中藥提取物對潰瘍性結(jié)腸炎黏膜屏障的研究進展

楊小蘭，胡美，崔德軍，劉琦

（貴州醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院消化科，貴州貴陽550002）

--綜述--

中藥提取物對潰瘍性結(jié)腸炎黏膜屏障的研究進展

楊小蘭，胡美，崔德軍，劉琦

（貴州醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院消化科，貴州貴陽550002）

潰瘍性結(jié)腸炎為慢性腹瀉的主要病因，是內(nèi)科常見病、多發(fā)病和難治性疾病。UC病因和發(fā)病機制仍不清楚，缺乏特異有效的藥物。近年來，隨著現(xiàn)代分子生物學技術(shù)和藥理學研究進展，從我國特有的中醫(yī)藥中探尋中藥有效成份治療UC的研究越來越多。研究發(fā)現(xiàn)中藥提取物具有促進腸上皮細胞增殖分化、抑制凋亡、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)等多種生物學作用。但其研究結(jié)果不完全一致。本文對中藥提取物對UC腸黏膜屏障的作用及機制做一報道。

腸黏膜屏障；潰瘍性結(jié)腸炎；中藥提取物；腸道菌群；信號通路

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）是一種病因不明且反復發(fā)作的慢性腸道炎癥性疾病，嚴重影響病人身心健康和生活質(zhì)量，已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代臨床難治疾病之一。其病因尚不明確。臨床上主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛和黏液膿血便。已證實腸黏膜屏障與UC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腸黏膜屏障主要是指由不斷更新的腸上皮細胞為結(jié)構(gòu)基礎構(gòu)成的消化道屏障。它是微生物與腸腔內(nèi)環(huán)境的第一道屏障，其高度的選擇滲透性保證了機體內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的平衡。目前治療UC的西藥（包括氨基水楊酸類制劑、激素、免疫抑制劑及生物制劑）治療效果不理想，且不良反應較多。中藥是我國特有的醫(yī)藥資源。如今學者們把更多的目光投向了安全性高、來源廣泛、毒副作用小而神秘的中草藥,希望能從中找到新的治療UC的有效藥物。近年來，隨著現(xiàn)代分子生物學技術(shù)和藥理學研究進展，從中醫(yī)藥中探尋中草藥中有效成份治療UC的研究越來越多。其研究結(jié)果不完全一致，現(xiàn)將其整理，做一關(guān)于腸黏膜屏障作用方面的綜合報道。

1 腸黏膜屏障

腸道黏膜屏障對腸道屏障功能完整有重要保護作用，可以有效的防止腸道內(nèi)潛在的病原菌及毒素經(jīng)腸腔侵入機體，保持腸道穩(wěn)態(tài)。它由機械屏障（又稱腸黏膜上皮屏障）、生物屏障、免疫屏障和化學屏障四個部分組成。

機械屏障主要由腸上皮細胞及細胞間緊密連接構(gòu)成，是機體抵抗有害物質(zhì)侵入非常重要的防線。腸黏膜上皮細胞主要包括有杯狀細胞、吸收細胞及潘氏細胞等。腸黏膜機械屏障結(jié)構(gòu)的整體性離不開細胞間的連接方式（緊密連接、縫隙連接、黏附連接和橋粒）。其中起著關(guān)鍵作用的是緊密連接。咬合蛋白（Occludin）和緊密連接蛋白（Claudin）是緊密連接的重要組成部分，控制著大分子物質(zhì)的跨膜運輸和離子通道的開放。此外，腸黏膜上皮具有抵御細菌損害的作用，上皮細胞參與機體免疫應答，表達促炎癥基因、分泌細胞因子和募集炎癥細胞到黏膜損傷處[1]。

化學屏障由腸黏膜上皮細胞分泌的黏液、消化液以及腸腔內(nèi)常駐菌群產(chǎn)生的抑菌物質(zhì)構(gòu)成，具有強大的抑菌和殺菌作用，有效避免了機械與化學因素引起的黏膜損傷。大部分腸道黏液由杯狀細胞分泌，其中黏蛋白2（Mucin2,MUC2）是結(jié)腸黏液屏障的主要成分[2]。

免疫屏障由腸相關(guān)淋巴組織及分泌型免疫球蛋白構(gòu)成，通過抗原識別引起機體免疫應答，從而保護機體。分泌性免疫球蛋白A（Secretory immunoglobulin A，sIgA）是腸道分泌最多的免疫球蛋白，它可以黏附在腸黏膜的表面，抵御病原菌的黏附定值[3]。細胞因子、免疫細胞是免疫系統(tǒng)中重要的部分，可介導炎癥反應，參與免疫細胞分化發(fā)育，調(diào)節(jié)免疫反應，刺激造血功能及參與組織修復等。

