中西成藥聯(lián)合應(yīng)用，臨床療效精準(zhǔn)定位

謝雁鳴+王連心

[摘要] 中西藥聯(lián)合用藥在臨床真實(shí)世界廣泛而普遍存在，國(guó)家政策強(qiáng)調(diào)并重。中西藥聯(lián)合應(yīng)用的研究，有利于臨床精準(zhǔn)定位，進(jìn)而促進(jìn)中成藥產(chǎn)品和中藥企業(yè)自我定位，立足合適的應(yīng)用領(lǐng)域，為中藥產(chǎn)業(yè)深化發(fā)展提供方向；中西藥聯(lián)合應(yīng)用臨床評(píng)價(jià)及機(jī)制的研究，為國(guó)家相關(guān)衛(wèi)生政策的制定，醫(yī)療資源的公平可及提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 聯(lián)合用藥；精準(zhǔn)定位；注冊(cè)登記；醫(yī)療電子數(shù)據(jù)；真實(shí)世界

[Abstract] Combined application of Chinese and western medicine is widespread in clinical real world because national policy emphasizes both Chinese medicine and western medicine. The studies on the combined use of Chinese and western medicine，are conducive to clinical precise positioning，promote self positioning of Chinese patent medicines and Chinese medicine enterprises based on suitable application fields，and provide direction for the deepening development of herbal industry. In addition，the studies on clinical evaluation and mechanism of combined use of Chinese and western medicine can provide basis for formulating national health policies and promoting medical resource fairness.

[Key words] combined drug use；precise positioning；registration；medical electronic data；real world

doi：10.4268/cjcmm20162401

《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020年）》等要求中醫(yī)藥發(fā)展既要保持特色優(yōu)勢(shì)又要積極利用現(xiàn)代科技，突出臨床醫(yī)學(xué)特點(diǎn)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色診療優(yōu)勢(shì)。近日，李克強(qiáng)總理在國(guó)務(wù)院常務(wù)工作會(huì)議上也指出“促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合，探索運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)和產(chǎn)業(yè)模式加快中醫(yī)藥發(fā)展，加強(qiáng)重大疑難疾病、慢性病等中醫(yī)藥防治和新藥研發(fā)”。我國(guó)心腦血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病等慢性非傳染性疾病呈持續(xù)上升和年輕化的趨勢(shì)，已經(jīng)成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民的主要死亡原因并帶來(lái)沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。結(jié)核、艾滋、肝炎等重大傳染病發(fā)病率居高不下，SARS、甲型H1N1流感等新發(fā)傳染病不斷出現(xiàn)，傳染病防控形勢(shì)依然十分嚴(yán)峻。許多重大疾病包括常見多發(fā)病仍然缺乏經(jīng)濟(jì)有效的防控辦法和診治手段，對(duì)于這一類復(fù)雜性疾病，很難用一種藥品實(shí)現(xiàn)全部的治療目的，因而，聯(lián)合用藥在臨床真實(shí)世界中普遍而廣泛的存在，中藥在臨床實(shí)踐中一直發(fā)揮著高效低毒、不可或缺的作用，對(duì)中西藥聯(lián)合應(yīng)用的研究既是中藥上市后再評(píng)價(jià)不可忽略的重要內(nèi)容，又是其不可回避的內(nèi)在需求[1]。

在說(shuō)明書規(guī)定的功能主治、用法用量范圍內(nèi)，進(jìn)行功能主治（目標(biāo)人群）精準(zhǔn)定位、用藥方案優(yōu)化[2]，總結(jié)一套適用于中西藥聯(lián)合應(yīng)用臨床評(píng)價(jià)及機(jī)制研究的方法，評(píng)價(jià)中西藥聯(lián)合應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)與效益[3-4]，形成一套中西藥聯(lián)合應(yīng)用的推薦方案，為臨床合理用藥奠定基礎(chǔ)，為重大疑難疾病等臨床診療指南的制定推薦提供依據(jù)，為百姓健康謀福祉。另外，中藥上市后功能主治發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律、現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)進(jìn)展和所能達(dá)到的治療水平，中醫(yī)藥目前在功能主治（目標(biāo)人群）治療中的作用和地位及藥物潛在的臨床價(jià)值[5]，需明確是治療用藥還是輔助用藥，是影響疾病進(jìn)程還是改善癥狀，是聯(lián)合現(xiàn)有治療方法還是單獨(dú)使用等，進(jìn)而可以幫助中藥企業(yè)準(zhǔn)確定位，為中藥產(chǎn)業(yè)深化發(fā)展提供方向；評(píng)估聯(lián)合用藥的成本與效益[6]，為國(guó)家相關(guān)衛(wèi)生政策的制定、醫(yī)療衛(wèi)生資源的配置提供證據(jù)，推動(dòng)醫(yī)療資源公平可及。

