小兒難治性癲癇治療現狀及研究進展

楊暖

摘要：隨著人們對癲癇發(fā)病原因和耐藥機制的深入研究，近年來小兒難治性癲癇的治療方面取得了一定的進展。新型抗癲癇藥物治療小兒難治性癲癇有一定的療效，中醫(yī)藥和生酮飲食可以增強抗癲癇藥物效果，手術治療需要根據患兒的病癥制定安全有效的治療方案。

關鍵詞：小兒難治性癲癇；抗癲癇藥物；中醫(yī)藥；癲癇外科；生酮飲食

癲癇俗稱羊角風或羊癲瘋，是一種發(fā)作性疾病，指大腦神經元突發(fā)性異常放電引起的陣發(fā)性腦功能障礙。小兒癲癇是兒童時期最常見的一種良性部分性癲癇，但部分患兒經過長期藥物治療后仍不能得到有效控制，成為小兒難治性癲癇，嚴重影響患兒的身心健康。小兒難治性癲癇的有效控制和治療一直是臨床醫(yī)學研究的熱點和難點，因此本文就3年來有關小兒難治性癲癇治療方面的文獻作一綜述。

1 藥物治療

小兒難治性癲癇的治療主要以藥物控制為主，傳統(tǒng)的抗癲癇藥物在治療癲癇方面具有較好的療效，但對難治性癲癇無法達到穩(wěn)定有效的控制。近年來新型抗癲癇藥物在臨床醫(yī)學中得到廣泛的應用和驗證，在治療小兒難治性癲癇方面取得了一定的進展。新型藥物如拉莫三嗪、丙戊酸鈉、伊來西胺、左乙拉西坦、拉科酰胺等對多種類型的小兒難治性癲癇均有一定的療效，且耐受性好。另外類固醇激素在治療小兒難治性癲癇方面也積累了一定的經驗。在治療小兒難治性癲癇的過程中還需要注意用藥策略，根據藥代動力學和難治性癲癇類型制定合理的用藥方案，同時注意用藥的劑量和加量速度，以小劑量的逐漸使用，減少不良反應的發(fā)生。

拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）是一種新型苯三嗪衍生物，作為抗癲癇藥物在我國使用，最早可以追溯至上世紀九十年代，具有廣泛的抗癲癇譜。拉莫三嗪主要通過穩(wěn)定神經元膜電位的鈉通道，抑制興奮性神經遞質，以控制癲癇癥狀的發(fā)作。楊理明[1]等觀察常規(guī)治療聯合拉莫三嗪治療兒童難治性癲癇的療效，結果顯示常規(guī)治療聯合拉莫三嗪對不同種類的兒童難治性癲癇具有顯著的療效，總有效率為51.40%，對Lennox-Gaust綜合征的療效尤為顯著，達到71.40%，表明拉莫三嗪作為一種新型的抗癲癇藥物，在治療小兒難治性癲癇方面具有較好的療效，可以顯著改善患兒的生活質量。

丙戊酸鈉是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，可以有效控制全身性癲癇的失神發(fā)作，減少強直陣攣性癲癇的發(fā)作，并經常與其他抗癲癇藥物聯合使用。王磊[2]等研究拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉對兒童難治性癲癇的治療效果，結果顯示治療后兒童難治性癲癇的完全控制率為53.85%，發(fā)作次數（0.4±0.1）次/月。丙戊酸鈉作為一種廣譜類抗癲癇藥物，可以有效控制癲癇患兒的肌陣攣、失身、強直痙攣等癥狀的發(fā)作，與拉莫三嗪合用拓寬了抗癲癇譜，可以有效解決難治性癲癇用藥困難的問題。

伊來西胺是新型國產植物胡椒堿類抗癲癇藥物，也是全球首創(chuàng)抗癲癇的植物藥，我國擁有完全的知識產權。伊來西胺可以平衡細胞電荷，阻止異常放電，并通過穩(wěn)定遞質代謝，控制癲癇的發(fā)作。由于伊來西胺是純植物中藥，藥品原料安全可靠，對患兒的毒副作用少。王天成[3]等探討伊來西胺添加用藥治療難治性癲癇的療效，結果顯示治療后難治性癲癇的發(fā)作頻率為7.88次/w顯著低于治療前的23.38次/w，總治療有效率為72.91%。伊來西胺是一種作用于鈉通道的新型抗癲癇藥物，主要通過抑制鈉電流來控制癲癇的發(fā)作。伊來西胺可以有效控制小兒難治性癲癇，作為國產藥物具有廣闊的應用前景。

