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    原發(fā)性鼻黏膜惡性黑色素瘤17例臨床病理分析

    2017-04-14 11:16:45袁靜萍
    臨床與實驗病理學雜志 2017年2期
    關(guān)鍵詞:梭形黑色素瘤黑色素

    劉 雯,曾 智,周 亨,吳 昊,袁靜萍

    原發(fā)性鼻黏膜惡性黑色素瘤17例臨床病理分析

    劉 雯,曾 智,周 亨,吳 昊,袁靜萍

    目的 探討原發(fā)性鼻黏膜惡性黑色素瘤(primary mucosal melanoma of the nasal cavity, PMMNC)的臨床病理學特征及鑒別診斷。方法 回顧性分析17例PMMNC的臨床病理學及免疫表型特征,并復習相關(guān)文獻。結(jié)果 73%PMMNC患者表現(xiàn)為單側(cè)鼻塞和間歇性鼻出血,61%發(fā)生于鼻中隔和鼻側(cè)壁。鏡檢:組織結(jié)構(gòu)及病理形態(tài)復雜多樣,其中6例(35.3%)主要為上皮樣細胞型,3例(17.6%)主要為梭形細胞型,5例(29.4%)主要為小細胞型,其他3例(17.6%)為三種細胞混合存在。腫瘤細胞內(nèi)可見較多壞死和核分裂象,纖維間質(zhì)少,血管豐富,可有色素沉著。免疫表型:16例行免疫組化標記,S-100和HMB-45陽性率為93.8%,Melan-A和vimentin陽性率為87.5%,CK和EMA均陰性。結(jié)論 PMMNC臨床罕見,免疫組化標記Melan-A、S-100、HMB-45、vimentin可輔助診斷。

    鼻腫瘤;原發(fā)性鼻黏膜惡性黑色素瘤;臨床病理;鑒別診斷

    黑色素瘤是黑色素細胞異常增殖形成的一種惡性腫瘤,常發(fā)生于皮膚及黑色素細胞出現(xiàn)的真皮外部位,如眼、黏膜(鼻腔、口腔、胃腸道、生殖道等)等[1]。與其他部位原發(fā)黑色素瘤相比,原發(fā)性鼻黏膜惡性黑色素瘤(primary mucosal melanoma of the nasal cavity, PMMNC)相對罕見,而且表現(xiàn)出更明顯的侵襲性和更差的預后。由于其發(fā)病率低,缺乏早期特征性臨床癥狀,且病理學組織形態(tài)差異較大,部分腫瘤為無色素型,易誤診、漏診,因此國內(nèi)外PMMNC相關(guān)臨床病理診斷資料仍十分缺乏。本文回顧性分析17例PMMNC的臨床病理學資料、免疫表型、診斷及鑒別診斷,旨在提高對其的認識水平。

    1 材料與方法

    1.1 材料 收集武漢大學人民醫(yī)院病理科2003年1月~2016年3月診治的具備完整資料的17例PMMNC。排除其他部位轉(zhuǎn)移到鼻黏膜惡性黑色素瘤及復發(fā)病例。17例PMMNC占同期黑色素瘤的12.7%?;颊咂骄l(fā)病年齡57歲(范圍33~77歲)。其中男性12例,女性5例;男女比為12 ∶5?;颊叩呐R床癥狀與原發(fā)部位有關(guān)。17例PMMNC中61%發(fā)生于鼻中隔和鼻側(cè)壁,73%表現(xiàn)為單側(cè)鼻塞、流涕、鼻出血、嗅覺減退,部分患者還出現(xiàn)面部腫脹、疼痛等癥狀,體檢時通??梢姳乔恍律?、表面潰瘍,易出血,鼻中隔可有受壓偏位表現(xiàn)(表1)。

    1.2 方法 標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,4 μm厚組織切片,HE染色,鏡下觀察。免疫組化染色采用SP法,操作步驟按說明書進行。一抗包括HMB-45、S-100、Melan-A、vimetin、NSE、CK、EMA、CD56、CD45、Myogenin和MyoD1。所有抗體及試劑均由北京中杉金橋公司提供。