1 中西藥聯(lián)合應(yīng)用臨床評(píng)價(jià)

臨床評(píng)價(jià)既是聯(lián)合用藥研究的起點(diǎn)，又是落腳的重點(diǎn)。進(jìn)行中西藥聯(lián)合應(yīng)用的臨床評(píng)價(jià)，形成中西藥聯(lián)合應(yīng)用推薦方案，并探索一套中西藥聯(lián)合應(yīng)用臨床評(píng)價(jià)方法[7-9]，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1.1 評(píng)價(jià)內(nèi)容

1.1.1 合理性評(píng)價(jià)[10] 評(píng)價(jià)是否按照說(shuō)明書規(guī)定的適應(yīng)病癥、用法、用量、藥物相互作用及配伍禁忌等應(yīng)用。

1.1.2 有效性評(píng)價(jià)[11-12] 既評(píng)價(jià)癥狀改善等主觀指標(biāo)，更引進(jìn)國(guó)際通用的客觀指標(biāo)，如基于國(guó)際上的血栓彈力圖進(jìn)行抗血小板凝集的評(píng)價(jià)。

1.1.3 安全性評(píng)價(jià)[13-14] 一是評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥用于患者后，多種藥物組分或成分在體內(nèi)相互作用是否產(chǎn)生毒性，二是評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥在有效性方面起到相加或增強(qiáng)的協(xié)同作用后，是否加重安全性問(wèn)題，如活血化瘀藥聯(lián)用阿司匹林、氯毗格雷等抗血小板凝集藥品后，在加強(qiáng)抗血小板凝集療效的同時(shí)，會(huì)不會(huì)加大出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.4 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)[15] 進(jìn)行中西藥聯(lián)合應(yīng)用成本與效益分析，為醫(yī)療衛(wèi)生資源優(yōu)化配置，為破解醫(yī)療保險(xiǎn)制度改革難題、構(gòu)建新型的中國(guó)衛(wèi)生政策體系等提供考據(jù)。

1.2 評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)方法

不同于上市前臨床效力研究，效果研究與評(píng)價(jià)是在實(shí)際醫(yī)療衛(wèi)生條件下，評(píng)價(jià)中藥所能達(dá)到的治療作用的大小，即療效。效益研究與評(píng)價(jià)屬于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，既有良好的臨床有效性又能符合好的成本效益的中藥將使更多患者受益。常用的流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)均可作為中藥上市后聯(lián)合用藥臨床研究的手段，因聯(lián)合用藥研究與評(píng)價(jià)的目的不同，所涉及的臨床評(píng)價(jià)技術(shù)及方法多樣，但其共同特點(diǎn)是基于大樣本下的有效性及安全性研究與評(píng)價(jià)。常用的方法往往有實(shí)用性RCT設(shè)計(jì)、適應(yīng)性設(shè)計(jì)、富集設(shè)計(jì)、隊(duì)列研究、注冊(cè)研究、比較效果研究、生態(tài)學(xué)研究、基于醫(yī)院HIS 系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析與挖掘、基于中藥臨床有效性文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析、采集患者人體生物樣本的有效性機(jī)制的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究等[16]。

1.2.1 實(shí)用性RCT設(shè)計(jì)[17] 在診療臨床實(shí)際情況中，廣泛人群的患者可能并不符合中藥進(jìn)行解釋性RCT臨床試驗(yàn)時(shí)的篩選要求，如可能年齡太大、同時(shí)患有多種疾病、服用多種藥物，而被排除在解釋性RCT臨床試驗(yàn)之外，因而，實(shí)用性RCT外推效果會(huì)比較好，適用于中藥上市后臨床效果與效益的研究與評(píng)價(jià)。

1.2.2 基于醫(yī)院HIS 系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析與挖掘[16] 可以快速獲取足夠數(shù)量的研究對(duì)象，挖掘藥品用藥劑量、用藥方法、功能主治等有效性。

