嬰幼兒功能性胃腸病與胃腸激素的表達(dá)

梁俊霞　郝錦麗

[摘要] 嬰幼兒功能性胃腸病是一組兒科較常見的消化道癥狀，影響患兒近、遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量，而其發(fā)病機制在國內(nèi)外尚未明確闡述。胃腸激素在維持胃腸道生理功能上起著關(guān)鍵作用，近年來，關(guān)于胃腸激素在成人功能性胃腸病的研究眾多，與嬰幼兒功能性胃腸病的關(guān)系還未明確，本文擬對胃腸激素的表達(dá)與嬰幼兒功能性胃腸病的關(guān)系做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 嬰幼兒功能性胃腸病；5-羥色胺；P物質(zhì)；酪酪肽

[中圖分類號] R574.62；R725.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）03-0165-04

Relationship between functional gastrointestinal disorders and gastrointestinal hormone expression in infants

LIANG Junxia1 HAO Jinli2

1.Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia 014010， China； 2.Department of Pediatrics，Third Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia 014010， China

[Abstract] Functional gastrointestinal disorders in infants is a group of more common pediatric gastrointestinal symptoms， affecting children's near and long-term quality of life，and its pathogenesis has not been clearly stated at home and abroad， Gastrointestinal hormones play a key role in maintaining the physiological function of the gastrointestinal tract. In recent years， many study of gastrointestinal hormones in adult functional gastrointestinal disease， but gastrointestinal hormones and functional gastrointestinal disorder in infants has not yet clear， This article intends to review the relationship between the expression of gastrointestinal hormones and infantile functional gastrointestinal disorders.

[Key words] Functional gastrointestinal disorders in infants； 5-HT； Substance P； Peptide YY

近年來在臨床上可見到越來越多嬰幼兒由于溢奶、嘔吐、哭鬧、腹瀉、便秘等消化道不適而就醫(yī)，該組癥狀病因的復(fù)雜和不確定性導(dǎo)致了臨床診療的多樣和盲目。近年來，隨著功能性胃腸病（functional gastrointestinal disorder，F(xiàn)GID）概念的建立和推廣，本組癥狀相應(yīng)的診療體系也在越來越完善。兒童FGID是一組結(jié)構(gòu)或生化異常無法解釋的與年齡相關(guān)的、慢性、反復(fù)的、非器質(zhì)性的、胃腸道癥狀組成的綜合征[1]。在羅馬Ⅲ會議上[2，3]，制定了適合于0～4歲的新生兒及幼兒分類標(biāo)準(zhǔn)，包括（G1）嬰兒反流、（G2）嬰兒反芻綜合征、（G3）周期性嘔吐、（G4）嬰兒腹絞痛、（G5）功能性腹瀉、（G6）嬰兒糞便滯留、（G7）功能性便秘。隨著醫(yī)學(xué)界對嬰幼兒功能性胃腸病的重視，關(guān)于本病的研究也越來越多，眾多研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒功能性胃腸病對患兒近期健康及遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量有不同程度的影響，嬰幼兒時期患有功能性胃腸病的患兒，青少年及成人時期患有功能性胃腸道疾病、腹型偏頭痛及性格、行為障礙的比例均比正常兒童增高[4，5]。所以，兒童功能性胃腸病的早期發(fā)現(xiàn)、適當(dāng)干預(yù)對嬰幼兒的成長至關(guān)重要。

關(guān)于嬰幼兒功能性胃腸病的發(fā)病機制研究很多，涉及胃腸激素、胃腸動力異常、內(nèi)臟敏感性增高、腦腸軸的相互作用，遺傳因素等。本文主要討論的是胃腸激素對本組癥狀的影響。胃腸激素是胃腸道（包括胰腺）內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的具有高效能生物活性的物質(zhì)，主要的生理功能是調(diào)節(jié)胃腸道的自身活動，如分泌、運動、吸收。胃腸激素分為興奮性胃腸肽與抑制性胃腸肽，包括5-羥色胺，P物質(zhì)、酪酪肽、胃動素、血管活性腸肽等。