左乙拉西坦是近年來研發(fā)的一種新型抗癲癇藥物，屬于吡拉西坦的類似物，不同于傳統(tǒng)抗癲癇藥物的作用機制，不對神經傳導通路產生作用。左乙拉西坦的具體作用機制尚不明確，可能與阻斷大腦皮層GABA受體下調有關。孫明霞[4]等探討左乙拉西坦對兒童難治性癲癇患者外周血主穹隆蛋白表達的影響，結果顯示治療后小兒難治性癲癇患者的主穹隆蛋白表達顯著低于治療前的主穹隆蛋白表達。主穹隆蛋白是與癲癇有緊密聯系的耐藥基因，參與癲癇耐藥的發(fā)生，影響癲癇藥物治療效果。左乙拉西坦是新一代廣譜抗癲癇藥物，可以通過降低主穹隆蛋白的表達，發(fā)揮抗癲癇的作用。左乙拉西坦的抗癲癇藥物機制可以作為臨床治療難治性癲癇的新的研究方向。Chen[5]等探討左乙拉西坦治療兒童難治性癲癇的臨床療效和安全性，結果顯示治療后的完全控制率在完全控制率在3、6、12個月分別為6.90%、10.30%和3.40%，而相應的應答率分別為44.80%、58.60%、39.60%，腦電圖的改善率達到65.50%，表明左乙拉西坦可以快速控制患者的臨床癥狀，減少癲癇的發(fā)作。

拉科酰胺是近年來經過美國食品藥品管理局驗證允許上時的第三代抗癲癇藥物，由德國Schwarz BioSciences公司研發(fā)而成。拉科酰胺可以選擇性促進鈉離子通道慢性失活，以減緩癲癇病情的發(fā)展。William[6]等評價拉科酰胺治療兒童難治性癲癇的療效，結果顯示17例（42.50%）患兒在治療后癲癇發(fā)作次數減少>50%，其中6例患兒（15.00%）在最新的隨訪中無癲癇發(fā)作癥狀，表明拉科酰胺作為一種治療兒童難治性癲癇的輔助治療藥物具有較好的整體療效和耐受性。

潘崗[7]等評價類固醇激素治療難治性癲癇的應用價值，認為類固醇激素在治療一部分兒童難治性癲癇方面具有顯著的療效，如嬰兒痙攣、LGS癲癇性腦病可以采用ACTH和糖皮質激素，LKS綜合征采用糖皮質激素已經成為國內外的共識，Rasmussen腦炎可以采用類固醇激素免疫治療替代功能性大腦半球切除術，免疫性腦炎由于常規(guī)抗癲癇藥物治療無效可以采用類固醇激素免疫治療。類固醇激素可以有效改善癲癇患兒的預后，對部分兒童難治性癲癇具有良好的控制效果。

楊琳[8]等探討兒童難治性癲癇抗癲癇藥物治療的策略，認為難治性癲癇通常需要多種藥物聯合治療，因此，需要進一步了解各種抗癲癇藥物的作用機制，根據患兒的具體病情和發(fā)作癥狀，制定合理的用藥方案，同時需要注意用藥劑量和速度，避免出現皮疹、肝損傷等不良反應，改善患兒的生活質量。

2 中藥治療

中醫(yī)學在治療癲癇方面積累了豐富的經驗，中藥在增強抗癲癇藥物效果方面具有一定的作用，取得了一定的進展。

陳漢江[9]等總結馬融教授治療兒童難治性癲癇的經驗，認為兒童難治性癲癇由于頻繁發(fā)作。治療不當等導致遷延不愈、氣陰兩傷，治療上采用甘淡養(yǎng)陰法，運用甘淡平和的中藥糾正脾陰虛，使肝血充沛，陰陽互制。方藥由百合、麥冬、山藥、黃芪、炒麥芽、陳皮、清半夏、生地黃、全蝎、酸棗仁、遠志、火麻仁、鹿茸組成。大便干燥加用蘆薈，癲癇發(fā)作次數增多加用琥珀、朱砂。

李鴻濤[10]等總結余瀛鰲教授治療難治性癲癇的經驗，認為難治性癲癇病位在腦、肝、脾，病機為脾虛釀痰，肝氣郁結而化陽上亢，挾痰上沖腦竅，腦絡瘀阻，神機失用。治療當瀉實補虛，瀉多于虛，調和陰陽，潛多于滋，采用癲癇促效方。方藥由牡蠣、龍齒、白礬、郁金、苦杏仁、桃仁、膽南星、法半夏、丹參、雞血藤組成。因腦部外傷致病者加用赤芍、白芍、土鱉蟲、生蒲黃、紅花、川芎、當歸，抽搐甚者加用鉤藤、僵蠶、地龍，痰濁較甚、頭目不清、惡心嘔吐者加用川貝母、浙貝母、竹茹、石菖蒲、遠志、陳皮，心神受損、心悸不安者加用太子參、麥冬、五味子、炒酸棗仁?；寐?、幻視者加用珍珠母。

