螺螨酯類似物AC-101的合成與殺螨活性

鞠光秀，徐姍姍，許良忠

（青島科技大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，山東青島 266042）

◆創(chuàng)制與生測(cè)◆

螺螨酯類似物AC-101的合成與殺螨活性

鞠光秀，徐姍姍，許良忠*

（青島科技大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，山東青島 266042）

為尋求高活性的殺螨劑，通過(guò)對(duì)螺螨酯進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了新殺螨活性化合物3-(2,4-二氯苯基)-2-氧-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基-丁基-1-磺酸酯（試驗(yàn)代號(hào)：AC-101；暫命名：螺螨丁酯），并開發(fā)了24%懸浮劑（SC）和24%可分散油懸浮劑（OD）制劑。室內(nèi)生物活性測(cè)試顯示：在1 mg/L質(zhì)量濃度下，螺螨丁酯對(duì)朱砂葉螨螨卵的防效達(dá)95%。田間藥效試驗(yàn)顯示：24%螺螨丁酯SC和OD藥后14 d對(duì)山楂葉螨的最高防效分別為95.7%和96.2%，藥后21 d對(duì)山楂葉螨的防效在73.6%以上。螺螨丁酯具有殺螨活性高、速效性好和持效期長(zhǎng)的特點(diǎn)，有一定的應(yīng)用開發(fā)價(jià)值。

螺螨丁酯；螺螨酯；合成；殺螨活性

螨類，具有繁殖速度快且發(fā)育時(shí)間短，個(gè)體小且適應(yīng)性強(qiáng)，活動(dòng)范圍小且突變率高的特點(diǎn)，極易產(chǎn)生抗藥性，對(duì)農(nóng)作物產(chǎn)生嚴(yán)重危害，是公認(rèn)的難以防治的有害生物群體之一[1]。螺螨酯是拜耳公司開發(fā)的螺環(huán)季酮酸類殺螨劑，對(duì)螨卵、若螨和成螨等都有效。其通過(guò)抑制螨體內(nèi)脂質(zhì)的合成，阻礙害蟲正常的能量代謝致害螨死亡[2]。近年來(lái)，螺螨酯的大量使用，使害螨對(duì)其產(chǎn)生一定的抗性，殺螨功效在逐漸降低，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造是延緩抗藥性的有效手段。

丁基磺酰氯是農(nóng)藥合成的重要原料，其活性較高。本文將其與螺螨酯中間體3-(2,4-二氯苯基)-4-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮進(jìn)行?；磻?yīng)，合成了3-(2,4-二氯苯基)-2-氧-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基-丁基-1-磺酸酯（代號(hào)AC-101，暫命名為螺螨丁酯）[3]。該合成路線實(shí)現(xiàn)了對(duì)螺螨酯活性基團(tuán)的保留和結(jié)構(gòu)的改造，易于工業(yè)化生產(chǎn)。對(duì)螺螨丁酯適宜劑型懸浮劑（SC）和可分散油懸浮劑（OD）進(jìn)行了配方開發(fā)及制劑殺螨活性測(cè)試。結(jié)果顯示，該新化合物對(duì)朱砂葉螨和山楂葉螨具有良好的殺螨活性，可有效解決害螨對(duì)螺螨酯的抗性問(wèn)題。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：磁力攪拌器（上海志威電器有限公司）、BRUKER Avance 500 MHz型核磁共振儀（德國(guó)布魯克公司）、WRS-1A型數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）、RE-52C型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮盛華儀器廠）、SHB-D型循環(huán)水式真空泵（鄭州英裕予華儀器廠）。

試劑：環(huán)己酮、氰化鈉、鹽酸、乙醇、對(duì)甲基苯磺酸、氯化亞砜、2,4-二氯苯乙酸、丁基磺酰氯、三乙胺、丙酮、氫氧化鈉、二氯甲烷、乙酸乙酯，所用試劑為分析純。

1.2 合成路線

新化合物合成路線如圖1。

圖1 螺螨丁酯的合成路線

1.2.1 3-(2,4-二氯苯基)-4-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（螺螨酯中間體）的合成

查閱相關(guān)資料[4]并結(jié)合課題組前期大量實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[5-7]。以環(huán)己酮和2,4-二氯苯乙酸為主要原料，具體路線如圖1所示。環(huán)己酮與氰化鈉經(jīng)加成合成1-氰基環(huán)己醇（中間體1），水解得到1-羥基環(huán)己甲酸（中間體2），酯化合成1-羥基環(huán)己甲酸乙酯（中間體3），酰化合成1-[2-(2,4-二氯苯基)乙酰氧基]環(huán)己基甲酸乙酯（中間體4），最后經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制備螺螨酯中間體3-(2,4-二氯苯基)-4-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（中間體5）。以環(huán)己酮計(jì)，收率為52.8%。中間體5為白色固體，熔點(diǎn)為254～258℃。