生物屏障是指機體腸道內(nèi)正常寄生的菌群。腸道菌群在腸腔內(nèi)形成三個生物層（深層、中層、表層）。深層為緊貼黏膜表面并與黏膜上皮粘連形成細菌生物膜；主要是乳酸桿菌和雙歧桿菌，為腸道共生菌。中層為糞桿菌、消化鏈球菌和優(yōu)桿菌等厭氧菌。表層為大腸桿菌、腸球菌等需氧和兼性需氧菌。深層菌和中層菌均是腸道的優(yōu)勢菌群，具有營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)作用。表層菌群是非優(yōu)勢菌群，特定條件下具有侵襲性，可致機體發(fā)生疾病。腸道菌群不僅可以促進食物消化、代謝產(chǎn)酸，降低腸道pH，利于鈣鐵等吸收，還合成多種維生素，如維生素K、B族、泛酸等。同時腸道菌群可直接產(chǎn)生細菌素、毒性短鏈脂肪酸、降解病原體毒素等殺死或抑制外來菌，也可間接刺激宿主免疫及清除機能，發(fā)揮防御病原體侵犯作用。

2 UC與腸黏膜屏障損害發(fā)病機制

UC屬于炎癥性腸病，目前對于其具體發(fā)生機制不明；認為環(huán)境因素作用于遺傳易感者，在腸道菌群的參與下，啟動了腸道免疫系統(tǒng)及非免疫系統(tǒng)，最終引起持續(xù)過強的異常免疫反應。隨著人們生活水平的提高，環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)改變等容易影響腸黏膜機械屏障、化學屏障、免疫屏障和生物屏障功能。在感染等攻擊因素下導致腸黏膜發(fā)生過強的免疫反應，導致腸黏膜持續(xù)的炎癥存在。

各種有害因素通過損害腸黏膜的機械屏障對UC的發(fā)生發(fā)展具有重要作用[4]。張續(xù)乾等[5]研究UC患者結(jié)腸黏膜組織發(fā)現(xiàn)，UC結(jié)腸黏膜Occludin、閉合小帶蛋白-1（Zonula occludens-1,ZO-1）蛋白和mRNA表達均較正常有顯著降低。推測ZO-1和Occludin的表達下調(diào)，引起腸黏膜機械屏障功能受損，腸黏膜通透性增加，參與了UC的發(fā)生。

MUC2的破壞和缺失對腸道內(nèi)黏液層功能障礙起著關(guān)鍵性作用。Johansson等發(fā)現(xiàn)，MUC2黏蛋白缺陷的小鼠表現(xiàn)出了類似人類UC的便血、腹瀉、體重下降等癥狀[6]。其可能機制是MUC2黏蛋白糖基被某些細菌分泌的外切核苷酶將糖基切斷，及MUC2黏蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)遭到破壞，以致腸道黏膜表面正常的內(nèi)黏液層結(jié)構(gòu)無法形成[7]。

白細胞介素（Interleukin,IL）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor-ɑ）等炎癥因子在UC的發(fā)病中起著重要作用。研究表明，IL-1、IL-6、IL-8和TNF-ɑ等促炎因子是公認的參與UC發(fā)病的細胞因子，IL-4、IL-10等為抗炎因子，兩者的失衡導致機體免疫系統(tǒng)紊亂，產(chǎn)生炎癥和毒性反應，從而使機體結(jié)腸黏膜發(fā)生病理損傷，形成潰瘍，參與了UC的發(fā)病[8]。促炎因子和抗炎因子的失衡在UC的發(fā)病中占重要作用，而Ⅰ型T輔助細胞（T helper cell 1,Th1）和Ⅱ型T輔助細胞（T helper cell 2,Th2）之間的平衡決定了促炎因子和抗炎因子之間的平衡[9]。TH1主要介導細胞免疫，TH2則主要介導體液免疫，正常情況下二者處于動態(tài)平衡之中，相互調(diào)節(jié)，共同決定機體免疫反應是否發(fā)生及免疫反應的類型。目前研究證實了UC發(fā)病是以TH2細胞占優(yōu)勢的免疫異常結(jié)果。研究表明UC患者腸道內(nèi)的微生物數(shù)量可能會增加，但菌群的多樣性減少。致病菌與優(yōu)勢菌比例改變，優(yōu)勢菌群中雙歧桿菌、乳酸桿菌及產(chǎn)丁酸菌的比例下降，多數(shù)致病菌在UC腸道數(shù)量增多，且從路過菌變成定值菌或在腸道內(nèi)發(fā)生易位，通過自身的侵襲性或者分泌毒素增加腸上皮通透性，降低腸黏膜完整性，致使大量炎癥因子產(chǎn)生，參與UC發(fā)病。