何乾超[11]等探討柴胡疏肝湯加浙貝母治療難治性癲癇的療效，結果顯示采用柴胡疏肝湯加浙貝母的治療組的生活質量總積分為（60.25±2.27）分顯著高于采用常規(guī)治療的對照組的（55.42±3.46）分。柴胡疏肝湯加用浙貝母兼顧疏肝和化痰，具有清熱化痰、散結解毒的功效，可以避免患者對治療藥物的耐藥性，提高療效，改善患者的生活質量。方藥由柴胡、陳皮、川芎、枳殼、芍藥、香附、甘草、浙貝母組成。

牛學霞[12]探討愈癇靈方加減輔助治療難治性癲癇的臨床療效，結果顯示，采用愈癇靈方加減輔助治療的治療組的治療總有效率為83.64%顯著高于單純抗癲癇藥物治療的對照組的67.27%。愈癇靈方具有活血祛瘀、化痰通絡、止痙定癇的功效，可以改善癲癇病灶局部的血液循環(huán)，恢復神經穩(wěn)定性。方藥由川芎、竹茹、石菖蒲、僵蠶、地龍、刺五加、紅花、熊膽粉、黃芩、全蝎、蜈蚣組成。急性發(fā)作者加用遠志、郁金、細辛、麝香，顱腦外傷損傷加用丹參、牡丹皮、葛根、雞血藤、牛膝、香附，夜不能寐者加用酸棗仁、合歡皮、夜交藤、龍骨、牡蠣，久病脾虛盛者加用黨參、黃芪、茯苓、白術、法半夏、薏苡仁，肝腎虧虛者加用何首烏、吳茱萸、女貞子、龜甲、紫河車、牛膝。

3 手術治療

隨著科學技術的發(fā)展和癲癇外科的進步，外科手術治療小兒難治性癲癇成為目前唯一可以治愈藥物難治性癲癇的方法。小兒難治性癲癇的外科手術方式主要包括局灶性致癇灶切除術、大腦半球切除術、姑息性手術、神經調控手術[13]。局灶性致癇灶切除術是最常用的手術術式，適用于局灶性癲癇，可以徹底切除致癇灶。大腦半球切除術主要針對病變廣泛，累計整個大腦半球的患兒，手術創(chuàng)傷較大，具有一定的風險。姑息性手術旨在減少小兒難治性癲癇患者的發(fā)作次數和癥狀程度，主要針對局灶性致癇灶切除術和大腦半球切除術都無法進行的患兒。神經調控手術主要采用不同的刺激參數進行間斷刺激，控制患兒癲癇的發(fā)作。

手術治療小兒難治性癲癇的安全性方面，Roth[14]等認為手術治療兒童難治性癲癇的常見并發(fā)癥包括永久性輕度神經功能缺失、中樞神經系統(tǒng)感染、骨瓣感染、顱內出血、腦脊液漏、骨吸收、非感染性發(fā)熱、傷口并發(fā)癥等，手術治療的安全性主要依賴于致癇灶的準確定位。

由于小兒難治性癲癇在癲癇中的特殊性，應當在術前對小兒難治性癲癇進行準確評估，針對不同小兒難治性癲癇的不同類型和癥狀，選擇不同的手術治療方案，才能保證患兒的生命安全和手術治療的療效[15]。選擇適當的手術時機在確保安全的前提下提高手術效果，消除癲癇發(fā)作，保護神經和認知功能，改善患者的生活質量[16]。小兒難治性癲癇的手術治療需要兒童神經內科、神經外科、神經影像學等多學科合作完成，如何加強合作、探索更有效的治療方案是手術治療小兒難治性癲癇的前行方向。

4 生酮飲食

生酮飲食主要針對不能采用手術切除的小兒癲癇性腦病，以高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質的特殊飲食進行干預治療。常用的生酮飲食方案采用脂肪、蛋白質加碳水化合物之和的比例為3∶1或4∶1。由神經內科醫(yī)師和營養(yǎng)師對患兒進行評估，向患兒家長講解注意事項和操作方法，制定生酮飲食方案，并根據患者病情的變化對生酮飲食方案進行及時的調整，保證治療效果。國外學者也提出了一些新的飲食方案，值得進一步研究和探討。

朱登納[17]等評價生酮飲食添加治療而兒童難治性癲癇的療效，結果顯示生酮飲食添加治療的患兒3、6、12個與的有效率分別為69.00%、54.80%、40.50%，完全控制發(fā)作率分別為21.40%、26.20%、26.20%，表明生酮飲食添加治療可以不成程度的改善小兒難治性癲癇患兒的神經行為發(fā)育。

