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    那格列奈的生產(chǎn)及多晶型研究進(jìn)展

    2017-04-18 05:27:43王雪瑩
    山西化工 2017年1期
    關(guān)鍵詞:李鋼異丙基多晶

    王雪瑩

    (錦州師范高等專(zhuān)科學(xué)校,遼寧 錦州 121000)

    綜述與論壇

    那格列奈的生產(chǎn)及多晶型研究進(jìn)展

    王雪瑩

    (錦州師范高等專(zhuān)科學(xué)校,遼寧 錦州 121000)

    介紹了那格列奈藥物的生產(chǎn)路線及多晶型領(lǐng)域的研究情況,并對(duì)那格列奈的鑒別技術(shù)進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明,為臨床和科研提供參考。

    那格列奈;生產(chǎn);多晶型

    引 言

    那格列奈(nateglinide),化學(xué)名為N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸,是一種餐食血糖調(diào)節(jié)劑,用于抗Ⅱ型糖尿病, 1999年在日本首次上市。那格列奈直接作用于胰島細(xì)胞,促進(jìn)其釋放胰島素,能有效控制餐食血糖水平,其用途受到人們的廣泛關(guān)注。本文通過(guò)介紹那格列奈的生產(chǎn)路線和多晶型的研究進(jìn)展,為未來(lái)那格列奈藥物的研究提供依據(jù)和發(fā)展方向。

    1 那格列奈生產(chǎn)路線的研究進(jìn)展

    1.1 對(duì)異丙基環(huán)己甲酸原料

    最初,Shinkai等[1]以對(duì)異丙基環(huán)己甲酸為原料,經(jīng)過(guò)催化氫化、甲酯化得到對(duì)異丙基環(huán)己基甲酸甲酯,用NaH催化異構(gòu)化、水解并重結(jié)晶得到反式異構(gòu)體。在活化劑N-羥基琥珀酰亞胺的作用下,反式-對(duì)異丙基環(huán)己甲酸與D-苯丙氨酸甲酯反應(yīng),水解制得那格列奈。

    目前,文獻(xiàn)報(bào)道那格列奈的合成方法,大多在Shinkai等研究的基礎(chǔ)上,以對(duì)異丙基環(huán)己甲酸為原料,對(duì)合成工藝的改進(jìn)。鄧燕等[2]采用PtO2作催化劑,低壓氫化,得到對(duì)異丙基環(huán)己酸,用三氯化磷酰胺化后與苯丙氨酸甲酯縮合制得那格列奈。

    王亞樓等[3]以對(duì)異丙基環(huán)己甲酸為原料,用Raney-Ni作催化劑,催化氫化制備反式4-異丙基環(huán)己酸,再經(jīng)酰氯化得酰氯,與D-苯丙氨酸縮合合成那格列奈。

    周勇等[4]以對(duì)異丙基環(huán)己甲酸為原料,采用廉價(jià)RuNiAlC作催化劑,催化氫化對(duì)異丙基苯甲酸,得到4-異丙基環(huán)己酸的順?lè)串悩?gòu)體,經(jīng)甲酯化后,利用堿性溶液中高溫轉(zhuǎn)化的方法提高反式-4-異丙基環(huán)己甲酸產(chǎn)量。

    張環(huán)宇等[5]直接以反-4-異丙基環(huán)己基甲酸、氯化亞礬、D-苯丙氨酸為原料制備那格列奈。

    王桂榮等[6]以反式對(duì)異丙基環(huán)己基甲酸為原料,用草酰氯氯化,合成對(duì)異丙基環(huán)己基甲酰氯,再與D-苯丙氨酸甲酯縮合制得那格列奈,反應(yīng)總收率達(dá)到78%,產(chǎn)品純度達(dá)到99%以上。

    1.2 對(duì)異丙基苯甲醛原料

    安林坤[7]在Shinkai研究基礎(chǔ)上改進(jìn)生產(chǎn)工藝,用無(wú)機(jī)堿替代NaH催化,以對(duì)異丙基苯甲醛為原料,經(jīng)氧化、催化氫化,在高溫高壓條件下,將順式-對(duì)異丙基環(huán)己甲酸異構(gòu)化為反式異構(gòu)體,然后,與D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽縮合、水解,制得那格列奈。