1.2.3 注冊(cè)登記研究[19] 真實(shí)世界前瞻性、多中心注冊(cè)登記研究，對(duì)中藥上市后臨床評(píng)價(jià)旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥品對(duì)原有適應(yīng)證的有效性，并發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)病證，以進(jìn)行精準(zhǔn)定位，上市前研究往往局限于效力試驗(yàn)，關(guān)注的是藥物能否在理想用藥環(huán)境下產(chǎn)生預(yù)期的治療效力；而效果試驗(yàn)衡量的是藥物在真實(shí)臨床環(huán)境下帶給患者的受益程度。RCTs，特別是解釋性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)往往只關(guān)注于治療措施的效力，無(wú)法提供藥品上市后在廣大人群中應(yīng)用的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)。真實(shí)世界研究屬于效果研究的范疇，在研究人群選擇、樣本量大小、評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)和指標(biāo)、數(shù)據(jù)收集和質(zhì)量控制等方面具有自身的特點(diǎn)，根據(jù)患者實(shí)際的病情和意愿選用藥物或其他治療措施，而不是采用隨機(jī)的方法來(lái)安排對(duì)受試者的干預(yù)和用藥，可以探索真實(shí)世界基于大樣本量和廣泛用藥人群的干預(yù)措施的外部有效性，進(jìn)而指導(dǎo)臨床合理有效用藥。

2 進(jìn)行中西藥聯(lián)合應(yīng)用的生物轉(zhuǎn)化及作用機(jī)制研究

隨著生物信息學(xué)，系統(tǒng)藥理學(xué)和化學(xué)信息學(xué)的進(jìn)展，結(jié)合已有的臨床數(shù)據(jù)和開展前瞻性的臨床基礎(chǔ)研究，可以將中西藥聯(lián)合使用評(píng)價(jià)研究推向深入。每種藥品都有其自身的成分特點(diǎn)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律曲線以及作用靶點(diǎn)和通路，基于復(fù)雜生物網(wǎng)絡(luò)分析方法探索聯(lián)合用藥的作用機(jī)制和通路，結(jié)合人體群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)、基因組學(xué)等先進(jìn)的技術(shù)方法分析與驗(yàn)證，進(jìn)行2種及以上藥品聯(lián)合應(yīng)用后患者體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化、代謝成分的異同以及靶點(diǎn)、通路的改變。

3 中西藥聯(lián)合應(yīng)用精準(zhǔn)方案推薦

群體藥代動(dòng)力學(xué)與藥效指標(biāo)相結(jié)合，推薦個(gè)性化中西藥聯(lián)合應(yīng)用適宜方案。基于藥效藥代動(dòng)力學(xué)理論，在前瞻性研究中，將中西藥聯(lián)合應(yīng)用多成分體系群體藥物動(dòng)力學(xué)總量統(tǒng)計(jì)矩分析[20-21]與臨床主客觀（如血栓彈力圖）指標(biāo)評(píng)價(jià)綜合，定量分析藥物在不同患者體內(nèi)不同時(shí)間的生物轉(zhuǎn)化規(guī)律，評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力相、藥效相交叉點(diǎn)的臨床主客觀指標(biāo)，評(píng)價(jià)中西藥聯(lián)合應(yīng)用的效益與風(fēng)險(xiǎn)，推薦個(gè)性化（不同時(shí)間、空間）診療方案。

4 聯(lián)合用藥的效益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

藥品上市后在臨床的使用過(guò)程中，始終貫穿著對(duì)效益（藥品對(duì)目標(biāo)適應(yīng)病癥的療效）與風(fēng)險(xiǎn)（藥品治療疾病是否有安全性問(wèn)題）的評(píng)估與權(quán)衡[22]。藥物是一把雙刃劍，聯(lián)合用藥更是為藥品使用的利弊評(píng)價(jià)提出了更深一層的問(wèn)題，用藥品種越多，藥物相互作用的發(fā)生率就越會(huì)增加，進(jìn)而影響藥物療效或毒性的幾率也會(huì)增加。2種或2種以上的藥品聯(lián)合使用，從哪些方面增強(qiáng)了臨床療效？與此同時(shí)，是否風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加了？聯(lián)合用藥應(yīng)通過(guò)效益（療效）與風(fēng)險(xiǎn)（安全性）的評(píng)估與權(quán)衡，闡釋上市后中藥在聯(lián)合應(yīng)用中的治療學(xué)優(yōu)勢(shì)，為臨床治療決策及合理、優(yōu)化治療方案的制定提供依據(jù)，從而推動(dòng)臨床學(xué)術(shù)發(fā)展。