1 5-羥色胺（5-HT）

體內(nèi)約95%的5-HT在胃腸道由腸嗜鉻細(xì)胞（EC）及腸肌間神經(jīng)叢的5-羥色胺能神經(jīng)元合成，是胃腸道的重要信號分子，也是一種神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT3R可以增加神經(jīng)介導(dǎo)的胃腸運動及分泌，增加內(nèi)臟痛覺的敏感性，并且可以調(diào)節(jié)催吐反應(yīng)。5-HT4R具有促進(jìn)腸道推進(jìn)性運動和分泌的功能[6]。所以，5-HT很可能在嬰幼兒功能性腸絞痛、功能性腹瀉、嬰兒糞便滯留、周期性嘔吐等癥狀的產(chǎn)生上具有重要作用。

1.1 5-羥色胺與嬰幼兒腸絞痛

嬰幼兒腸絞痛發(fā)病機制目前尚不明確，與患兒腸道動力異常、腸道敏感性增加、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完全等多種因素有關(guān)。5-HT異常釋放會引起胃腸功能的紊亂，致敏的肥大細(xì)胞在受到刺激后，釋放出包括組胺、5-HT、P物質(zhì)等各種致敏物質(zhì)，作用于周圍神經(jīng)末梢，改變腸道感覺傳入通路的敏感性，導(dǎo)致內(nèi)臟敏感性增加[7]，這可能是嬰幼兒腸絞痛發(fā)生的原因。

1.2 5-羥色胺與嬰幼兒功能性便秘

嬰幼兒功能性便秘機制涉及到腸道菌群失調(diào)、功能紊亂、腸道蠕動減慢等。有研究[8]通過對1596名慢性便秘的婦女持續(xù)12周應(yīng)用普盧卡必利的研究發(fā)現(xiàn)，5-HT4 受體激動劑普盧卡必利對便秘患者癥狀的改善有著顯著作用，可以減少便秘患者的腹脹及硬便。普盧卡必利可通過刺激結(jié)腸收縮促進(jìn)腸道運動活性。表明5-HT應(yīng)在嬰幼兒功能性便秘中有一定作用。

腸神經(jīng)系統(tǒng)通過5-HT信號系統(tǒng)來調(diào)節(jié)胃腸道功能，腸神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，包括血管活性腸肽、P物質(zhì)、NO、生長抑素等等，首先通過5-HT信號系統(tǒng)進(jìn)行信號傳遞[9]。

2 P物質(zhì)（substance P，SP）

SP屬胃腸肽中的速激肽，分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)。在胃腸道中廣泛分布，以黏膜和黏膜下層之間及肌間神經(jīng)節(jié)內(nèi)含量最高，對胃腸道縱肌和環(huán)肌有雙重收縮效應(yīng)，增加腸道蠕動及腸道對水、電解質(zhì)的分泌，對維持胃腸道生理功能有著重要作用。近年來，SP在功能性胃腸病中的作用也越來越被重視。

2.1 SP與腸易激綜合征

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一種以功能性腹瀉、便秘、腹痛為主要癥狀的疾病，夏頔等[10]通過對110名腸易激綜合癥患者研究表明實驗組中所有類型的IBS患者的SPR在回盲部的表達(dá)均升高。另外，通過對IBS患者運用多種速激肽受體（P物質(zhì)受體，SRP）拮抗劑發(fā)現(xiàn)，SPR拮抗劑對IBS有治療效果[11]。嬰幼兒功能性胃腸病與腸易激綜合征在癥狀以及發(fā)病機理上有很多類似地方，因此，嬰幼兒糞便滯留、腹瀉等與患兒機體P物質(zhì)表達(dá)的相關(guān)性值得探討。