3 中藥提取物對UC腸黏膜機械屏障的影響及機制

腸黏膜機械屏障的完整對機體至關(guān)重要。修復腸黏膜機械屏障功能一直是治療UC的關(guān)鍵。實驗研究證實了中藥提取物在維持腸黏膜機械屏障具有多靶點作用的優(yōu)勢。陳建等[10]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能上調(diào)腸上皮細胞ZO-1 mRNA及蛋白的表達,并能抑制緊密連接蛋白ZO-1結(jié)構(gòu)破壞。黃芩苷還可以促進腸上皮細胞增殖，抑制其凋亡及炎癥因子IL-6和TNF-α的分泌,并能提高該細胞的遷移能力。猴菇多糖也可促進緊密連接相關(guān)Occludin、Claudin及ZO-1基因mRNA表達，增加腸Occludin、Claudin及ZO-1表達，緩解屏障功能的損害[11]。而白頭翁醇提取物不僅可上調(diào)腸上皮細胞緊密連接蛋白Occludin的表達,還降低結(jié)腸組織TNF-α含量、提高IL-10水平,抑制內(nèi)毒素通過結(jié)腸組織緊密連接進入體循環(huán)[12]。小檗堿也可能通過調(diào)控Toll樣受體（Toll like receptors,TLR）信號通路，降低腸道內(nèi)IL-6、TNF-α、TLRmRNA表達，抑制ZO-1、Occludin、Cladin表達水平下降，保護腸黏膜屏障[13]。

4 中藥提取物對腸黏膜化學屏障的作用

化學屏障在UC中研究相對較少，但仍有著重要作用。結(jié)腸柱狀上皮細胞及杯狀細胞分泌的黏蛋白對腸道內(nèi)黏液層功能起著關(guān)鍵性作用，進而影響腸黏膜屏障功能。中藥提取物枸杞多糖干預后可發(fā)現(xiàn)腸上皮內(nèi)淋巴細胞、杯狀細胞數(shù)量明顯增加，且有向腸內(nèi)層移動趨勢[14]。杯狀細胞增加，黏蛋白分泌增多，腸道內(nèi)黏液層不易破壞，抑制腸腔內(nèi)細菌及有害物質(zhì)進入腸黏膜，減少腸黏膜的破壞而治療UC。

5 中藥提取物對腸黏膜免疫屏障的影響及相關(guān)機制

免疫因素一直是UC發(fā)病機制的研究熱點，現(xiàn)臨床上治療UC的常用藥物氨基水楊酸類機制之一就是抑制機體免疫反應。TNF-α單克隆抗體對傳統(tǒng)治療無效的活動性UC有效。但這些藥價格昂貴，且有一定的不良反應，限制其廣泛應用。中藥是我國重要寶藏，其來源廣泛、價格適中。經(jīng)大量的實驗研究證實，中藥提取物可通過調(diào)節(jié)免疫細胞、細胞因子和細胞通路等多靶點調(diào)節(jié)免疫，增強機體抵抗力。

5.1 細胞因子細胞因子作用于炎癥介質(zhì)，介導了腸黏膜持續(xù)的炎癥，是UC患者基本病理學改變。減少促炎因子，增加抗炎因子是治療UC的有效方法。臧凱宏等[15]通過黃芪多糖治療UC大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠結(jié)腸組織中炎癥因子IL-1β和TNF-α的水平降低，血清D-乳酸和二胺氧化酶含量減少，這表明黃芪多糖可能通過減少結(jié)腸組織促炎因子的釋放，改善腸道黏膜屏障功能，推測其對UC有一定的治療作用。于豐彥等[16]也通過實時定量PCR法檢測發(fā)現(xiàn)濃度為20μmol/L和40μmol/L的黃芩苷可以明顯降低促炎因子IFN-γ、IL-5、IL-6等細胞因子的水平，升高抗炎因子IL-4、IL-10及轉(zhuǎn)化生長因子-β1水平，通過調(diào)節(jié)促炎因子與抗炎因子的平衡來緩解潰瘍性結(jié)腸的炎癥反應。