    2 結(jié)果

    2.1 眼觀 17例中5例為手術(shù)根治標本,12例為活檢標本,組織呈息肉狀、結(jié)節(jié)狀或碎組織,切面灰白色或灰褐色,部分表面有潰瘍、糜爛、出血或壞死,腫瘤與周圍組織界限不清。

    2.2 鏡檢 鏡下見腫瘤組織結(jié)構(gòu)復雜,細胞形態(tài)多樣,大小不一,可見上皮樣細胞、梭形細胞、小細胞樣細胞等,幾種細胞可混合存在(表1)。本組有6例(35.3%)PMMNC以上皮樣細胞型為主,瘤細胞彌漫排列或呈巢狀、腺泡狀、條索狀、器官樣結(jié)構(gòu)等排列;細胞大小不一,呈卵圓形、圓形或多邊形,界清,胞質(zhì)比較豐富,淡染,少數(shù)伴瘤巨細胞,核大圓形,可見嗜酸性大核仁,核分裂象常見,可見色素沉著(圖1);亦可見混有少量梭形細胞、類圓形細胞、巨核細胞、多核細胞、氣球樣細胞等。3例(17.6%)PMMNC以梭形細胞為主,瘤細胞呈束狀、編織狀、魚骨樣或漩渦狀排列,類似于肉瘤結(jié)構(gòu);細胞呈梭形,大小不一,與周圍界限不清,也可見色素沉著,形態(tài)似為纖維母細胞或平滑肌細胞,胞核較大,橢圓形、長梭形或長桿狀(圖2)。5例(29.4%)PMMNC以小細胞型為主,瘤細胞呈條索狀或團塊狀排列,細胞較小似淋巴細胞或燕麥細胞,較痣細胞略大,胞質(zhì)少、核染色深,無明顯核仁,核分裂象多見,具有明顯異型性,分化差,色素少(圖3)。另外3例(17.6%)PMMNC由上皮樣細胞、梭形細胞、小細胞樣細胞以及其他多種類型的細胞混雜組成,細胞結(jié)構(gòu)復雜多樣,類似于多種癌或癌肉瘤,可見色素沉著。所有病例均可見壞死、核分裂象、纖維間質(zhì)少、腫瘤內(nèi)血管豐富等特點。由于本組主要為活檢標本,少見黏膜,腫瘤細胞與黏膜的關(guān)系難以確定,可見黏膜的標本也以黏膜下腫瘤較多見。本組病例中含有色素12例(70.6%),1例含有大量色素,多數(shù)可見少量色素;無色素5例(29.4%),大多數(shù)細胞類型為小細胞型。

    2.3 免疫表型 17例標本中,有1例根據(jù)腫瘤原發(fā)部位、組織學形態(tài)特點、細胞內(nèi)含有多量色素,排除轉(zhuǎn)移后直接診斷為PMMNC。其余16例因無色素或黑色素量少均采用HMB-45、S-100、Melan-A、vimentin進行免疫標記(表1),部分病例為進一步鑒別診斷,選擇性進行了NSE、CK、EMA等免疫標記。HMB-45陽性15例(93.8%)(圖4);Melan-A陽性14例(87.5%)(圖5);S-100陽性15例(93.8%)(圖6);vimentin陽性14例(87.5%)(圖7);16例CK和EMA均陰性(100%);NSE標記了6例,其中3例陽性(50.0%)。5例小細胞型加做CD45染色均為陰性,排除淋巴瘤,3例梭形細胞型加做Myogenin和MyoD1染色也均為陰性,排除橫紋肌源性腫瘤,以上結(jié)果均支持原有診斷。

    3 討論

    PMMNC是一種起源于胚胎神經(jīng)嵴細胞、發(fā)生于鼻腔鼻竇黏膜中的樹狀突黑色素細胞的罕見惡性腫瘤[2]。在西方國家中,其占惡性黑色素瘤總體發(fā)生率的1%[3-4],而在亞洲人中占4%~8%[5]。PMMNC的病因尚不十分明確,暴露于甲醛或長期吸煙環(huán)境是可能的致病因素之一[3]。