2.2 SP與功能性腹痛

羅德勁等[12]對58例功能性腹痛患兒血漿中SP進(jìn)行了檢測，結(jié)果提示功能性腹痛患兒組血漿中SP較正常對照組明顯升高。各種功能性腹痛在癥狀上均有類似，其發(fā)病機制涉及胃腸功能紊亂、腸道動力及疼痛敏感性增高，中樞及外周神經(jīng)異常等，因此，嬰兒期腸絞痛的發(fā)生與SP的表達(dá)可能相關(guān)。

近期研究表明P物質(zhì)及其受體在疼痛過程中起著重要作用。根據(jù)Munoz M等[13]研究表明P物質(zhì)和NK1受體結(jié)合后可以介導(dǎo)痛覺信號的傳遞。反復(fù)壓力刺激增加胃腸道速激肽的分泌與釋放，如SP作用于其受體NK1，活化的NK1受體促進(jìn)腸道蠕動、分泌，增加腸道的敏感性[14]，對功能性腹痛的產(chǎn)生具有重要作用。

相關(guān)研究[15]發(fā)現(xiàn) SP可以增大結(jié)腸上平滑肌的L型鈣通道的電流，使平滑肌的收縮增加。大電導(dǎo)鈣激活鉀通道（BKCa）是平滑肌細(xì)胞膜上表達(dá)最高的鉀通道，BKCa激活后細(xì)胞的興奮性降低，且能抑制L型鈣通道的電流，致使平滑肌舒張。SP也可以降低BKCa的數(shù)目或減少BKCa的開放，增加細(xì)胞外鉀離子的內(nèi)流，使細(xì)胞膜去極化，L型鈣通道開放增加，鈣離子內(nèi)流增多，從而引起平滑肌的收縮[16]。另外SP能增加大腸平滑肌上L型鈣通道的開放，從而增加鈣的內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，啟動平滑肌上的興奮-收縮偶聯(lián)，使平滑肌收縮。SP水平的增高，通過上述兩條途徑導(dǎo)致胃腸道平滑肌收縮增強，促進(jìn)胃腸動力，可能是功能性胃腸病發(fā)病的機制之一。

3 酪酪肽（PYY）

PYY由腸道內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌，它能抑制空腸及結(jié)腸的運動，且對消化道的“回腸制動”有著調(diào)節(jié)作用，即當(dāng)食物進(jìn)入回腸末端后，可以抑制消化道動力及運輸。PYY的釋放受食物，副交感神經(jīng)系統(tǒng)及其他腸激素的調(diào)節(jié)，包括膽囊收縮素，血管活性腸多肽，胃泌素和胰高血糖素樣肽等[20]，PYY降低時，食物通過腸道的時間減少，腸道對食物的吸收減弱，增加腹瀉的發(fā)生。PYY作為一種抑制性胃腸激素，對消化道生理功能有著重要調(diào)節(jié)作用，與功能性胃腸病的發(fā)生有一定關(guān)系。

3.1酪酪肽與IBS

El-Salhy M等[17]對41名IBS患者結(jié)腸組織進(jìn)行研究，結(jié)果顯示所有的IBS中，PYY的密度均是降低的。PYY刺激腸道對水、電解質(zhì)的吸收，抑制前列腺素（PG）E2和血管活性腸肽的分泌。雖然PYY與IBS的產(chǎn)生尚未證明有明確的因果關(guān)系，但是PYY的降低對IBS患者癥狀的產(chǎn)生具有明顯作用。

3.2酪酪肽與功能性便秘

功能性便秘病因目前仍不十分明確，可能涉及腸道動力異常、神經(jīng)系統(tǒng)功能性異常、胃腸激素分泌異常等，羅成華等通過對19例行結(jié)腸次全切的結(jié)腸慢傳輸便秘患者的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸慢傳輸型便秘患者中PYY陽性細(xì)胞顯著高于特發(fā)性腹瀉組與正常人群組[18]。PYY是通過作用于膽堿能神經(jīng)元降低乙酰膽堿的釋放，從而減慢結(jié)腸運動。功能性便秘患兒存在腸道運動減慢，應(yīng)與PYY的分泌增高相關(guān)。