1.2.2 3-(2,4-二氯苯基)-2-氧-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基-丁基-1-磺酸酯（螺螨丁酯）的合成

向250 mL反應(yīng)瓶中加入15.7 g（0.05 mol）中間體5、100 mL乙酸乙酯、6.1 g（0.06 mol）三乙胺，攪拌溶解，冰水浴下滴加9.4 g（0.06 mol）丁基磺酰氯與15 mL乙酸乙酯的混合溶液，30 min滴完，在60～80℃下保持1 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入飽和NaHCO3水溶液中（pH值8左右），攪拌10 min，分液，用40～60 mL水洗滌有機(jī)層，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓旋蒸除去溶劑乙酸乙酯，得紅棕色黏稠狀液體。

待紅棕色黏稠狀液體冷卻后加入一定量的甲醇將其溶解，再加入少量水，充分?jǐn)嚢?。期間大量固體析出，抽濾。用50 mL異丙醇重結(jié)晶，得到19.6 g白色晶體（螺螨丁酯），收率90.3%，熔點(diǎn)85～87℃。

元素分析（理論值/實(shí)測(cè)值），%：C 52.66/52.64、H 5.12/5.13、O 18.46/18.45。

1.3 SC和OD的研制

采用常規(guī)的濕法研磨工藝開發(fā)螺螨丁酯SC和OD，并考察制劑對(duì)山楂葉螨的田間防效。具體工藝如下：將稱量后的原藥、助劑、分散介質(zhì)加入燒杯中，用高剪切分散乳化機(jī)進(jìn)行粗分散，轉(zhuǎn)入立式砂磨機(jī)中，通入冷凝水，加入約粗分散液質(zhì)量1.5倍的氧化鋯珠砂磨2～3 h，粒度小于5 μm的懸浮體系即為24%SC和OD制劑。

1.4 生物活性測(cè)試

1.4.1 生測(cè)材料

供試靶標(biāo)：朱砂葉螨（Tetranychus cinnabarinus）、山楂葉螨（Tetranychus vinnensis）。供試藥劑：24%螺螨酯SC（深圳諾普信農(nóng)化股份有限公司）；24%螺螨丁酯SC、24%螺螨丁酯OD（自制）。

1.4.2 室內(nèi)活性測(cè)定

采用浸漬法和統(tǒng)計(jì)校正害蟲死亡率的方法測(cè)定螺螨丁酯對(duì)朱砂葉螨的殺螨卵活性[8]。供試藥劑稀釋至所需濃度，將載有朱砂葉螨螨卵（螨卵按室內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化方法正常飼養(yǎng)）的葉片浸入藥液中，輕輕振蕩5 s后取出。吸去葉片上多余的藥液，置于鋪有濕潤(rùn)濾紙的培養(yǎng)皿內(nèi)，用保鮮膜覆蓋，將培養(yǎng)皿放在（25±1）℃恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)飼養(yǎng)和觀察，以不含藥劑的處理做空白對(duì)照。待對(duì)照卵孵化并發(fā)育至若螨階段時(shí)調(diào)查孵化數(shù)，統(tǒng)計(jì)死亡率。每處理3次重復(fù)，結(jié)果取平均值。

1.4.3 田間藥效試驗(yàn)

試驗(yàn)設(shè)在青島市平度蘋果園內(nèi)。試驗(yàn)前未使用過(guò)螺螨酯和螺螨丁酯產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)有山楂葉螨時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)8個(gè)處理：24%螺螨丁酯SC 2 000,3 000, 4 000倍稀釋液、24%螺螨丁酯OD 2 000,3 000,4 000倍稀釋液、24%螺螨酯SC 3 000倍稀釋液、清水空白對(duì)照（CK）。每處理3次重復(fù)，小區(qū)間有1行蘋果樹的距離作為隔離帶，小區(qū)隨機(jī)排列。噴藥時(shí)，按照設(shè)計(jì)好的稀釋倍數(shù)，由低濃度向高濃度依次噴霧，使其能夠均勻覆蓋在蘋果枝葉和果實(shí)表面。試驗(yàn)期間的其他管理正常進(jìn)行，不噴灑其它殺蟲殺螨藥劑[9]。

