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    膽維丁原料中共晶與游離態(tài)維生素D3和膽固醇含量的定量分析

    2017-04-14 05:51:40戴健姜玲孫寧云
    上海醫(yī)藥 2017年5期
    關(guān)鍵詞:拉曼光譜

    戴健+姜玲+孫寧云

    摘 要 通過(guò)差示掃描量熱分析 (DSC)、拉曼光譜及粉末X射線衍射(PXRD)發(fā)現(xiàn)膽維丁原料中存在共晶現(xiàn)象,并對(duì)其進(jìn)行表征。采用粉末X-射線衍射(PXRD)建立了共晶與游離態(tài)維生素D3和膽固醇含量的定量分析方法。

    關(guān)鍵詞 膽維丁 拉曼光譜 粉末X射線衍射法

    中圖分類號(hào):R917; R977.24 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2017)05-0071-04

    Quantitative analysis of the content of the eutectic and free vitamin D3 and cholesterol in cholecalciferol cholesterol compound by powder X-ray diffraction method

    DAI Jian*, JIANG Ling, SUN Ningyun

    (Institute of Medicine, Shanghai Xinyi Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201206, China)

    ABSTRACT Eutectic structure existed in cholecalciferol cholesterol compound was found by Raman spectroscopy, differential scanning calorimetry (DSC) and powder X-ray diffraction (PXRD) and characterized. A quantitative analysis method for the determination of content of eutectic and free vitamin D3 and cholesterol in cholecalciferol cholesterol compound was established by powder X-ray diffraction.

    KEY WORDS cholecalciferol cholesterol compound; Raman spectroscopy; powder X-ray diffraction

    藥物共晶是指在常溫下共晶形成物與藥物活性成分通過(guò)氫鍵等非共價(jià)鍵的形式結(jié)合形成的晶體[1]。藥物共晶是一種新的藥物固體形態(tài),共晶具有改良藥物原有理化特性的優(yōu)勢(shì),且新的藥物共晶可獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù),因此可延長(zhǎng)原有藥物的上市周期,具有廣闊的研發(fā)及應(yīng)用前景,近年來(lái)開始獲得廣泛關(guān)注[2-3] 。

    膽維丁片或乳劑是維生素D3與膽固醇的等摩爾分子加成物,其作用與肌肉注射維生素D的效果相當(dāng),具有促進(jìn)鈣、磷吸收和利用,促進(jìn)骨正常鈣化的作用,是預(yù)防和治療佝僂病的安全有效的臨床常用藥物[4-10]。膽維丁原料為晶體,僅有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道其由維生素D3與膽固醇通過(guò)氫鍵結(jié)合形成等摩爾分子加成物[11],但并未對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入研究,目前尚未見膽維丁和膽固醇、維生素D3的混合物進(jìn)行區(qū)分的報(bào)道,也沒(méi)有對(duì)游離的膽固醇和維生素D3建立分析方法。本文根據(jù)文獻(xiàn)提供的共晶表征方法[12-15],對(duì)膽維丁原料晶體進(jìn)行了研究。通過(guò)差示掃描量熱分析 (DSC)、拉曼光譜及粉末X-射線衍射(PXRD)發(fā)現(xiàn)該晶體中存在共晶現(xiàn)象,并對(duì)其進(jìn)行表征。采用PXRD建立了共晶與游離態(tài)維生素D3和膽固醇含量的定量分析方法。對(duì)提高此類難溶性藥物共晶形成工藝條件及質(zhì)量控制方法的研究具有重要的參考價(jià)值。

    1 材料和方法

    1.1 儀器與試藥

    i-Raman Plus型高性能拉曼光譜儀(必達(dá)泰克公司);DSC 204F1型差示熱量?jī)x(德國(guó)Netzsch公司);D8 Advance X-射線衍射儀(德國(guó)Bruker AXS 儀器有限公司)。膽維丁對(duì)照品購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所,膽維丁樣品為本公司自制,膽固醇樣品購(gòu)自南京新百藥業(yè)有限公司,維生素D3購(gòu)自四川玉鑫藥業(yè)有限公司。