3.3酪酪肽與功能性腹瀉

PYY和PYY3-36已經(jīng)顯示出具有強效的抑制腹瀉作用。通過對人體分離出的結(jié)腸觀察表明，PYY和PYY3-36可以通過抑制結(jié)腸的分泌及運動從而達(dá)到抑制腹瀉的作用，有研究[19]發(fā)現(xiàn)腹腔5-羥色酸（5-HTP）引起的腹瀉涉及5-羥色胺4（5-HT4）受體激活結(jié)腸膽堿和氮能肌間神經(jīng)元，而5-HT4的促進(jìn)結(jié)腸動力作用與突觸前誘導(dǎo)或加強神經(jīng)傳遞的興奮性有關(guān)，Lixin等[19]認(rèn)為Y2受體位于結(jié)腸肌間和黏膜下神經(jīng)末梢，Y2介導(dǎo)的抑制作用作用于神經(jīng)元的突觸前部位。動物實驗的電生理研究表明，PYY和Y2激動劑對豚鼠結(jié)腸肌間神經(jīng)膽堿能傳遞產(chǎn)生嚴(yán)重的的突觸前抑制，這些研究說明，PYY抑制結(jié)腸運動可能是通過抑制5-HT4，減少膽堿釋放來實現(xiàn)的。所以，嬰幼兒功能性腹瀉可能與腸道PYY分泌減少有關(guān)。

3.4酪酪肽與內(nèi)臟疼痛

PYY是神經(jīng)肽Y（NPY）家族中的一員，目前認(rèn)為NPY參與調(diào)節(jié)多種生理功能包括壓力的應(yīng)對、情緒-情感行為、認(rèn)知、傷害感受[21]。PYY與功能性疾病的關(guān)系也有報道，患有功能性疾病的患者PYY的水平是有改變的。PYY可以與所有Y受體亞型結(jié)合，但PYY對Y2受體的親和力較高。電生理研究證實脊髓Y1和Y2受體在控制疼痛信號通路突觸后電流中有一定作用[22]。此外Y受體配體影響由迷走神經(jīng)傳入途徑介導(dǎo)的內(nèi)臟痛。Ahmed M等[23]敲除了77只小鼠PYY基因，通過直腸給藥等方式誘發(fā)疼痛相關(guān)行為來評估內(nèi)臟疼痛，發(fā)現(xiàn)運用Y2受體拮抗劑增加響應(yīng)直腸內(nèi)的疼痛相關(guān)行為，而Y2受體激動劑，沒有顯著的效果。這些結(jié)果表明內(nèi)源性PYY具有對體熱和內(nèi)臟化學(xué)疼痛的止痛效應(yīng)，而對內(nèi)臟疼痛的影響可能由外周Y2受體介導(dǎo)。嬰兒腸絞痛的患兒很可能是由于PYY的較低，導(dǎo)致與Y2受體結(jié)合減少，從而誘發(fā)內(nèi)臟疼痛的發(fā)生。

4 胃動素（Motilin，MTL）

胃動素是由22個氨基酸組成的腦腸肽，主要合成部位在小腸上段和空腸黏膜的Mo內(nèi)分泌細(xì)胞。其作用于胃腸道，促進(jìn)胃收縮及小腸的分節(jié)運動，加快胃排空及促進(jìn)胰液的分泌，另外，胃動素可促進(jìn)腸道對水、電解質(zhì)的運輸。

研究表明，功能性便秘患者血中胃動素的水平較正?；颊叩拿黠@降低，而腹瀉型腸易激綜合征患者血中胃動素水平明顯高于便秘型及正常組人群[24]。這應(yīng)與胃動素水平升高，腸道蠕動增快，加速小腸傳遞時間有關(guān)，臨床上表現(xiàn)為腹瀉、腹痛，而低水平的胃動素，抑制腸道運動，腸道蠕動減慢，導(dǎo)致功能性便秘的發(fā)生。因此嬰幼兒腹瀉、胎糞滯留應(yīng)與MTL的分泌有關(guān)。吳增祐等[25]發(fā)現(xiàn)胃動素使L-型鈣通道去極化激活的閾值電壓降低，即胃動素抑制L-型鈣通道的失活，使L-型鈣通道處于高開放狀態(tài)，促進(jìn)鈣內(nèi)流，增加腸道收縮，與腸道功能紊亂密切相關(guān)。