李保敏[15]等觀察生酮飲食治療兒童難治性癲癇的臨床療效，結果顯示生酮飲食1 w、1個月、3個月的總有效率分別為52.00%、68.00%、71.00%。生酮飲食對小兒難治性癲癇患兒的中樞神經系統(tǒng)和皮層神經元有正面影響，可以治療某些癲癇性電持續(xù)狀態(tài)，改善患兒的腦功能。

Sharmap等認為改良Atkins飲食方案可以取代傳統(tǒng)生酮飲食，成為治療兒童難治性癲癇的飲食方案。改良Atkins飲食方案在有效控制兒童難治性癲癇的同時，不再對蛋白質攝入量和每日熱量進行限制（允許含有60%的脂肪，30%的蛋白質，10%的碳水化合物），可以有效避免生酮飲食帶來的低蛋白血癥、生長障礙等問題。

5 總結

目前小兒難治性癲癇的治療方法主要包括藥物治療、中醫(yī)藥、手術治療、生酮飲食等。拉莫三嗪、丙戊酸鈉、伊來西胺、左乙拉西坦等新型抗癲癇藥物在治療小兒難治性癲癇均有一定的療效，且耐受性較好，根據藥物作用機制和患兒癲癇類型制定用藥方案，控制藥物的用法用量，保證藥物療效的同時減少不良發(fā)應的發(fā)生。中藥在增強抗癲癇藥物效果方面具有一定的作用。手術治療應當進一步加強多學科合作，進行多中心交流和風險評估，制定安全有效的手術治療方案。生酮飲食方案可以增強抗癲癇藥物的療效，但其治療機制尚不明確，需要進行深入的研究病對方案進行改進。

參考文獻：

[1]楊理明，陳波，寧澤淑.常規(guī)治療聯合拉莫三嗪對兒童難治性癲癇生活質量的影響[J].醫(yī)學臨床研究，2014，31（2）：287-289.

[2]王磊，陳建權，王晉朝，等.拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療26例兒童難治性癲癇臨床分析[J].中國醫(yī)藥導刊，2015，17（7）：722-723.

[3]王天成，王為民，劉亞青，等.伊來西胺添加治療難治性癲癇的療效及安全性研究[J].中國新藥雜志，2013，22（11）：1300-1302.

[4]孫明霞，華穎，殷飛，等.左乙拉西坦對難治性癲癇患者外周血淋巴細胞主穹窿蛋白表達的影響[J].神經解剖學雜志，2015，31（1）：109-113.

[5]Chen J.The clinical efficacy and safety of levetiracetam add-on therapy for child refractory epilepsy[J].European Review for Medical&Pharmacological Sciences，2016，20（12）：2689.

[6]Jr Y W，Khurana D S，Carvalho K S，et al.Efficacy of lacosamide as adjunctive therapy in children with refractory epilepsy[J].Journal of Child Neurology，2014，29（1）：23-7.

[7]潘崗，周水珍.類固醇激素治療在難治性癲癇中的應用[J].中國實用兒科雜志，2016，31（1）：36-41.

[8]楊琳，黃紹平.兒童難治性癲癇抗癲癇藥物治療策略[J].中國實用兒科雜志，2016，31（1）：5-10.

[9]陳漢江，張喜蓮，戎萍，等.馬融運用甘淡養(yǎng)陰法治療兒童難治性癲癇經驗[J].中醫(yī)雜志，2016，57（2）：108-110.

[10]李鴻濤，李哲，馮磊，等.余瀛鰲治療難治性癲癇經驗[J].中醫(yī)雜志，2015，56（1）：14-16.

[11]何乾超，劉泰，黃德慶，等.柴胡疏肝湯加浙貝母對難治性癲癇的生活質量及腦電圖的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2016，43（2）：350-352.

[12]牛學霞.愈癇靈方加減輔助治療難治性癲癇的臨床研究[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2014，20（9）：1261-1262.

[13]遇濤.外科手術在兒童難治性癲癇治療中的作用[J].中國醫(yī)刊，2013，48（8）：7-9.

[14]Roth J，Carlson C，Devinsky O，et al.Safety of staged epilepsy surgery in children[J].Neurosurgery，2014，74（2）：154-62.

[15]單永治，趙國光，樊曉彤，等.小兒難治性癲癇的手術治療及病理結果分析[J].中華神經外科雜志，2014，30（9）：921-924.

[16]蔡立新.兒童難治性癲癇手術適應證及手術時機選擇[J].中國實用兒科雜志，2016，31（1）：31-36.

[17]朱登納，王明梅，王軍，等.生酮飲食添加治療兒童難治性癲癇的臨床觀察[J].鄭州大學學報：醫(yī)學版，2016，51（1）：80-84.

[18]李保敏，童麗麗，賈桂娟，等.生酮飲食治療兒童難治性癲（癇）性腦病31例短期療效及其對腦電圖的影響[J].中華兒科雜志，2013，51（5）.

編輯/楊倩