GLP—1類似物對血糖、糖尿病心肌作用的研究進(jìn)展

王會　金鑫　黃幀檜

【摘 要】糖尿病是一類因胰島素分泌或作用異常，造成糖、蛋白質(zhì)等代謝紊亂，并伴隨血管、腎臟、心臟等多部位并發(fā)癥的代謝綜合征，嚴(yán)重危害人類健康。GLP-1類似物作為新型糖尿病治療藥物，能有效調(diào)節(jié)胰島素分泌，具有改善胰島β細(xì)胞、降低心血管并發(fā)癥、保護(hù)心肌等效果，本文對其作用機理、上市情況、臨床應(yīng)用等進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】GLP-1類似物；糖尿病；心肌保護(hù)；作用機理

糖尿病是胰島素分泌不足或作用異常而造成的糖、蛋白質(zhì)等代謝紊亂綜合征，是嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。在糖尿病長期高血糖環(huán)境下，患者的血管、腎臟、心臟等部位容易產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷[1]。全球糖尿病患者在2011年已達(dá)3.7億人，而我國是糖尿病患者最多的國家，其中，2型糖尿病患者高達(dá)90%以上。糖尿病患者在治療過程中，心血管部位及糖尿病心肌病并發(fā)癥是困擾他們治療的關(guān)鍵所在，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會在有關(guān)2型糖尿病的報告中指出三甲醫(yī)院糖尿病患者中，并發(fā)癥發(fā)病率為：高血壓34.2%，腦血管病12.6%，心血管病17.1%[2]。研究表明，心血管并發(fā)癥是糖尿病患者的主要致死、致殘原因，其風(fēng)險高于正常人4倍[1，3]。

隨著醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展和對糖尿病機理的研究加深，糖尿病治療藥物也從傳統(tǒng)的口服降糖藥（二甲雙胍、磺酰脲類藥物）、胰島素，發(fā)展到二肽基肽酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物等。研究表明，GLP-1類似物有降糖、減輕體質(zhì)量，抑制胰島α細(xì)胞，保護(hù)、改善胰島β細(xì)胞功能，增加心血管獲益等作用[4-7]。

1 GLP-1的發(fā)現(xiàn)和作用機制

1983年，研究人員在分析胰高血糖素原時發(fā)現(xiàn)了促胰島素分泌的多肽GLP-1。研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由腸道L細(xì)胞分泌的肽類激素，依據(jù)血糖濃度的高低，來調(diào)節(jié)體內(nèi)胰島素分泌，保持血糖穩(wěn)態(tài)，降低了患者出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖等副作用[6]。

1.1 已上市GLP-1類似物概況

GLP-1是30個氨基酸殘基組成的多肽激素，在體內(nèi)極易被二肽基肽酶Ⅳ降解，半衰期僅為幾分鐘，很難作為持續(xù)降血糖藥物直接使用。對GLP-1進(jìn)行氨基酸序列、側(cè)鏈等結(jié)構(gòu)改造形成GLP-1類似物，能改變代謝動力學(xué)特征，增強藥物治療效果。目前已上市的GLP-1類似物（表1）有：艾塞那肽（exenatide）、利拉魯肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、阿必魯肽（albiglutide）、度拉糖肽（dulaglutide）。

1.2 GLP-1作用機制

研究表明，GLP-1通過結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體，在多種細(xì)胞第二信使的參與下，激活和增加蛋白激酶A（PKA）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K）/蛋白激酶B（PKB），提升胞內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）濃度，抑制細(xì)胞鉀離子通道，引起胞外鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素分泌[8-10]。王雪云[11]等通過研究GLP-1對大鼠胰島RINm5f細(xì)胞增殖、凋亡實驗，證實GLP-1對胰島β細(xì)胞有明顯增殖作用，同時抑制胰島β細(xì)胞的凋亡。在心血管方面，Antonio Ceriello[12]等認(rèn)為，GLP-1通過結(jié)合受體能起到減少胞內(nèi)前列腺素F2α釋放，增強內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化活性，發(fā)揮顯著降低血糖的作用。Gloria Torres[13]等利用GLP-1刺激胚胎大鼠A7r5細(xì)胞系培養(yǎng)等實驗，從線粒體動力學(xué)角度證實，GLP-1在大鼠A7r5血管平滑肌細(xì)胞系，通過蛋白激酶A /線粒體裂變蛋白Drp1去分化信號通路，激活PKA，起到Drp1抑制劑作用，誘導(dǎo)Ser-637磷酸化，減少Drp1基因表達(dá)，增強線粒體融合和活動，抑制血小板源性生長因子BB，減少血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）擴散和增殖，發(fā)揮抑制血管重構(gòu)，保護(hù)主動脈內(nèi)皮和抑制動脈粥樣硬化病變，起到心肌保護(hù)作用。

2 GLP-1類似物臨床應(yīng)用情況

GLP-1類似物在治療糖尿病中，有降低體重、降糖、改善胰島細(xì)胞、保護(hù)心肌等作用。

2.1 艾塞那肽（exenatide）

艾塞那肽由 39 個氨基酸殘基組成，與GLP-1相比，缺失了DPP-4降解位點丙氨酸和脯氨酸，半衰期大于6小時[14]。顧文元[15]等的研究表明，艾塞那肽皮下注射1.0nmol/（kg.d）糖尿病大鼠，與糖尿病模型組相比，能有效降低空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1C），大鼠心肌Bcl-2 mRNA和蛋白表達(dá)升高，Bax mRNA和蛋白表達(dá)降低，提示艾塞那肽能抑制心肌細(xì)胞凋亡作用。Younce[16]等在大鼠心肌缺血再灌注損傷研究中發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽適用于治療炎癥因素?fù)p傷的心肌病。常廣磊[17]等所做缺氧復(fù)氧條件下心肌H9c2細(xì)胞研究證實，艾塞那肽能減輕H9c2細(xì)胞線粒體鈣超載，升高ATP，增加心肌能量。

2.2 利拉魯肽（liraglutide）

利拉魯肽與人天然GLP-1序列同源性達(dá)97%，在第26位賴氨酸處加上一個 16 碳的側(cè)鏈，在第34位用精氨酸替代賴氨酸，提升了抗降解能力，并能與白蛋白穩(wěn)定結(jié)合，使得每天注射一次即可達(dá)到藥效[14]。一項針對66例肥胖2型糖尿病患者的臨床治療分析指出，在治療16周后，患者血糖、血脂得到明顯改善，患者平均體重降低2.9kg，空腹C肽水平均明顯高于治療前[18]。LEADER研究表明，利拉魯肽能有效預(yù)防和治療糖尿病血管并發(fā)癥，緩解心肌損傷[19]。李俊葓[20]等在離體大鼠胸主動脈環(huán)血管研究中指出，利拉魯肽對離體大鼠胸主動脈環(huán)血管具有確切的舒張效應(yīng)，也進(jìn)一步說明了利拉魯肽對血管的作用。

2.3 國內(nèi)未上市的3種GLP-1類似物

利司那肽為剔除脯氨酸殘基、在35位C鏈終端增加6 個賴氨酸殘基的毒晰外泌肽exendin-4的衍生物[14]。研究表明[21]，利司那肽對GLP-1受體親和力強于內(nèi)源性GLP-1，能明顯降低糖尿病患者HbA1C水平，有效減少患者體質(zhì)量。Shu[22]等在2型糖尿病治療meta分析中指出，利司那肽優(yōu)于安慰劑，降低HbA1C水平，且藥物耐受性較好。