原發(fā)皮膚血管內(nèi)NK細胞淋巴瘤1例并文獻復(fù)習(xí)

蔡兆根，龔曉萌，謝 群，馮振中，徐浣白，汪向明

原發(fā)皮膚血管內(nèi)NK細胞淋巴瘤1例并文獻復(fù)習(xí)

蔡兆根1,2，龔曉萌1,2，謝 群1,2，馮振中1,2，徐浣白3，汪向明4

目的 探討皮膚血管內(nèi)NK細胞淋巴瘤(intravascular NK cell lymphoma, IVNKL)的臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后。方法 回顧性分析1例皮膚IVNKL患者的臨床資料、病理學(xué)形態(tài)、免疫組化及EBER原位雜交染色結(jié)果，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。結(jié)果 患者女性，47歲，臨床表現(xiàn)為肩背部及雙下肢皮膚多發(fā)暗紅色質(zhì)硬斑片及斑塊。鏡檢：真皮及皮下組織內(nèi)見較多擴張的小血管，血管腔內(nèi)見中等到大的異型淋巴樣細胞，細胞核圓形、卵圓形或不規(guī)則，染色質(zhì)深染，部分血管內(nèi)可見纖維素樣滲出物。免疫表型：腫瘤細胞CD3、CD56和TIA-1均陽性，Ki-67增殖指數(shù)>70%。EBER分子原位雜交陽性。確診后采用CHOP方案聯(lián)合化療2個療程，目前仍在觀察中。結(jié)論 皮膚IVNKL是一種罕見的血管內(nèi)淋巴瘤，預(yù)后較差且容易誤診，皮膚活檢行病理檢查是確診的重要手段。

淋巴瘤；NK細胞淋巴瘤；血管內(nèi)淋巴瘤；皮膚；病理診斷

血管內(nèi)大細胞淋巴瘤(intravascular large cell lymphoma, IVLCL)是一類少見的淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，其大部分為B細胞來源的血管內(nèi)B細胞淋巴瘤(intravascular large B cell lymphoma, IVLBCL)，很少數(shù)為T細胞淋巴瘤(intravascular T cell lymphoma, IVTCL)或NK細胞淋巴瘤(intravascular NK cell lymphoma, IVNKL)[1-2]。該腫瘤好發(fā)于皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其他部位也可累及。本文現(xiàn)報道1例原發(fā)皮膚的IVNKL，探討其臨床病理學(xué)特征并復(fù)習(xí)文獻，旨在提高對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 患者女性，47歲。1年前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢多發(fā)皮下質(zhì)硬結(jié)節(jié)，以右下肢顯著，結(jié)節(jié)長徑1.0～2.0 cm，推之可活動，結(jié)節(jié)無融合，患處皮膚表面青紫色，有疼痛感，無瘙癢，潰爛。患者未予注意，以后結(jié)節(jié)數(shù)量逐漸增多，累及雙上肢及腰背部(圖1)?；颊?個月前入院檢查，無發(fā)熱，咳嗽，咳痰，頭暈，乏力；全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；鼻腔、鼻咽及口腔未見潰瘍和腫物。實驗室檢查：血常規(guī)和各項生化指標均在正常范圍，僅乳酸脫氫酶(LDH 271 U/L)輕度升高。胸部CT檢查未見明顯陽性發(fā)現(xiàn)，腹部B超未見肝脾及腹腔淋巴結(jié)腫大。全身PET-CT示：全身多處皮膚略顯增厚伴代謝輕度增高。行腰部皮下結(jié)節(jié)活檢，病理示：(后腰部)T細胞源性淋巴造血組織腫瘤，后經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院會診考慮為(皮膚)血管內(nèi)具有NK細胞特征的大細胞淋巴瘤。遂行L-CHOP(左旋門冬酰胺酶-環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、地塞米松)方案化療，皮膚癥狀逐漸減低至消失。1個月前由于雙下肢再次出現(xiàn)類似癥狀，入院治療同時取右小腿皮下組織活檢，病理結(jié)果同上。