5 血管活性腸肽（asoactive intestinal peptide，VIP）

VIP是由28個氨基酸組成的多肽，存在于中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)中，在結(jié)腸中含量最高。VIP可抑制小腸環(huán)形括約肌的收縮，抑制胃液的分泌，刺激膽汁和小腸水電解質(zhì)的分泌。

謝勇等[26]研究發(fā)現(xiàn)功能性便秘患者乙狀結(jié)腸黏膜內(nèi)VIP水平較正常人群組的顯著升高，功能性便秘可能與VIP抑制腸道收縮，導(dǎo)致腸道傳遞時間減慢而引起患者便秘，而功能性腹瀉應(yīng)與VIP促進(jìn)水電解質(zhì)的分泌有關(guān)。

6 小結(jié)與展望

嬰幼兒胃腸功能病發(fā)病機制涉及胃腸激素、內(nèi)臟敏感性增高、遺傳因素等多個方面，但尚無一種發(fā)病機制能夠完全解釋嬰幼兒功能性胃腸病發(fā)病的整個病理生理過程，隨著研究的不斷深入，胃腸激素在本組癥狀中的重要性逐漸體現(xiàn)。一方面，腦腸肽可以直接作用于胃腸道感覺神經(jīng)末梢及平滑肌細(xì)胞來調(diào)節(jié)胃腸道的感覺及運動，另一方面，腦腸肽作為神經(jīng)遞質(zhì)可以參與調(diào)節(jié)胃腸道功能。胃腸激素分泌失調(diào)可能是嬰幼兒功能性胃腸病發(fā)病的重要原因。胃腸肽對嬰幼兒功能性胃腸病有著非常重要的作用，而且在功能性胃腸病的發(fā)病機制與治療方面也日益受到重視，嬰幼兒功能性胃腸病具有其特殊性，嬰幼兒正處于身體、心理發(fā)育的關(guān)鍵時期，早期干預(yù)對孩子成長至關(guān)重要。因此，深入研究胃腸激素與功能性胃腸病的內(nèi)在聯(lián)系，對進(jìn)一步闡明嬰幼兒功能性胃腸病的發(fā)病機制及尋找出治療嬰幼兒胃腸功能病的有效方法有十分重要的意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rasquin A，Di Lorenzo C，F(xiàn)orbes D. Childhood functional gastrointestinal disorders：Child/Adolescent[J]. Gastroenterology，2006，130（5）：1527-1537.

[2] Thompson WG. Theroad to Rome[J]. Gastroenterology，2006， 130（5）：1552 -1556.

[3] Schuppan D，Junker Y，Barisani D. Celiac disease：From pathogenesis to novel therapies[J]. Gastroenterology，2009， 137（6）：1912-1933.

[4] Liebregts T，Adam B，Bredack C，et al. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology，2007，132（3）：913-920.

[5] Kemper RHA，Meijler WJ，Korf J，et al. Migraine and function of the immune system：A meta-analysis of clinical literature published between 1966 and 1999[J]. Cephalalgia，2001，21（5）：549-557.

[6] Lacy BE，Yu S. Tegaserod：A new 5-HT4 agonist[J]. Gastroen·terel，2002，34（1）：27-33.

[7] 李鋒. 5-羥色胺在功能性胃腸病內(nèi)臟敏感中的作用[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（25）：3267-3269.

[8] MeiYun Ke，Jan Tack，Eamon M，et al. Effect of prucalopride in the treatment of chronic constipation in asian and non-asian women：A pooled analysis of 4 randomized placebo-controlled studies[J]. J Neurogastroenterol Motil，2014，20（4）：458-468

[9] Chen JJ，Li Z，Pan H，et a1. Maintenance of serotonin in the jnLestinal mucosa and gangliarl of mice that lack the high-affinity serotonin transporter：Abnormal intestinal motility and the expression of cation transporters[J]. J Neurosci，2001，21（16）：6348-6361.

