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    鹽酸普萘洛爾羥乙基茯苓多糖緩釋片的研究

    2017-04-15 06:37:25河南省駐馬店高級中學(xué)高二609班463000郭昱江武大弘元生物制藥有限公司430074
    數(shù)理化解題研究 2017年3期
    關(guān)鍵詞:羥乙壓片片劑

    河南省駐馬店高級中學(xué)高二609班(463000) 郭昱江 ●武大弘元生物制藥有限公司(430074) 王 炯 ●

    鹽酸普萘洛爾羥乙基茯苓多糖緩釋片的研究

    河南省駐馬店高級中學(xué)高二609班(463000) 郭昱江 ●武大弘元生物制藥有限公司(430074) 王 炯 ●

    本文以水溶性藥物鹽酸普萘洛爾為模型藥物,分別采用粉末直接壓片法和濕法制粒壓片法制備鹽酸普萘洛爾羥乙基茯苓多糖片,通過測定片劑在人工胃腸液中的藥物釋放考察藥物釋放機(jī)理,探討羥乙基茯苓多糖作為鹽酸普萘洛爾片劑緩釋骨架材料的可行性.

    羥乙基茯苓多糖;緩釋;片劑;鹽酸普萘洛爾

    藥用輔料是生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時所用的賦形劑或附加劑,對藥品質(zhì)量起著至關(guān)重要的作用.緩釋輔料的選擇是制備緩釋制劑尤其是親水性藥物緩釋制劑的關(guān)鍵,進(jìn)行可改善藥品的性能、提供特殊功能、保證藥品用藥安全和藥效等新藥用輔料的研究開發(fā),可以大大促進(jìn)相關(guān)創(chuàng)新制劑或釋藥系統(tǒng)的研究開發(fā).

    茯苓多糖為天然植物茯苓的主要成分(約占干重的90%以上),該多糖在堿性溶液中溶解,在酸性和中性多糖中溶解性差,通過結(jié)構(gòu)修飾所得衍生物如羧甲基茯苓多糖、羥乙基茯苓多糖和羥丙基茯苓多糖其水溶性顯著增強.有研究報道羧甲基茯苓多糖和羥丙基茯苓多糖具有優(yōu)良的流動性和可壓性,作為崩解劑可以大大提高片劑中藥物的崩解速度.最新報道顯示羥乙基茯苓多糖可作為片劑親水凝膠骨架材料,并能顯著延長雙氯芬酸鈉的釋放速度.為了進(jìn)一步研究羥乙基茯苓多糖骨架片對其它類型藥物的緩釋性能,筆者選擇水溶性藥物鹽酸普萘洛爾為模型藥物,制備了以羥乙基茯苓多糖為骨架材料的片劑,并對其體外釋放度進(jìn)行了測定.

    一、儀器與材料

    1.儀器 FA2204B電子分析天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司);UV2600紫外分光光度計(日本島津);RCZ智能藥物溶出儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);片劑硬度測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);DP30A單沖壓片機(jī)(北京國藥龍立科技有限公司).

    2.材料 羥乙基茯苓多糖(自制,Wm=7.6×106);鹽酸普萘洛爾(江蘇亞邦制藥有限公司);硬脂酸鎂(上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司);鹽酸、磷酸鈉、無水乙醇等化學(xué)試劑均購至國藥集團(tuán);蒸餾水自制.

    二、實驗方法

    1.鹽酸普萘洛爾緩釋片的制備

    (1)干法制粒壓片 將8 g鹽酸普萘洛爾和21.5 g羥乙基茯苓多糖粉末的混勻,過16目篩,加入潤滑劑硬脂酸鎂500 mg混勻后進(jìn)行壓片,片劑硬度保持定值為90N左右,每片含藥量為40mg,理論片重0.30 g.

    (2)濕法制粒壓片 將8 g鹽酸普萘洛爾和21.5 g羥乙基茯苓多糖粉末的混勻,加入體積分?jǐn)?shù)為70%的乙醇水溶液適量,濕法制粒,過16目篩后,50℃條件下干燥,同目篩整粒,加入潤滑劑硬脂酸鎂500 mg混勻后進(jìn)行壓片,片劑的硬度、理論片重及標(biāo)示量同上.

    2.體外分析方法的建立

    (1)波長的確定 分別用pH=1的鹽酸溶液和pH= 6.8的磷酸緩沖液配制一定濃度的鹽酸普萘洛爾溶液,照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄ⅣA)在200~400 nm波長范圍內(nèi)掃描,繪制紫外光譜圖,確定最大吸收波長為290 nm.按處方比例取各輔料適量制成不含主藥的空白樣品,分別用pH=1的鹽酸溶液和pH=6.8的磷酸緩沖液溶解后掃描,確定輔料不干擾主藥在最大波長處的吸收.

    (2)標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 精密稱取精制后的原料藥適量,分別用pH=1的人工胃液和pH=6.8的人工腸液配制成40 mg· L-1標(biāo)準(zhǔn)貯備液,分別吸取該貯備液0.8,2, 4,6,8,10 mL,置10 mL容量瓶中.用pH=6.8的人工腸液稀釋至刻度,配制成系列濃度的溶液.在290 nm波長處測吸收度,將濃度對吸收度進(jìn)行線性回歸,得回歸方程.鹽酸普萘洛爾在3.2~40 μg/mL范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系.其中pH=1的鹽酸溶液中標(biāo)準(zhǔn)曲線為:C=0.0198A+ 0.0093(R2=0.9996,n=6),pH 6.8的人工腸液中標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為:C=0.0168A+0.253(R2=0.9996,n=6).