圖1 患者腰背部皮膚紅斑，以左側(cè)顯著，第一次皮膚活檢創(chuàng)面(箭頭)

1.2 方法 標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用SP法，所用抗體包括CD3、CD56、CD20、TIA-1、CD34、MPO、CD5、CD4、CD8、EBV-LMP1和Ki-67，一抗和試劑盒均購自福州邁新公司，按產(chǎn)品說明書操作，PBS代替一抗作陰性對照。EBER原位雜交試劑盒購自Dako公司，按產(chǎn)品說明書操作，EBV陽性對照為鼻咽癌組織。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 送檢皮膚組織2小塊，長徑1.0～1.5 cm，皮膚表面及切面部分區(qū)域灰紅，質(zhì)地中等。

2.2 鏡檢 皮膚真皮層及皮下脂肪組織中見較多擴張的小血管及毛細血管，管腔內(nèi)充滿大量異型中等～大的單核淋巴細胞樣細胞及少量紅細胞。瘤細胞圓形或略不規(guī)則，胞質(zhì)較少，略嗜雙色性；核形態(tài)相對一致，呈圓形或略不規(guī)則；核染色深呈細凝塊狀，部分可見1～2個小核仁，部分區(qū)域可見少數(shù)瘤細胞浸潤血管壁(圖2～4)；部分血管壁周圍可見少量正常小淋巴細胞浸潤。

2.3 免疫表型 血管腔內(nèi)腫瘤細胞：CD3、CD56(圖5)、CD43、TIA-1(圖6)均陽性；CD2、CD7、CD4、CD8、CD20、Pax-5、EBV-LMP1均陰性。血管內(nèi)皮細胞CD34陽性。Ki-67增殖指數(shù)>90%(圖7)。

2.4 原位雜交 腫瘤細胞核EBER分子原位雜交呈陽性(圖8)。

2.5 病理診斷 (右小腿)皮膚血管內(nèi)NK細胞淋巴瘤。

3 討論

IVLCL是由Pflege等于1959年首次提出，當時以“系統(tǒng)性皮膚血管內(nèi)皮細胞增生病”報道。后由Sepp等經(jīng)基因重排檢測證實為淋巴造血細胞來源。約90%IVLCL為B細胞來源， WHO(2008)淋巴和造血組織腫瘤分類中將其歸類為彌漫性大B細胞淋巴瘤的一個獨特亞型，由于T細胞來源的非常少見，未將IVTCL歸為一個獨立的類型，而是將其臨時放入IVLBCL中簡要介紹。近年來，陸續(xù)有少數(shù)文獻報道NK細胞來源的血管內(nèi)大細胞淋巴瘤，主要發(fā)生于皮膚，少數(shù)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨髓及淋巴結(jié)。到目前為止，國外報道了12例發(fā)生于皮膚的IVNKL[3-9,14-18]，國內(nèi)有9例報道[10-13]，加上本例共22例(表1)?；颊叽蟛糠譃閬喼奕耍cEBV感染密切相關(guān)，無TCR基因克隆性重排。

3.1 臨床特征 已報道的21例皮膚IVNKL患者年齡18～83歲，男女比為1 ∶2，平均發(fā)病年齡62.6歲。早期可無癥狀，臨床表現(xiàn)主要為軀干、四肢皮膚的皮疹、出血點、結(jié)節(jié)或斑塊等，部分患者有B癥狀(發(fā)熱、盜汗和體重減輕)，少數(shù)病例伴有肝脾腫大，骨髓累及以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，通常無表淺淋巴結(jié)腫大及外周血異常[14-15]。實驗室檢查中，大部分指標均正常，僅部分患者血LDH異常升高。影像學(xué)檢查難有陽性發(fā)現(xiàn)，對實際診斷意義不大。本例患者與既往報道的病例臨床表現(xiàn)相似，主要為軀干和四肢皮膚多處暗紫色斑片或質(zhì)硬斑塊，伴疼痛，余無其他不適，行病理活檢時才予以確診。