    1.2 方法

    1.2.1 拉曼光譜的測(cè)定

    測(cè)定條件:激光源780 nm,激光功率 100 mW,曝光時(shí)間 15 s,曝光次數(shù)10次。分別精密稱取膽維丁對(duì)照品、企業(yè)自制膽維丁、維生素D3和膽固醇各100 mg,在200~2 700 cm-1位移范圍內(nèi)分別進(jìn)行掃描。

    1.2.2 DSC的測(cè)定

    分別精密稱取樣品各5 mg進(jìn)行差示掃描量熱分析。掃描溫度范圍 20~300 ℃,升溫速率10 ℃/min 。

    1.2.3 粉末X-射線衍射法測(cè)定膽維丁

    取相同質(zhì)量的膽固醇和維生素D3混合均勻,制成膽固醇-維生素D3=1∶1的混合物。按制劑混合規(guī)則,將膽維丁與混合物配制成膽維丁含量分別為1.6%、3.1%、6.2%、12.5%、25.0%、50.0%、75.0%、87.5%、93.8%、96.9%、98.4%的混合樣品。樣品研磨過(guò)100目篩,稱取過(guò)篩后的樣品50 mg進(jìn)行粉末X射線衍射測(cè)定,讀取2θ≈4.0°處的衍射峰峰高值,乘以儀器校正因子后代入線性回歸方程:Y=20 435x-23.87,即x=(Y+23.87)/20 435,計(jì)算待測(cè)樣品中膽維丁含量,每個(gè)待測(cè)樣品平行測(cè)定2次,取平均值。

    1.2.4 精密度和準(zhǔn)確度試驗(yàn)

    配制適量膽維丁含量為25%(低含量)、50%(中含量)、75%(高含量)的樣品,從中各取6份樣品進(jìn)行XRPD測(cè)定。

    1.2.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    配制膽維丁含量為95%的樣品1份,取50 mg,于室溫放置0、3、6、12和24 h時(shí)進(jìn)行XRPD實(shí)驗(yàn)。

    1.2.6 回收率試驗(yàn)

    平行配制膽維丁含量為20%、75%、90%的樣品各5份,每份各取50 mg的樣品進(jìn)行測(cè)試。

    2 結(jié)果

    2.1 拉曼光譜區(qū)分膽維丁與維生素D3和膽固醇

    拉曼光譜掃描結(jié)果表明,單獨(dú)的維生素D3與膽固醇在1 130 cm-1與1 175 cm-1處衍射峰與共晶的膽維丁明顯不同。膽維丁在1 640 cm-1處有特征衍射峰,可用來(lái)判斷是否存在膽維?。▓D1)。

    2.2 DSC可區(qū)分膽維丁與維生素D3和膽固醇

    由DSC檢測(cè)發(fā)現(xiàn),維生素D3在86.5 ℃有明顯吸收峰,膽固醇在151.0 ℃有明顯吸收峰。維生素D3與膽固醇單純的混合物為多處吸收峰,而共晶的膽維丁在121.3℃有單一吸收峰??梢哉J(rèn)為膽維丁與維生素D3和膽固醇混合物的DSC明顯不同(圖2)。

    2.3 XRPD測(cè)定條件

    2.3.1 XRPD樣品前處理的確定

    XRPD定量分析要求樣品顆粒盡可能細(xì)小、均勻,從而盡可能避免由于擇優(yōu)取向的影響而產(chǎn)生的偏差,同時(shí)樣品在研磨處理過(guò)程中也可能導(dǎo)致樣品晶型發(fā)生改變,故需對(duì)樣品研磨處理前后的衍射圖譜進(jìn)行考察。