    (3)回收率實驗 配制3種不同濃度的鹽酸普萘洛爾溶液(3.2,16,40μg/mL),按處方量加入輔料后測得回收率分別為98.7%±1.2%、100.3%±0.8%、100.2%± 1.5%,表明該測定方法可行.

    3.質(zhì)量檢查

    (1)片重及重量差異檢查 分別取20片兩種不同方法制備的片劑,精密稱定重量,求得平均片重,再稱定各片的重量.按2015版藥典附錄規(guī)定方法判斷片重差異是否合格.

    (2)硬度檢查 應(yīng)用片劑硬度測定儀測定兩種不同方法制備的片劑的硬度.兩種片劑各測5片,取其平均值.

    (3)含量測定 取供試品20片,精密稱定,研細(xì),取細(xì)粉適量,精密稱定,置于500 mL量瓶中,加蒸餾水溶解并稀釋至刻度,搖勻,過濾,棄去初濾液,精密量取續(xù)濾液1.0 mL于10mL量瓶中,加蒸餾水稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;另取鹽酸普萘洛爾即對照品適量,加蒸餾水溶解,稀釋至刻度,制成每1 mL含鹽酸普萘洛爾0.016 mg的溶液,作為對照品溶液.分別取供試品溶液和對照品溶液,照紫外分光光度法(中國藥典2010年版附錄ⅠVA),于290 nm波長處測定吸收度,采用對照品比較法計算含量.

    (4)體外緩釋效果的研究 ①釋放度測定.分別取雙氯芬酸鈉片6片,先在750 ml 0.1 mol/L的鹽酸溶液中釋放2 h,再加入 250 mL磷酸緩沖液(0.2 mol/L的 Na3PO4),使pH為6.8,轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為100 r/min,介質(zhì)溫度為37℃,依照中國藥典(2010版)溶出度測定法轉(zhuǎn)籃法操作,于0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9 h分別量取溶出液10 mL濾過,并及時補充上述溶劑10 mL,取續(xù)濾液8 mL,在2790nm波長處測定吸收度,用回歸方程求出藥物濃度.②體外釋放評價標(biāo)準(zhǔn).按照中國藥典2015版二部附錄對緩釋片體外釋放度的規(guī)定,以所制備緩釋片2h釋放量為30%~40%,6h約60%~70%,作為體外釋放的評價標(biāo)準(zhǔn).

    三、實驗結(jié)果與討論

    1.片劑的片重、重量差異和硬度 分別用粉末直接壓片法和濕法制粒壓片法成功制備了雙氯芬酸鈉的羥乙基茯苓多糖片劑.兩種方法制備的片劑表面均光滑完整,其片重、重量差異和硬度均符合藥典規(guī)定(見表1).為了比較制備方法對片劑中藥物釋放的影響,固定了所制備的片劑的硬度在90N左右.該結(jié)果表明以羥乙基茯苓多糖作為鹽酸普萘洛爾片劑的載體材料,具有優(yōu)良的流動性和可壓性.

    表1 鹽酸普萘洛爾片劑片重、重量差異及硬度測定結(jié)果

    2.含量測定 結(jié)果顯示每片羥乙基茯苓多糖雙氯芬酸鈉緩釋片含雙氯芬酸鈉38.6±2.1 mg(粉末直接壓片)和39.6±1.1 mg.

    3.釋放度測定結(jié)果 兩種不同的制備方法制備的片劑中藥物釋放曲線見圖1.兩種方法制得的雙氯芬酸鈉片劑中藥物均有一定的緩釋效應(yīng),其中濕法制粒藥物釋放速率顯著低于粉末直接壓片.我們對在釋放介質(zhì)中釋放8 h后的片劑殘留物進(jìn)行拍照,同時凍干,通過掃描電鏡觀察其表面結(jié)果(見圖2),結(jié)果顯示8 h后片劑已形成碎裂的溶脹的凝膠顆粒,掃描電鏡觀察到其顆粒表面形成了多孔的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),其中濕法制粒制備的片劑中網(wǎng)孔的孔徑顯著小于粉末直接壓片的網(wǎng)孔孔徑.由于羥乙基茯苓多糖上面有很多羥基結(jié)構(gòu),在制備片劑過程中,壓力使多糖分子的羥基之間形成氫鍵,在片劑溶出的過程中可形成多孔的網(wǎng)狀親水凝膠層,親水性的鹽酸普萘洛爾可以從形成的網(wǎng)狀孔隙中溶解擴(kuò)散至溶出介質(zhì)中,載體材料形成的網(wǎng)孔孔徑越小,藥物從孔隙中擴(kuò)散出來需要時間越長,藥物釋放就越慢.鹽酸普萘洛爾的釋放包括藥物表面的溶解和從網(wǎng)狀孔隙的擴(kuò)散.當(dāng)然羥乙基取代度的大小也會影響羥乙基茯苓多糖溶液的粘度和所形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的孔隙率,從而影響藥物從中釋放的速率.

    圖1 鹽酸普萘洛爾羥乙基茯苓多糖片劑的釋放曲線

    羥乙基茯苓多糖能作為親水性藥物鹽酸普萘洛爾片劑的緩釋骨架材料,其中濕法制粒制備的羥乙基茯苓多糖片劑對鹽酸普萘洛爾緩釋性能更佳,將其作為藥物片劑緩釋骨架型輔料值得進(jìn)一步進(jìn)行深入研究和推廣.

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    G642

    B

    1008-0333(2017)03-0083-02

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