    3.1 臨床特點 患者發(fā)病年齡在各個年齡段均有分布,但以年齡較大者多見,男女差別不大。本組17例PMMNC患者的平均發(fā)病年齡為57歲(范圍33~77歲)。不同于其他報道,本組中男性患者明顯多于女性患者,男女比為12 ∶5。PMMNC最常發(fā)生于鼻腔(鼻中隔和鼻側(cè)壁多見),其次為鼻竇(主要為上頜竇),臨床上多表現(xiàn)為單側(cè)鼻塞和間歇性鼻出血,缺乏特異性癥狀,與鼻竇炎表現(xiàn)類似,易誤診[6]。還可出現(xiàn)視力減退、復視、聽力下降、耳鳴面頰腫脹、麻木、劇烈頭痛等鄰近器官侵犯癥狀。腫瘤晚期可伴有頸部區(qū)域淋巴結(jié)或遠處器官轉(zhuǎn)移。纖維鼻咽鏡下活檢有助于早期確診[1]。

    圖1 上皮樣細胞為主型PMMNC:瘤細胞呈花環(huán)狀排列,中間有纖維血管軸心,間質(zhì)內(nèi)有較多血管 圖2 梭形細胞為主型PMMNC:瘤細胞為短梭形,呈束狀排列,可見少量黑色素 圖3 小細胞為主型PMMNC:小圓形細胞,核大,胞質(zhì)少,無色素 圖4 腫瘤細胞HMB-45呈陽性,SP法 圖5 腫瘤細胞Melan-A呈陽性,SP法 圖6 腫瘤細胞S-100呈陽性,SP法 圖7 腫瘤細胞vimentin呈陽性,SP法

    3.2 病理學特征 PMMNC大體上多呈息肉狀、乳頭狀生長,表面呈棕色、暗紅色、黑色,常伴潰瘍、出血。腫瘤細胞常由多種細胞類型構(gòu)成,如上皮樣細胞、小圓細胞、梭形細胞、多核瘤細胞等,上述成分可單獨或混合存在[7]。Thompson等[8]報道115例PMMNC,腫瘤細胞主要呈上皮樣細胞、梭形細胞、漿細胞、桿狀細胞、未分化型細胞等,其中上皮樣細胞、梭形細胞和未分化細胞較為常見。周兵等[6]報道6例PMMNC主要由上皮樣細胞、梭形細胞及未分化的上皮細胞組成。文獻報道當腫瘤細胞為上皮樣細胞型時,多呈巢狀、片狀或腺泡狀排列,瘤細胞體積較大,具有多形性,胞質(zhì)豐富,嗜酸性或透明狀,部分細胞可呈氣球樣;梭形細胞型時多呈席紋狀或束狀排列,瘤細胞呈梭形或雪笳樣,具有大的空泡狀核,缺乏明顯核仁;小細胞型時瘤細胞呈巢狀或彌漫分布,細胞較小,胞質(zhì)少,核圓染色較深,核仁不清或僅見小核仁,部分小細胞呈裸核樣[7]。根據(jù)文獻報道的細胞形態(tài)特點,本組17例PMMNC中6例主要為上皮樣細胞型,3例主要為梭形細胞型,5例主要為小細胞型,另外3例幾種細胞混合存在。腫瘤細胞內(nèi)壞死和核分裂象很常見,纖維間質(zhì)少,血管豐富。關(guān)于細胞中黑色素的多少,Thompson等[8]報道67%的PMMNC可見黑色素沉著。任偉民等[7]認為隨著黑色素瘤細胞的克隆,細胞產(chǎn)生色素的能力可喪失或增強,使得黑色素量發(fā)生變化,本組17例除小細胞為主的病例無色素或色素較少,其他均可見黑色素沉著,可能與不同類型細胞中黑色素瘤細胞的克隆有關(guān)。