    1.3 異丙苯原料

    朱雪焱等[8]以異丙苯為原料,經(jīng)氯甲基化、氧化、還原、異構(gòu)化、?;?、縮合,制得那格列奈。此工藝采用Raney-Ni代替PtO2進(jìn)行催化加氫,用金屬鉀和甲醇替代KOH,在溶劑中進(jìn)行異構(gòu)化,避開(kāi)了危險(xiǎn)的NaH等原料。

    王鈍等[9]以異丙苯為原料,經(jīng)過(guò)付-克反應(yīng)、鹵仿反應(yīng)、催化氫化反應(yīng),得到反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸;再與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng),得到活性脂,最后,與D-苯丙氨酸乙酯發(fā)生?;磻?yīng),水解后得到那格列奈。

    2 那格列奈多晶型的研究進(jìn)展

    那格列奈是一種具有多晶型結(jié)構(gòu)的藥物,專(zhuān)利文獻(xiàn)報(bào)道了它的H晶型和B晶型。由于B晶型不穩(wěn)定,H晶型相對(duì)穩(wěn)定,因此,確定H晶型為降糖藥物那格列奈的藥物優(yōu)勢(shì)晶型。之后,李鋼、程永科等[10]發(fā)現(xiàn)了那格列奈的S晶型、X2晶型和無(wú)定型。孫飄揚(yáng)等[11]發(fā)現(xiàn),B晶型或H晶型在一定條件下轉(zhuǎn)化為熔點(diǎn)較高的VH晶型。G.Bruni等[12]發(fā)現(xiàn)了半水合E型和無(wú)水A型那格列奈。因此,那格列奈有8種晶型:H晶型、B晶型、S晶型、X2晶型、無(wú)定型、VH晶型、半水合E型、無(wú)水A型。

    2.1 那格列奈多晶型的制備方法

    李鋼等報(bào)道,將粗品用50%甲醇作溶劑,重結(jié)晶得到B晶型那格列奈;用50%丙酮作溶劑,重結(jié)晶得到H晶型;用純甲醇作溶劑,制得S晶型。X2晶型、無(wú)定型和VH晶型不能通過(guò)原料直接得到,而是通過(guò)H晶型的轉(zhuǎn)化獲得。

    程永科等[13]報(bào)道了H晶型溶于乙醇和水的混合溶劑中,加熱至40 ℃后,降溫過(guò)濾,15 ℃干燥,得到X2晶型。

    馬超[14]報(bào)道,以H晶型為原料,通過(guò)溶劑去除法制備無(wú)定型那格列奈。孫飄揚(yáng)[11]報(bào)道稱(chēng),H晶型或B晶型緩慢加熱至160 ℃后逐漸冷卻,可得到VH晶型。

    G.Bruni等[12]報(bào)道,那格列奈合成的第1步得到半水合E型,熔點(diǎn)在86 ℃,所采用的實(shí)驗(yàn)條件阻礙了結(jié)晶水的脫除。若結(jié)晶水被脫除,半水合E型會(huì)轉(zhuǎn)化成無(wú)水A型,熔點(diǎn)在102.8 ℃。

    2.2 那格列奈多晶型的物理參數(shù)

    李剛等[15]通過(guò)X射線衍射數(shù)據(jù)進(jìn)行軟件分析,確定H晶型為三斜晶系,晶胞參數(shù)為,a=1.769 9(7) nm,b=2.719 1(8) nm,c=1.267 0(6) nm,α=61.75(3)°,β=73.11(6)°,γ=66.77(7)°,V=4.895 nm3,Z=10。S晶型為正交晶系,晶胞參數(shù)為,a=2.317 8(6) nm,b=2.533 2(5) nm,c=0.653 1(2) nm,α=β=γ=90°,V=3.835 nm3,Z=8。并通過(guò)X射線衍射寬法和謝樂(lè)方程計(jì)算晶型的平均晶粒大小,H晶型為19.7 nm,B晶型為16.4 nm,S晶型為24.6 nm(S晶型>H晶型>B晶型,與穩(wěn)定性順序一致)。

    程永科等報(bào)道,B晶型、H晶型、S晶型、X2晶型的熔點(diǎn)分別為131.8、139.7、172.04、124.97 ℃。孫飄揚(yáng)等[11]報(bào)道,VH晶型熔點(diǎn)為173 ℃~175 ℃。

