≥60＜60 Smoking Non-smoker Smoker Size(cm)≤3＞3 Location Peripheral Central TNM stage OS(m)P 0.262 56.4+15.9 70.9+5.4 0.792 70.9+7.0 60.5+7.8 0.063 82.5+6.7 43.0+3.8 0.063 70.3+6.4 70.2+8.5 0.065 70.3+5.8 59.4+10.9 0.881ⅠⅡ71.4+6.2 69.7+9.9 Adjuvant chemotherapy Yes No 0.005 81.3+5.7 45.7+7.8

表3 多變量分析Table 3 Multivariable analysis

3 討論

LCNEC是一類較為少見的肺部惡性腫瘤，報(bào)道其發(fā)生率約占可切除肺部腫瘤的3%［3-4］，本研究LCNEC的發(fā)生率為0.6%。LCNEC同時(shí)也是惡性程度較高的腫瘤，據(jù)以往的文獻(xiàn)報(bào)道，LCNEC患者的5年總生存率約為13%～57%［5-7］，遠(yuǎn)低于大細(xì)胞癌和NSCLC。即使是Ⅰ期LCNEC患者，預(yù)后也相對(duì)較差，據(jù)報(bào)道5年總生存率約為27%～67%［8-12］。因此，單純手術(shù)不足以提高LCNEC患者的預(yù)后。

術(shù)后輔助化療在小細(xì)胞肺癌中的療效已經(jīng)得到一致的認(rèn)可［13］，但應(yīng)用于LCNEC仍頗有爭(zhēng)議。Tana?ka等［11］和Iyoda等［14］及其研究團(tuán)隊(duì)分別于2005年和2006年報(bào)道了對(duì)LCNEC術(shù)后患者行輔助化療（依托泊甙/順鉑），均取得較為理想的結(jié)果。Fournel等［15］對(duì)Ⅰ期LCNEC術(shù)后部分患者行輔助化療，化療組同非化療組相比，均取得相對(duì)較好的預(yù)后結(jié)果。本研究對(duì)LCNEC早期術(shù)后患者（Ⅰ+Ⅱ期）應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療，化療組和非化療組中位生存時(shí)間分別為48（12～100）個(gè)月和29（2～85）個(gè)月，5年生存率分別為72.5%和35.6%。單因素及多因素Cox分析均表明：術(shù)后輔助化療的LCNEC患者OS的預(yù)后影響因素為（P=0.005，HR=0.281，P=0.008），本研究術(shù)后化療組5年生存率達(dá)到72.5%，較之前的報(bào)道有所增加，其原因可歸結(jié)為兩點(diǎn)：1）以鉑類為基礎(chǔ)化療藥物的應(yīng)用；2）本研究收集的研究對(duì)象均行肺癌根治性切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃（不同于其他研究報(bào)道［16］，部分患者行局部切除+淋巴結(jié)采樣，而非標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)）。

本研究同其他研究相比，同樣存在一定的局限性。首先，病例數(shù)相對(duì)較少，其原因主要?dú)w結(jié)為L(zhǎng)CNEC同其他類型的肺部惡性腫瘤相比，其發(fā)病率較低，本研究團(tuán)隊(duì)將會(huì)繼續(xù)收集更多的病例以便進(jìn)一步研究；其次，未接受術(shù)后輔助化療的患者同化療組患者相比，大多身體狀況相對(duì)較差，也可能是影響其遠(yuǎn)期預(yù)后的因素之一；最后，回顧性研究?jī)?nèi)在的選擇偏倚性可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，盡管LCNEC是一類少見且惡性程度較高的肺部惡性腫瘤，本研究提示以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療可以提高早期（Ⅰ+Ⅱ期）LCNEC患者術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率，關(guān)于具體的化療方案，是采用以小細(xì)胞化療方案還是NSCLC化療方案，將在今后的研究中進(jìn)一步予以證實(shí)。

[1]Travis WD,Brambilla E,Nicholson AG,et al.The 2015 world health organization classification of lung tumors[J].J Thorac Oncol,2015, 10(9):1243-1260.

[2]Goldstraw P,Crowley J,Chansky K,et al.The IASLC lung cancer staging project:proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming(seventh)edition of the TNM classif i cation of malignant tumours[J].J Thorac Oncol,2007,2(8):706-714.

[3]Paci M,Cavazza A,Annessi V,et al.Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung:a 10-year clinic pathologic retrospective study [J].Ann Thorac Surg,2004,77(4):1163-1167.