    3.3 免疫表型 腫瘤內(nèi)見到明顯黑色素顆粒時可直接確診,但當瘤細胞不含色素或僅含較少量黑色素時易誤診,需通過免疫組化標志物幫助確診。常用的免疫標志物有:HMB-45、Melan-A、vimentin和S-100[6]。HMB-45(黑色素瘤標記)是惡性黑色素瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體,可與前黑色素抗原特異性結(jié)合,對惡性黑色素瘤的診斷有高度的特異性和敏感性,在80%~86%的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和90%~100%的原發(fā)性黑色素瘤中呈陽性[3]。Melan-A在惡性黑色素瘤中均穩(wěn)定表達,上皮、膠質(zhì)、淋巴及間葉來源的腫瘤細胞一般不表達。盡管HMB-45和Melan-A有助于排除其他腫瘤,但這些抗體均無100%的敏感性和特異性[9]。S-100在胚胎外胚層神經(jīng)嵴的腫瘤中均可表達,也存在于各種類型的黑色素痣和黑色素瘤中。S-100和vimentin在惡性黑色素瘤中有較高的陽性率[6],雖然缺乏特異性,但S-100可用于排除與惡性黑色素瘤相鑒別的多種腫瘤(除神經(jīng)鞘瘤/肉瘤、間質(zhì)肉瘤)。典型的免疫組化顯示vimentin恒定彌漫陽性,S-100、HMB-45、Melan-A不等量陽性,Ki-67不同程度增殖,EMA、CK陰性,偶見NSE、Syn、CD117、CD99、CD56、CD57微弱陽性或灶性陽性。Zhu等[5]的研究結(jié)果顯示vimentin的陽性率最高(100%),其次分別為S-100(91%)、HMB-45(90%)、Melan-A(67%)。本組實驗結(jié)果與上述研究稍有不同,HMB-45、S-100的陽性率均為93.8%,而Melan-A陽性率為87.5%,vimentin陽性率稍低于Zhu等的研究,為87.5%。產(chǎn)生這種差異的原因與樣本量大小、患者的個體化差異等均有關(guān)。增加樣本量,統(tǒng)一免疫組化制作方法及抗體濃度可在一定程度上降低這種差異。此外,Thompson等[8]報道的PMMNC中幾乎所有病例均顯示vimentin陽性(97.1%),而黑色素標志物在不同類型細胞中表達卻有變化:在梭形細胞中84%顯示S-100陽性,65%顯示HMB-45陽性,60%顯示Melan-A陽性;未分化型細胞中96%顯示S-100陽性,77%顯示HMB-45陽性;提示黑色素標志物中S-100的敏感性要高于HMB-45和Melan-A。本組3例梭行細胞型均顯示vimentin、S-100、HMB-45、Melan-A陽性,5例上皮樣細胞型(1例未行免疫組化標記)100%表達vimentin、S-100和HMB-45,80%表達Melan-A;5例小細胞型60%表達vimentin,80%表達S-100、HMB-45和Melan-A;另外3例有多種細胞混合存在的病例均顯示vimentin、S-100、HMB-45、Melan-A陽性,因此本組病例也提示不同細胞類型的免疫表型亦有不同。

    3.4 鑒別診斷 臨床上PMMNC相對少見,臨床特點不典型,加之組織學形態(tài)復雜多樣,特別是無色素或色素較少的病例,易誤診。因此在診斷PMMNC除了要排除轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤(主要來自皮膚和眼球)外,還需與以下幾種疾病鑒別:(1)低分化鱗狀細胞癌及腺癌:上皮樣細胞呈巢狀或腺樣排列時需與鱗癌和腺癌鑒別,免疫組化標記vimentin陽性及CK、EMA等上皮標志物陰性提示腫瘤為非上皮性來源。(2)淋巴瘤:瘤細胞較單一,且呈彌漫性生長時需與淋巴瘤鑒別,免疫組化標記CD45、CD56、CD45等陰性,可排除淋巴瘤。(3)嗅神經(jīng)母細胞瘤:瘤細胞體積較小,為小圓形或梭形細胞,呈片狀、巢狀或條索狀排列時需與嗅神經(jīng)母細胞瘤鑒別,但嗅母瘤細胞間會出現(xiàn)胞質(zhì)突起形成的嗜酸性纖維,上皮巢的周圍有豐富的毛細血管網(wǎng)環(huán)繞分隔;30%可見特征性的Homer-Wright菊形團,NSE、S-100等神經(jīng)內(nèi)分泌抗體陽性,CD99為陰性支持嗅母。(4)肉瘤:瘤細胞為梭形細胞型,呈束狀或漩渦狀排列時需與胚胎性橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤等鑒別,胚胎性橫紋肌肉瘤好發(fā)于青少年,免疫標志物desmin、MyoD1、Myogenin陽性,S-100陰性;惡性神經(jīng)鞘瘤NSE、S-100呈陽性,而HMB-45陰性。在本組病例中有5例小細胞型加做CD45以排除淋巴瘤,結(jié)果均顯示陰性,有3例梭形細胞型加做了MyoD1和Myogenin也均為陰性排除橫紋肌源性腫瘤。對于色素不明顯的PMMNC的診斷首先在排除轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)上主要還是依靠免疫組化染色,HMB-45、Melan-A、vimentin、S-100等多個免疫組化檢測指標聯(lián)合應用有助于臨床確診,其中HMB-45最具有特異性,S-100的敏感性最高,必要時可加做其他免疫標志物鑒別診斷[6,9-10]。