5.2 免疫細胞免疫細胞在免疫反應中占有重要作用，是免疫系統(tǒng)中重要組成部分。免疫細胞受體表達異常，各免疫細胞間比例失調(diào)常導致機體異常的免疫反應。蒲愛民等[17]用姜黃素治療葡聚糖硫酸鈉（Dextran sodium sulfate, DSS）誘導的小鼠UC。發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著降低小鼠疾病活動指數(shù)評分（Disease activity index,DAI）。與DDS組比較，姜黃素干預組結(jié)腸組織黏膜完整、無斷離、裂解，腸上皮細胞和腺體排列較規(guī)整，黏膜下基質(zhì)淋巴細胞浸潤減少。應用流式細胞分析結(jié)腸上皮內(nèi)淋巴細胞亞群，CD8αα和TCRγδ亞群比例升高；CD4亞群比例降低。推測姜黃素可通過調(diào)節(jié)結(jié)腸上皮內(nèi)淋巴細胞亞群變化來治療UC，但具體機制需要進一步研究。周泠等[18]通過動物實驗，發(fā)現(xiàn)香菇多糖可干預大鼠外周血淋巴細胞中CD3+、CD4+、CD8+水平,CD4+/CD8+比值以及結(jié)腸組織中IL-4、IL-10水平明顯升高，結(jié)腸組織中TNF-α、IL-2水平明顯降，結(jié)腸組織炎癥明顯減輕、潰瘍明顯改善。張大鵬等[19]也發(fā)現(xiàn)四君子湯總多糖和四君子湯去蛋白多糖可上調(diào)腸黏膜TOll樣受體4蛋白表達，增加CD19+細胞比例，提高小鼠腸sIgA濃度，加強腸黏膜免疫屏障。Li YH等[20]用小檗堿治療小鼠UC，發(fā)現(xiàn)小檗堿顯著改善了小鼠DAI、結(jié)腸縮短、結(jié)腸組織損傷、ZO-1和Occludin蛋白表達的減少。同時小檗堿治療明顯減少結(jié)腸中DSS上調(diào)的Th17相關(guān)細胞因子（IL-17和ROR-γt）mRNA。第一次證明小檗堿通過抑制Th17反應降低慢性復發(fā)性DSS誘導的結(jié)腸炎的嚴重性。這支持小檗堿在治療慢性UC具有臨床功效的可能性。

5.3 細胞信號通路細胞間信號通路介導外界刺激進而引發(fā)一系列病理生理效應，決定著細胞的功能和命運，控制著生物的生長、發(fā)育并參與疾病的發(fā)生發(fā)展。研究表明，腸黏膜細胞的增殖、分化，以及細胞因子及炎癥介質(zhì)的表達均與細胞信號通路密切相關(guān)。近年來，大量研究表明中藥具體成分或其提取物可能調(diào)控細胞間信號傳導通路而影響腸黏膜細胞的增殖、分化以及相關(guān)細胞因子、炎癥介質(zhì)的表達。正常情況下，NF-κB在胞質(zhì)中以無活性的形式存在。通過膜受體介導，一些胞外信號可激活NF-κB促進多種炎癥因子和介質(zhì)（TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、誘導型一氧化氮等）的分泌，進而產(chǎn)生了機體炎癥反應。中藥提取物（黃芩苷[21]、西紅花酸[22]）可能抑制結(jié)腸黏膜組織NF-κB信號通路激活，調(diào)節(jié)炎癥反應，使腸道損傷以達到治療UC的作用。促分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase, MAPK）信號通路經(jīng)三級酶促級聯(lián)反應最終激活MAPK，后者再激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（Extracellular regulated protein kinases1/2,ERK1/2）和p-38三條主要途經(jīng)，進一步激活轉(zhuǎn)錄因子c-fos和c-Jun，并促進其轉(zhuǎn)入細胞核，形成轉(zhuǎn)錄因子AP-1，調(diào)控炎癥因子（TNF-α、IL-1、IL-6等）的轉(zhuǎn)錄，引起腸道炎癥反應的發(fā)生。何雙艷等[23]通過動物實驗，發(fā)現(xiàn)姜黃素可以改善DSS誘導的小鼠UC癥狀和小鼠組織學評分，結(jié)腸組織中TNF-α含量下降，結(jié)腸黏膜組織p38MAPK的磷酸化產(chǎn)物表達減少。其機制可能是通過抑制p-38MAPK信號通路，減少TNF-α等促炎因子的釋放，從而減輕腸黏膜炎癥損傷而發(fā)揮治療UC的作用。González-Mauraza等[24]也發(fā)現(xiàn)豆科植物Retamamonosperma（RmE）中黃酮類化合物可能通過減弱中性粒細胞浸潤和p38MAPK、NF-kB信號通路下調(diào)促炎因子COX-2和一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase,iNOS）蛋白水平，從而具有對抗大鼠急性UC炎癥作用。PI3K-AKT信號通路可維持腸上皮細胞正常代謝，修復損傷的腸黏膜，并調(diào)節(jié)細胞因子（TNF-α、IL、IFN等）的釋放。趙海梅等[25]通過黃芪多糖治療大鼠UC發(fā)現(xiàn)。較模型組而言，黃芪多糖組大鼠結(jié)腸黏膜組織中p-Akt、PI3K、p-Akt/Akt蛋白表達均明顯下降，推測黃芪多糖可能通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路實現(xiàn)UC治療作用。Wu X等[26]也發(fā)現(xiàn)牛蒡果中主要成分牛蒡苷元可通過PI3K-AKT信號途徑抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1（Mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1）的激活，同時破壞該復合體的穩(wěn)定性，進而抑制TH1及TH17細胞分化，降低IL-17A+CD4+和IFN-γ+T細胞的比例，抑制相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子和細胞因子表達，以此發(fā)揮治療UC的作用。已證實PI3K-AKT-mTORC1信號途徑也可調(diào)節(jié)自噬的發(fā)生[27]。據(jù)此，推測牛蒡苷元可能通過該通路調(diào)節(jié)腸黏膜細胞自噬的發(fā)生，當然這需要實驗驗證。此外，Wang等[28]發(fā)現(xiàn)漢黃芩素可預防LPS誘導Caco-2細胞中TLR4-MyD88介導的炎癥反應，以此維持正常腸黏膜屏障功能。