[10] 夏頔，劉希雙，鞠輝. 腸易激綜合征患者腸黏膜SP、SPR和5-HT的變化[J]. 世界華人消化雜志，2009，17（30）：3169-3173.

[11] Furness JB. TAK-637. Takeda[J]. Curr Opin Investig Drugs，2001，2（10）：1437-1440.

[12] 羅德勁，趙小玲，吳志鋼，等. 再發(fā)性腹痛患兒血漿P物質(zhì)和血管活性腸肽水平分析[J]. 中國誤診學(xué)雜志，2009， 9（1）：43-44.

[13] Munoz M，Covenas R. Involvement of substance Pand the NK-1 receptor in human pathology[J]. Amino Acids，2014，46（7）：1727-1750.

[14] Boutaghou-Cherid H，Porcher C，Liberge M，et al. Expression of the neurokinin type 1 receptor in the human colon[J]. Auton. Neurosci，2006，124（1-2）：9-17.

[15] 胥建輝，郭勇. 大電導(dǎo)鈣激活鉀通道（BKCa）在胃腸平滑肌的研究[J]. 瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，36（1）：104-106.

[16] 唐勤彩，羅和生，全曉靜，等. P物質(zhì)對大鼠結(jié)腸平滑肌細(xì)胞鉀鈣電流的影響[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（30）：3483-2486.

[17] El-Salhy M，Gundersen D，Ostgaard H，et al. Low densities of serotonin and peptide YY cells in the colon of patients with irritable bowel syndrome[J]. Digestive Diseases and Sciences，2012，57（4）：873-878.

[18] 羅成華，廖代祥，趙榮華，等. 結(jié)腸慢傳輸便秘與特發(fā)性腹瀉病人中結(jié)腸胰多肽疊體家族細(xì)胞表達(dá)研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合肛腸病雜志，2010，241-243.

[19] Lixin Wang，Guillaume Gourcerol，Pu-Qing Yuan，et al. Muriel Larauche，Peripheral peptide YY inhibits propulsive colonic motor function through Y2receptor in conscious mice and Yvette Tache[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physio，2010，298（1）：G45–G56.

[20] Coskun T，O'Farrell LS，Syed SK，et al. Activation of prostaglandin E receptor 4 triggers secretion of gut hormone peptides GLP-1，GLP-2，and PYY[J]. Endocrinology，2013，154（1）：45-53.

[21] Holzer P，Reichmann F，F(xiàn)arzi A. Neuropeptide Y，peptide YY and pancreatic polypeptide in the gut-brain axis[J]. Neuropeptides，2012，46（6）：261-274.

[22] Smith PA，Moran TD，Abdulla F，et al. Spinal mechanisms of NPY analgesia[J]. Peptides，2007，28（2），464-474.

[23] Ahmed M. Hassan1，Piyush Jain，Raphaela Mayerhofer，et al. Visceral hyperalgesia caused by peptide YY deletion and Y2 receptor antagonism[J]. Scientific Reports，2017，1-10.

[24] 張志雄，鄭琴芳 梁榮新，等. 腸易激綜合征乙狀結(jié)腸移行性運動與胃腸肽膽囊收縮素、胃動素的相關(guān)性研究[J]. 中國實用內(nèi)科雜志，2006，26（18），1427-1428.

[25] 吳增祐，羅和生，粱成柏. 大鼠胃動素與結(jié)腸動力紊亂的關(guān)系及其作用機制[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（14）：984-988.

[26] 謝勇，黃德強，周小江，等. 功能性便秘患者乙狀結(jié)腸黏膜內(nèi)胃腸激素及一氧化氮的變化[J]. 現(xiàn)代消化及介入診療，2004，9（1）：9-10.

（收稿日期：2016-10-07）