    3.5 治療及預后 早期PMMNC的首選治療方法以手術(shù)為主,輔以放療、靶向藥物治療及生物治療,而中晚期患者則采取放療、化療及生物治療等姑息性治療方法。PMMNC預后較差,5年生存率一般不超過40%(一般為20%~40%),平均生存時間不超過28個月(一般為17~28個月),此外約50%患者會出現(xiàn)局部復發(fā)[1]。腫瘤細胞生長模式及細胞形態(tài)往往會影響預后,Mochel等[11]報道伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的PMMNC平均生存時間僅為9個月,而上皮細胞型中位生存時間為23個月,肉瘤樣型中位生存時間為21個月。因此,早期發(fā)現(xiàn)和手術(shù)完整切除(手術(shù)切緣陰性)是腫瘤治療的關(guān)鍵,有利于降低局部復發(fā)率。最近的研究證實藥物靶向細胞程序性死亡(PD-L1途徑)、BRAF基因突變、KIT基因突變對皮膚惡性黑色素瘤具有積極的作用[12]。但目前對治療PMMNC相關(guān)的研究仍缺乏,有待更進一步的研究。

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    Primary mucosal melanoma of the nasal cavity: a linicopathological analysis of 17 cases

    LIU Wen, ZENG Zhi, ZHOU Heng, WU Hao, YUAN Jing-ping

    (DepartmentofPathology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

    Purpose To study the clinicopathologic features and differential diagnosis of primary mucosal melanoma of the nasal cavity (PMMNC). Methods 17 cases of PMMNC diagnosed from January 2003 to September 2016 were studied by clinical pathological analysis and immunohistochemical staining, and relevant literatures were reviewed. Results 73% of the PMMNC was characterized by unilateral nasal congestion and intermittent epistaxis and 61% of the PMMNC occurred in the nasal septum and nasal side wall. Microscopically, the organizational structure and morphology were complex and diverse, which had several cell types including epithelioid cell type (6 cases, 35.3%), spindle cell type (3 cases, 17.6%) and small cell type (5 cases, 29.4%), the other 3 cases (17.6%) were mixed cell type. Mitotic activity and tumor necrosis were more likely to be seen in PMMNC, among other clinicopathological features with a small amount of fibrous stroma and melanoma and rich blood vessels. The immunohistochemical study showed that the positive rate of S-100 and HMB-45 were both 93.8% (15 cases) and those of Melan-A and vimentin were both 87.5% (14 cases), while CK and EMA were both negative (16 cases). Conclusion PMMNC is a rare disease and the phenotype of S-100, HMB-45, Melan-A and vimentin are useful for diagnosis of PMMNC.

    nasal neoplasms; primary mucosal melanoma of the nasal cavity; clinical pathology; differential diagnosis

    時間:2017-2-27 10:14

    http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170227.1014.026.html

    國家自然科學基金(81602535)

    武漢大學人民醫(yī)院病理科,武漢 430060

    劉 雯,女,醫(yī)師。E-mail: lw13452@163.com 袁靜萍,女,主任醫(yī)師,通訊作者。E-mail: yuanjingping2003@aliyun.com

    R 739.62

    A

    1001-7399(2017)02-0169-05

    10.13315/j.cnki.cjcep.2017.02.012

    接受日期:2016-11-25

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