6 中藥提取物對腸黏膜生物屏障的影響

近年來，腸道微生態(tài)已成為研究的熱點。提高UC患者腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群比例，增加菌群多樣性，維持腸道微生態(tài)平衡是改善UC患者病情的重要輔助手段。研究表明，中藥提取物可增加腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群。Guo等[29]發(fā)現(xiàn)紅參和薏仁提取物可促進益生菌（乳桿菌、雙歧桿菌等）生長，抑制病原菌（埃希氏菌、葡萄球菌和沙門氏菌等）生長，可改善三硝基苯磺酸誘導的大鼠UC的腸道菌群失調(diào)和腹痛、腹瀉等結(jié)腸炎癥狀。梁金花[30]也發(fā)現(xiàn)中藥黃芪多糖可使大鼠結(jié)腸內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量增多，腸球菌及腸桿菌數(shù)量減少，表明黃芪多糖可調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的腸道微生態(tài)失調(diào)作用。而張韌[31]發(fā)現(xiàn)低劑量黃芩苷（1.25 mg/mL）能促進腸道乳桿菌的生長，同時其還可能調(diào)節(jié)腸道形成新的、更加穩(wěn)定的細菌群落結(jié)構(gòu)。但不是劑量越高效果越好，他們發(fā)現(xiàn)長期使用高劑量的黃芩苷（2.5 mg/mL）可出現(xiàn)類似林可霉素組菌群失調(diào)現(xiàn)象和腸道損傷表現(xiàn)。這表明黃芪苷對腸道微生態(tài)有調(diào)節(jié)作用，其低劑量可促進益生菌生長，但是高劑量卻可產(chǎn)生菌群失調(diào)，這提示臨床用該藥需要慎重選擇劑量和濃度。

7 總結(jié)與展望

中藥提取物不僅可促進腸上皮細胞增殖分化、抑制凋亡，而且可降低抗炎因子和增強抑炎因子數(shù)量、調(diào)節(jié)免疫細胞和腸道微生態(tài)等。還可能具有調(diào)節(jié)自噬作用。中藥提取物在多個層面通過不同機制發(fā)揮治療UC的作用。相對于西藥，中藥提取物具有多靶點、多層面和多方面的優(yōu)點，從整體上治療UC。但對中藥提取物作用機制的研究仍不夠深入、系統(tǒng)。同時中藥提取物成分仍然較為復雜，實驗研究時各成分之間是否相互影響尚不明確。相信隨著現(xiàn)代分子生物學和藥理學等進一步發(fā)展，將會全面揭示中藥提取物治療UC的具體機制，達到對中藥提取物治療UC活性成分及其作用機制進行精準研究的目的，最終得益于臨床。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.24.090

貴州省科技支撐計劃資助項目（社會發(fā)展攻關(guān)）[黔科合SY字（2013）3030號]；貴州省衛(wèi)生計生委科學技術(shù)基金項目[gzwjkj2016-1-004]

崔德軍，E-mail：hxcuidj@163.com