    膽維丁樣品在研磨處理前后的衍射圖譜的拓?fù)鋱D形、衍射角位置均基本一致,晶型未發(fā)生改變(圖3)。故可將上述膽維丁樣品研磨過(guò)100目篩。

    2.3.2 衍射峰的選擇

    將膽維丁、膽固醇、維生素D3的XRPD圖譜放在一起進(jìn)行比較(圖4),結(jié)果發(fā)現(xiàn),膽維丁的衍射峰中未與膽固醇、維生素D3的衍射峰發(fā)生重疊的衍射峰主要有2θ≈4.0°和2θ≈8.0°的二個(gè)衍射峰,且2θ≈4.0°的衍射峰為膽維丁的最強(qiáng)衍射峰,2θ≈8.0°的衍射峰為膽維丁的較強(qiáng)衍射峰,故初步選擇2θ≈4.0°和2θ≈8.0°的衍射峰作為膽維丁的特征衍射峰,并對(duì)其進(jìn)行含量分析。

    2.3.3 XRPD分析測(cè)試參數(shù)的篩選

    分別以膽維丁含量為橫坐標(biāo)(X),2θ≈4.0 °的衍射峰峰高度(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得方程A:Y=20 435X-23.879;以膽維丁含量為橫坐標(biāo)(X),2θ≈4.0 °的衍射峰峰面積(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得方程B:Y=225 838X-9 313;以膽維丁含量為橫坐標(biāo)(X),2θ≈8.0 °的衍射峰峰高度(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得方程C:Y=6 100.2X-390.3;以膽維丁含量為橫坐標(biāo)(X),2θ≈8.0 °的衍射峰峰面積(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得方程D:Y=78 982X-3 476.2。

    經(jīng)比較發(fā)現(xiàn),方程A的線性相關(guān)系數(shù)為R2=0.997,為四個(gè)方程中最優(yōu),方程C的線性相關(guān)系數(shù)為R2=0.991為4個(gè)方程中最差。在精密度、準(zhǔn)確度方面,方程A和方程C的RSD值最大值均小于4%,而方程B和D的RSD值最大值分別為4.23%和8.31%。穩(wěn)定性方面,4個(gè)方程的RSD值均小于2%。綜上所述,最終采用方程A對(duì)混合樣品中膽維丁含量進(jìn)行分析。

    2.4 精密度和準(zhǔn)確度測(cè)定

    精密度和準(zhǔn)確度測(cè)定結(jié)果表明,它們的RSD均小于4%(表1)。

    2.5 穩(wěn)定性和回收率

    含量為95%的膽維丁樣品在室溫放置0、3、6、12和24 h時(shí)測(cè)定的含量分別是95.13%、94.44%、94.64%、96.20%、94.60%,RSD=0.76%,小于2%,表明樣品在室溫放置24 h穩(wěn)定。

    3種含量的膽維丁樣品各5份測(cè)定的回收率表明,同一含量的RSD值均小于5%(表2)。

    3 討論

    用PXRD建立的定量分析方法能準(zhǔn)確測(cè)定出膽維丁中維生素D3和膽固醇通過(guò)氫鍵形式形成共晶的含量多少,有效區(qū)別了膽維丁中維生素D3和膽固醇的共晶態(tài)和物理混合態(tài)。而常規(guī)含量測(cè)定的液相色譜方法則無(wú)法識(shí)別出形成共晶的還是處于游離態(tài)的維生素D3和膽固醇,也就無(wú)法針對(duì)性的對(duì)共晶進(jìn)行含量檢測(cè),從而不能區(qū)分固體制劑中原料藥的晶型和成分。用PXRD建立的定量分析方法可確保證制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性。

    由于X-射線衍儀器精度不高,所以PXRD建立的定量分析方法測(cè)定的精確度較低,目前只能保證RSD不超過(guò)4%,這是本分析方法不足之處。PXRD建立的定量分析方法也可用于制劑研究,如有共晶現(xiàn)象的原料藥在制劑工藝中的穩(wěn)定性及制劑成品的質(zhì)量控制和穩(wěn)定性考察等。

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