藥前在每個(gè)小區(qū)內(nèi)選擇30片有山楂葉螨發(fā)生的葉片，每棵蘋果樹上所選擇的葉片覆蓋東南西北4個(gè)方向，并在葉柄處做好標(biāo)記，記錄蟲口基數(shù)。藥后1,3,7,14,21 d調(diào)查山楂葉螨數(shù)量。計(jì)算蟲口減退率和防治效果。

2 結(jié)果與分析

2.1 目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)表征及制劑配方

以環(huán)己酮和2,4-二氯苯乙酸為起始原料，通過(guò)圖1所示的一系列反應(yīng)過(guò)程制備螺螨酯中間體3-(2,4-二氯苯基)-4-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，進(jìn)而與丁基磺酰氯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)元素分析和1H NMR驗(yàn)證。該技術(shù)路線雖然步驟相對(duì)較多，但是工業(yè)生產(chǎn)較容易實(shí)現(xiàn)，收率也較高。

結(jié)合目標(biāo)化合物的理化性質(zhì)，對(duì)其進(jìn)行了SC和OD的配方研究。24%螺螨丁酯SC具體配方組成：螺螨丁酯24%、Morwet D-500 5%、吐溫80 7%、白炭黑2%、黃原膠0.15%、乙二醇4%，水補(bǔ)足至100%。24%螺螨丁酯OD組成為：螺螨丁酯24%、通用型乳化分散劑SP-OF3404 15%、蓖麻油聚氧乙烯醚EL-40 5%、有機(jī)膨潤(rùn)土2%，油酸甲酯補(bǔ)足至100%。對(duì)2個(gè)制劑進(jìn)行了理化性能的檢測(cè)，其結(jié)果如表1所示。各項(xiàng)性能均符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

表1 螺螨丁酯SC和OD的理化性能

2.2 室內(nèi)活性

以螺螨酯為對(duì)照，考察了螺螨丁酯對(duì)朱砂葉螨的室內(nèi)活性，結(jié)果如表2所示。螺螨丁酯在1 mg/L、0.1 mg/L時(shí)對(duì)朱砂葉螨螨卵的活性分別為95%和75%，好于對(duì)照藥劑螺螨酯對(duì)螨卵的活性88%和33%。在同等實(shí)驗(yàn)條件下，螺螨丁酯對(duì)朱砂葉螨螨卵的活性均高于參照藥劑螺螨酯。

表2 螺螨丁酯對(duì)朱砂葉螨螨卵的室內(nèi)活性

2.3 田間防效

參照1.4.3的方法，考察了24%螺螨丁酯SC和OD對(duì)山楂葉螨的田間防效，結(jié)果如表3所示。

24%螺螨丁酯SC和OD對(duì)田間山楂葉螨表現(xiàn)出較高的防效。藥后1 d，二者2 000倍和3 000倍稀釋液的防效相當(dāng)于或略高于對(duì)照藥劑24%螺螨酯SC 3 000倍液的防效，表現(xiàn)出良好的速效性；藥后3 d，各處理的防效逐漸提高；藥后7 d，所有處理的防效皆在80%以上，24%螺螨丁酯SC和OD各處理與對(duì)照藥劑差異不明顯；藥后14 d，螺螨丁酯所有處理的防效均達(dá)到最高，其中螺螨丁酯SC和OD 2 000倍液的防效分別為95.7%和96.2%，二者3 000倍液的防效分別為91.6%和92.9%，皆高于對(duì)照藥劑螺螨酯的防效91.2%；藥后21 d，防效均有所下降，螺螨丁酯的防效與螺螨酯防效相當(dāng)，表現(xiàn)出優(yōu)異的持效性。

表3 24%螺螨丁酯SC和OD對(duì)山楂葉螨的田間防效

同等稀釋倍數(shù)下，24%螺螨丁酯OD的防效略高于SC，處理間差異不顯著。OD藥效并未明顯好于SC，這可能與該制劑配方不是非常完善有關(guān)。

隨著螺螨丁酯SC和OD稀釋倍數(shù)的增大，其防效逐漸下降，但下降并不明顯，所以其推薦稀釋倍數(shù)在3 000倍左右。螺螨丁酯具有持效期長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，田間使用時(shí)可以適當(dāng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間。更加詳細(xì)的使用說(shuō)明和規(guī)律，還需進(jìn)行大量的后續(xù)田間試驗(yàn)。