3.2 病理學(xué)特征 組織學(xué)改變?yōu)橹械鹊酱蟮漠愋土馨图毎麡蛹毎奂谄つw血管腔內(nèi)，包括小動脈、小靜脈及毛細血管，部分可位于中等血管腔內(nèi)。瘤細胞核圓形或略不規(guī)則，染色質(zhì)細凝塊狀，部分細胞染色質(zhì)較淡，可見小核仁，細胞質(zhì)量少，偏嗜堿，可見核分裂象。部分腫瘤細胞浸潤血管壁，但血管外極少查見腫瘤細胞。瘤細胞間常見纖維素性血栓，少數(shù)伴血管壁壞死。本例腫瘤細胞位于皮膚真皮及皮下組織的小血管腔內(nèi)，可見瘤細胞浸潤血管壁現(xiàn)象，伴血管壁纖維素樣壞死和管腔內(nèi)纖維素性血栓形成。免疫組化標記腫瘤細胞表達CD3、CD3ε、CD56，細胞毒性標志物穿孔素(perforin)、粒酶B(granzymeB, GrB)和T細胞內(nèi)抗原1(TIA-1)陽性；少數(shù)病例CD4、CD8、CD43、CD2或CD30陽性[4-5,10-11,16]，B系標志物均陰性；CD31或CD34染色示腫瘤細胞位于血管內(nèi)；Ki-67增殖指數(shù)高達90%～100%。IVNKL通常與結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤一樣與EBV感染有關(guān)，因此EBER分子原位雜交均陽性。本例IVNKL免疫組化染色示血管內(nèi)腫瘤細胞CD3、CD56、CD43和TIA-1陽性，CD34染色顯示腫瘤細胞位于陽性染色的血管壁內(nèi)，EBER陽性，符合NK細胞表型，均支持IVNKL的診斷。

圖2 腫瘤細胞位于真皮及皮下的小血管腔內(nèi) 圖3 血管腔內(nèi)充滿體積較大的異型淋巴樣細胞，核形態(tài)相對一致，圓形或略不規(guī)則，均質(zhì)深染 圖4 部分腫瘤細胞浸潤血管壁，腔內(nèi)見少量纖維素樣血栓 圖5 瘤細胞CD56陽性，SP法 圖6 瘤細胞TIA-1陽性，SP法 圖7 瘤細胞Ki-67增殖指數(shù)>90%，SP法 圖8 EBER分子原位雜交示瘤細胞核陽性

表1 22例皮膚IVNKL的臨床及隨訪資料

12～16.*每個具體病例信息不祥；CD3ε.表面CD3分子；EBER(+).EBV編碼的小RNA原位雜交陽性；CVAD.環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春新堿+地塞米松；VP-16.依托泊苷；CODOX-M/IVAC.環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、大劑量甲氨蝶呤/異環(huán)磷酰胺、依托泊苷和大劑量阿糖胞苷