本專題已從臨床真實(shí)世界，進(jìn)行了基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)的聯(lián)合用藥特點(diǎn)及規(guī)律探索和基于多中心、大樣本、前瞻性注冊(cè)登記設(shè)計(jì)方法的臨床聯(lián)合用藥特征分析，從HIS數(shù)據(jù)入手，針對(duì)數(shù)據(jù)的5V特征，即volume（大體量：從數(shù)百TB到數(shù)十?dāng)?shù)百PB、甚至EB的規(guī)模）、variety（多樣性：包括各種格式和形態(tài)的數(shù)據(jù)）、velocity（時(shí)效性：很多大數(shù)據(jù)需要在一定的時(shí)間限度下得到及時(shí)處理）、veracity（準(zhǔn)確性：處理的結(jié)果要保證一定的準(zhǔn)確性）、value（大價(jià)值）等特點(diǎn)，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、數(shù)據(jù)挖掘等分析方法，獲得真實(shí)世界臨床聯(lián)合用藥特征；而《30 026例參芪扶正注射液真實(shí)世界聯(lián)合用藥注冊(cè)登記研究》[23]、《喜炎平注射液治療手足口病臨床合并用藥方案的真實(shí)世界分析》[24]、《基于醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的舒血寧注射液治療腦梗死臨床用藥特征探析》[25]等文章，在臨床診療真實(shí)世界采用前瞻性、大樣本注冊(cè)登記研究，運(yùn)用整體網(wǎng)分析的方法，通過(guò)n-派系分析藥品的聯(lián)合用藥方案，綜合度數(shù)中心度（degree）、接近中心度（closeness）、中間中心度（betweenness）和特征向量中心度（eigenvector）等4個(gè)指標(biāo)形成綜合中心度指數(shù)（comprehensive centrality index），以分析核心治療方案，為臨床合理用藥提供參考。并且，本專題亦有根據(jù)復(fù)雜分子生物網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了聯(lián)合用藥靶點(diǎn)、通路等機(jī)制的精準(zhǔn)定位研究，如《注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯(lián)合用藥治療穩(wěn)定型心絞痛作用機(jī)制的生物分子網(wǎng)絡(luò)研究》[26]。安全性為藥品全生命周期研究要?jiǎng)?wù)，本專題《藥品（中成藥）安全性監(jiān)測(cè)報(bào)告核心要素的探討》[27]、《注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合常規(guī)西藥治療穩(wěn)定型心絞痛研究的療效及安全性探討》[28]從安全性監(jiān)測(cè)方案特點(diǎn)、監(jiān)測(cè)報(bào)告規(guī)范以及基于分子生物網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了包括聯(lián)合用藥在內(nèi)的臨床安全性探討。

在我國(guó)現(xiàn)有臨床實(shí)踐模式中，中西藥聯(lián)合使用已經(jīng)成為臨床的常用治療方式。但是，中西藥聯(lián)合使用評(píng)價(jià)研究，特別是中藥與西藥之間相互作用（包括增效減毒作用機(jī)制，潛在的或者可能的不良反應(yīng)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)等）的研究不夠深入，也缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)的整理分析。臨床研究經(jīng)歷了從傳統(tǒng)個(gè)性化治療到循證醫(yī)學(xué)、正逐漸邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的階段，從傳統(tǒng)個(gè)性化治療以個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及直覺為基礎(chǔ)：醫(yī)師根據(jù)病情與體重，憑經(jīng)驗(yàn)及主觀判斷，即達(dá)到個(gè)性化治療疾病的目的；循證醫(yī)學(xué)將可獲得的最好的基礎(chǔ)及臨床證據(jù)，與醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、患者的價(jià)值相結(jié)合，應(yīng)用于臨床實(shí)踐，為患者制定、實(shí)施最佳的治療，但強(qiáng)調(diào)對(duì)獲得證據(jù)正確性的依賴；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)融合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表現(xiàn)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、微生物生態(tài)學(xué)等方法，與臨床療效相結(jié)合，推薦不同個(gè)體的不同時(shí)間、空間的精準(zhǔn)方案。本專題進(jìn)行中西藥聯(lián)合應(yīng)用運(yùn)用不同方法的臨床評(píng)價(jià)及精準(zhǔn)定位研究探索，有利于中成藥產(chǎn)品和中藥企業(yè)自我定位，立足合適的應(yīng)用領(lǐng)域，為中藥產(chǎn)業(yè)深化發(fā)展提供方向，為臨床合理用藥奠定基礎(chǔ)，為重大疑難疾病等臨床診療指南的制定推薦提供依據(jù)。

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[責(zé)任編輯 曹陽(yáng)陽(yáng)]