3 結(jié)論

本文以環(huán)己酮和2,4-二氯苯乙酸為起始原料，通過(guò)加成、水解、酯化、?；h(huán)合等反應(yīng)制備螺螨酯中間體3-(2,4-二氯苯基)-4-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，進(jìn)而與農(nóng)藥合成中重要的原料丁基磺酰氯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物3-(2,4-二氯苯基)-2-氧-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基-丁基-1-磺酸酯（AC-101、螺螨丁酯）。反應(yīng)總收率為47.7%。文中還介紹了24%螺螨丁酯懸浮劑和24%可分散油懸浮劑開發(fā)情況。

室內(nèi)生物活性測(cè)試顯示：在1 mg/L質(zhì)量濃度下，螺螨丁酯對(duì)朱砂葉螨螨卵的防效達(dá)95%，優(yōu)于對(duì)照藥劑螺螨酯（88%）。田間藥效試驗(yàn)顯示：稀釋2 000倍后，24%螺螨丁酯SC和OD藥后14 d對(duì)山楂葉螨的最高防效分別為95.7%和96.2%；稀釋4 000倍后，對(duì)山楂葉螨的藥后21 d防效達(dá)73.6%，與螺螨酯藥效相當(dāng)。實(shí)際使用中，推薦稀釋倍數(shù)為3 000倍。值得一提的是，同等稀釋倍數(shù)下24%螺螨丁酯OD的防效略高于SC，但并未表現(xiàn)出顯著差異，可能與該制劑配方有待進(jìn)一步完善有關(guān)。

螺螨丁酯具有速效性好和持效期長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，有一定的開發(fā)和應(yīng)用價(jià)值。

[1]張金勇,陳漢杰,涂洪濤,等.殺螨劑對(duì)螨類不同螨態(tài)四種毒力室內(nèi)測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)的建議[J].昆蟲知識(shí),2010,47(5):1021-1024.

[2]仇是勝,柏亞羅.螺環(huán)季酮酸類殺蟲殺螨劑的研究與開發(fā)(Ι) [J].現(xiàn)代農(nóng)藥,2013,12(3):1-5;17.

[3]許良忠,吳華龍,王明慧,等.一種含螺環(huán)的磺酸酯類殺螨劑:ZL, 201610102604.6[P].2016-06-08.

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[6]高樹坤,石營(yíng),韓宗嶺,等.螺環(huán)季酮酸的羧酸酯衍生物的合成及其殺螨活性[J].應(yīng)用化學(xué),2012,29(8):885-891.

[7]安光偉.螺螨酯合成工藝研究及幾種季酮酸類新化合物的合成、生物活性研究[D].山東青島:青島科技大學(xué),2009.

[8]中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部.NY/T 1154.5—2006農(nóng)藥室內(nèi)生物測(cè)定試驗(yàn)準(zhǔn)則殺蟲劑第5部分:殺卵活性試驗(yàn)浸漬法[S].北京:中國(guó)農(nóng)業(yè)出版社,2006.

[9]孫瑞紅,王貴芳,李愛(ài)華,等.螺螨酯對(duì)山楂葉螨的生物活性和防治效果[J].昆蟲知識(shí),2010,47(5):968-973.

（責(zé)任編輯：顧林玲）

Synthesis and Acaricidal Activities of 3-(2,4-Dichlorophenyl)-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en -4-yl Butane-1-sulfonate,an Analogue of Spirodiclofen

JU Guang-xiu,XU Shan-shan,XU Liang-zhong*
(College of Chemistry and Molecular Engineering,Qingdao University of Science and Technology,Shandong Qingdao 266042,China)

In order to find more highly active acaricides,a new acaricidal compound 3-(2,4-dichlorophenyl) -2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl butane-1-sulfonate(AC-101)was synthesized through a structural modification of spirodiclofen.Its formulations 24%SC and 24%OD were developed as well.The laboratory bioassay showed that the control effect of AC-101 was 95%against eggs of Tetranychus cinnabarinus at the concentrate of 1 mg/L.The field trials showed that AC-101 24%SC and OD provided the control efficacies 95.7%and 96.2%respectively against Tetranychus vinnensis on the 14th day after spraying,and the control efficacies were still more than 73.6%on the 21st day after spraying.As results,AC-101 had a good acaricidal activity with a rapid and persistent effect,and would have potential values for application development.

3-(2,4-dichlorophenyl)-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl butane-1-sulfonate;spirodiclofen;synthesis; acaricidal activity

TQ 450.1＋1

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.02.003

2016-10-07

鞠光秀（1983—），女，山東省濰坊市人，博士，主要從事新農(nóng)藥的創(chuàng)制研究。E-mail：jgx0718@163.com

許良忠（1963—），男，河南省周口市人，教授，博導(dǎo)，主要從事新農(nóng)藥的創(chuàng)制研究。