3.3 鑒別診斷 由于IVNKL非常少見，臨床和病理容易誤診和漏診，需與以下疾病相鑒別：(1)血管內(nèi)癌栓：IVNKL在血管腔內(nèi)聚集，光鏡形態(tài)與轉(zhuǎn)移性癌栓相似，但轉(zhuǎn)移癌通常有原發(fā)病灶，免疫組化可以很好地鑒別兩者，前者表達淋巴系標志物，后者表達上皮標志物。(2)鼻腔原發(fā)的結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤累及血管：兩者腫瘤細胞形態(tài)和免疫表型可完全一致，均可伴有腫瘤細胞嗜血管現(xiàn)象，但IVNKL腫瘤細胞主要位于血管內(nèi)，結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤除了血管累及外，腫瘤主體在血管外，結(jié)合臨床病史及光鏡下特點不難鑒別。(3)NK細胞白血病：白血病細胞常累及血管，形態(tài)及免疫組化表型與IVNKL相似，但骨髓象及外周血涂片可查見異型瘤細胞，而IVNKL很少有外周血、骨髓和淋巴結(jié)受累，且瘤細胞幾乎不出現(xiàn)于血管外。(4)皮膚炎性病變：兩者臨床表現(xiàn)相似，皮膚活檢可資鑒別，炎癥時可見淋巴細胞在淋巴管內(nèi)聚集，而不是小血管且聚集的細胞主要為成熟的小淋巴細胞。(5)反應(yīng)性血管內(nèi)皮細胞瘤?。赫嫫せ蚱は陆M織內(nèi)毛細血管簇狀和彌漫狀增生，血管內(nèi)皮細胞呈腎小球樣增生伴有纖維素性血栓，但增生的內(nèi)皮細胞與IVNKL瘤細胞形態(tài)不同，免疫組化標記更容易區(qū)別兩者。

3.4 發(fā)病機制 IVLCL的瘤細胞為什么只存在于血管內(nèi)而不出現(xiàn)于血管外呢？有學(xué)者在對IVLBCL的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞缺乏CD29和CD57黏附分子的表達，以此來解釋腫瘤細胞未浸潤到血管外的原因，相似的機制是否存在于IVNKL中還不太清楚。另有學(xué)者認為宿主CD11a/CD18受體缺乏導(dǎo)致腫瘤細胞不能溢出到血管外，但是有研究發(fā)現(xiàn)IVTCL中存在CD11a/CD18陽性，因此CD11a/CD18介導(dǎo)的機制也不能完全解釋其原因。從已報道的病例可以看出，IVNKL與EBV感染密切相關(guān)，EBV感染在這一腫瘤的發(fā)病過程中起了一定的作用[2]。由于總體病例很少，具體機制不詳，還需要收集更多的病例進行深度研究。

3.5 治療及預(yù)后 目前對于IVNKL的治療與IVLBCL相似，國際上多采用CHOP方案化療，多數(shù)患者初次化療均能獲得不同程度緩解，甚至完全緩解，但經(jīng)過一定時間后疾病復(fù)發(fā)，再次同樣方案化療療效有所減低，因此需要試驗性應(yīng)用其他方案。個別病例報道聯(lián)合蛋白酶抑制劑治療或干細胞移植治療，總體效果欠理想[5,8-9]。本例患者經(jīng)病理確診后，臨床迅速予以L-CHOP方案化療及對癥支持治療，患者在第一個療程就獲得緩解，皮膚癥狀很快消失，但經(jīng)過一定時間之后皮膚癥狀再次出現(xiàn)，后又同樣方案化療，效果亦較明顯，現(xiàn)隨訪觀察中。IVNKL是高級別淋巴瘤，總體預(yù)后較差，文獻報道的病例確診后將近一半的患者1年內(nèi)死亡；4例患者存活超過1年，其中1例患者已死亡[3]；僅1例患者帶瘤生存3年[12]；本例患者因新近報道，目前狀況尚好，仍在觀察中。一般認為病變局限者預(yù)后較好，尤其是單純皮膚受損者；多系統(tǒng)受累者預(yù)后較差。因此，如臨床疑似本病應(yīng)及時做皮膚病理活檢，明確診斷后予以系統(tǒng)性化療以提高患者的生存期。

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時間：2017-2-27 10:14

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1蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，蚌埠 2330032蚌埠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，蚌埠 2330003上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 2000804皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院病理科，蕪湖 241001

蔡兆根，男，副教授。Tel: (0552)3070209，E-mail: chzgen@163.com 汪向明，男，副主任醫(yī)師，副教授，通訊作者。E-mail: bbbwcx666@163.com

R 730.2

A

1001-7399(2017)02-0205-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.02.022

接受日期：2016-07-11