    李鋼等[16]測(cè)定了B晶型、H晶型、S晶型、X2晶型、無(wú)定型晶型的溶解熱分別為ΔHB=42.89 kJ/mol、ΔHH=28.44 kJ/mol、ΔHS=29.14 kJ/mol、ΔHX2=29.51 kJ/mol、ΔH無(wú)定型=23.09 kJ/mol,溶解度大小為無(wú)定型>X2晶型>H晶型>S晶型>B晶型。

    G.Bruni等[17]通過(guò)TG、XRD、FTIR、DCS等測(cè)試手段研究晶型間的熱力學(xué)關(guān)系發(fā)現(xiàn),B晶型、H晶型、S晶型的焓變值分別為89.6、96.2、106.1 J/g,并且確定3種晶型的穩(wěn)定性S晶型>H晶型>B晶型。Li Gang等[18]研究那格列奈晶型的穩(wěn)定性,得到3種晶型的穩(wěn)定性也是S晶型>H晶型>B晶型。

    2.3 那格列奈多晶型間的轉(zhuǎn)化

    程永科等[19]發(fā)現(xiàn),那格列奈的H晶型、B晶型、S晶型、X2晶型、無(wú)定型晶型間能夠相互轉(zhuǎn)化,并可以轉(zhuǎn)化成溶解度更大、穩(wěn)定性更好的S型和無(wú)定型。H晶型可以轉(zhuǎn)化成X2晶型,X2晶型轉(zhuǎn)化成B晶型,H型、X2型和B型可轉(zhuǎn)化成S型、H型、B型,S型可轉(zhuǎn)化成無(wú)定型,并詳細(xì)介紹了轉(zhuǎn)化的方法及轉(zhuǎn)化過(guò)程中的變化情況。

    G.Bruni等[12]發(fā)現(xiàn),無(wú)水A型在室溫下長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存會(huì)轉(zhuǎn)化成H晶型,在飽和水溶液中會(huì)轉(zhuǎn)化成半水合E型,在恒溫80 ℃和沸點(diǎn)以下無(wú)水A型會(huì)轉(zhuǎn)化成B晶型。

    3 那格列奈多晶型的鑒別技術(shù)

    4 展望

    藥物的合成及晶型對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)以及藥效等方面有重要影響,甚至是決定性的作用。目前,上市的那格列奈仍為H晶型,已出現(xiàn)比其穩(wěn)定性更好、溶解度更大的S晶型。李鋼等也初步用小白鼠模擬其降糖實(shí)驗(yàn),效果顯著。因此,S晶型那格列奈藥物更為廣泛的研究和應(yīng)用是以后研究的重點(diǎn)。對(duì)于B晶型、X2晶型、VH晶型及無(wú)定型、半水合E型和無(wú)水A型那格列奈應(yīng)該作進(jìn)一步研究,并將其應(yīng)用到更寬的領(lǐng)域。

    [1] Shinkai H,Nishikawa M,Sato Y,et al.N-(cyclohexyl-carbonyl)-D-phenylalanines and related compounds: A new class of oral hypoglycemic agent:2[J].J Med Chem,1989,32(7):1436-1441.

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    [3] 王亞樓,王嶸.降血糖藥物那格列奈的合成研究[J].2004,20(1):65-66.

    [4] 周勇.那格列奈合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)藥房,2009,20(19):1470-1472.

    [5] 張環(huán)宇,曲有樂(lè),張玲.那格列奈H晶型的研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2006,29(2):36-37.

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    [9] 王鈍,梁益衡,宮平,等.抗糖尿病藥物那格列奈的合成[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2002,12(2):94-96.

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    [21] 李鋼,龔文和.那格列奈晶體形貌與結(jié)構(gòu)測(cè)定[J].電子顯微學(xué)報(bào),2003,22(6):487-488.

    Review on nateglinide production and polycrystalline model

    WANG Xueying

    (Jinzhou Teacher's Training College, Jinzhou Liaoning 121000, China)

    This paper introduces production route of nateglinide drug and research in the field of polycrystalline model, and elaborates the identification technology of nateglinide, providing reference for clinical and scientific research.

    nateglinide; production; polycrystalline type

    2015-09-01

    王雪瑩,女,1990年出生,2014年畢業(yè)于沈陽(yáng)化工大學(xué),碩士學(xué)位,助教。研究方向:精細(xì)化學(xué)品化學(xué)的教學(xué)與應(yīng)用。

    TQ46

    A

    1004-7050(2017)01-0020-03

    DIO:10.16525/j.cnki.cn14-1109/tp.2017.01.06

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