[4]Le Treut J,Sault MC,Lena H,et al.Multicentre phaseⅡstudy of cisplatin-etoposide chemotherapy for advanced large-cell neuroendocrine lung carcinoma:the GFPC 0302 study[J].Ann Oncol,2013, 24(4):1548-1552.

[5]Iyoda A,Hiroshima K,Nakatani Y,et al.Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma:its place in the spectrum of pulmonary carcinoma[J].Ann Thorac Surg,2007,84(2):702-707.

[6]Asamura H,Kameya T,Matsuno Y,et al.Neuroendocrine neoplasms of the lung:a prognostic spectrum[J].J Clin Oncol,2006,24 (1):70-76.

[7]Rossi G,Cavazza A,Marchioni A,et al.Role of chemotherapy and the receptor tyrosine kinases KIT,PDGFR alpha,PDGFR beta,and Met in large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung[J].J Clin Oncol,2005,23(34):8774-8785.

[8]Niho S,Kenmotsu H,Sekine I,et al.Combination chemotherapy with irinotecan and cisplatin for large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung:a multicenter phaseⅡ study[J].J Thorac Oncol, 2013,8(7):980-984.

[9]Veronesi G,Morandi U,Alloisio M,et al.Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung:a retrospective analysis of 144 surgical cases [J].Lung Cancer,2006,53(1):111-115.

[10]Ose N,Inoue M,Morii E,et al.Multimodality therapy for large cell neuroendocrine carcinoma of the thymus[J].Ann Thorac Surg, 2013,96(4):e85-87.

[11]Tanaka Y,Ogawa H,Uchino K,et al.Immunohistochemical studies of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma:a possible association between staining patterns with neuroendocrine markers and tumor response to chemotherapy[J].J Thorac Cardiovasc Surg, 2013,145(3):839-846.

[12]Battafarano RJ,Fernandez FG,Ritter J,et al.Large cell neuroendocrine carcinoma:an aggressive form of non-small cell lung cancer [J].J Thorac Cardiovasc Surg,2005,130(1):166-172.

[13]Liao ML.Lung Tumor[M].Shanghai:Shanghai Sci Tech Publishers, 2008:450.[廖美琳.肺部腫瘤學(xué)[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 2008:450.]

[14]Iyoda A,Hiroshima K,Moriya Y,et al.Prospective study of adjuvant chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma [J].Ann Thorac Surg,2006,82(5):1802.

[15]Fournel L,Falcoz PE,Alifano M,et al.Surgical management of pulmonary large cell neuroendocrine carcinomas:a 10-year experience[J].Eur J Cardiothorac Surg,2013,43(1):111-114.

[16]Okada M,Koike T,Higashiyama M,et al.Radical sublobar resection for small-sized non-small cell lung cancer:a multicenter study[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2006,132(4):769-775.

（2016-11-07收稿）

（2017-01-01修回）

（編輯：楊紅欣 校對(duì)：孫喜佳）

Role of postoperative chemotherapy in patients with early-stage pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma after resection

Ke HAN1,2,Liwen FAN1,Heng ZHAO1

Heng ZHAO;E-mail:h_zhao28@163.com
1Department of Thoracic Surgery,Shanghai Chest Hospital,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200030,China;2Department of Thoracic Surgery,Shiyan People's Hospital,Shiyan 442000,China

Objective:To investigate the efficacy of postoperative chemotherapy in patients with early-stage pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma(LCNEC)after resection.Methods:A cohort of 50 patients who underwent resection and systematic nodal dissection for LCNEC between January 2008 and December 2014 in our institution was retrospectively reviewed.The patients were divided into adjuvant chemotherapy group(32 cases)and non-chemotherapy group(18 cases).Follow-up information was investigated.Results:The median survival and the 5-year survival rate were 48 months and 72.5%for the adjuvant chemotherapy group whereas 29 months and 35.6%for the non-adjuvant chemotherapy group,respectively.Univariate and multivariate analyses using Cox's proportional hazard models showed that postoperative chemotherapy was a signif i cant prognostic factor for OS(P=0.005;hazard ratio=0.281,P=0.008,respectively).Conclusion: Postoperative chemotherapy is beneficial to patients with early-stage pulmonary LCNEC after complete resection.

large-cell neuroendocrine carcinoma,surgery,postoperative chemotherapy,overall survival

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.04.286

①上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科（上海市200030）；②湖北省十堰市人民醫(yī)院胸外科

趙珩 h_zhao28@163.com

韓軻 專業(yè)方向?yàn)榉伟┑脑\斷與治療。

E-mail：15800558126@163.com