拉米夫定聯(lián)合重組人干擾素α—2b治療慢性乙型病毒性肝炎的臨床療效

朱紅欣

[摘要] 目的 探討拉米夫定聯(lián)合重組人干擾素α-2b治療慢性乙型病毒性肝炎的臨床療效。 方法 選擇2014年1～12月在我院治療的慢性乙型病毒性肝炎患者60例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組各30例。兩組均給予拉米夫定治療，研究組在此基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-2b治療。比較兩組治療后ALT恢復(fù)正常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)化率、總有效率以及不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 治療后，研究組ALT恢復(fù)正常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)化率均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 拉米聯(lián)合夫定重組人干擾素α-2b治療慢性乙型病毒性肝炎能夠顯著提高臨床療效，并且未明顯增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 拉米夫定；重組人干擾素α-2b；慢性乙型病毒性肝炎；免疫調(diào)節(jié)；抗纖維化

[中圖分類號(hào)] R978.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）03-0089-03

Clinical efficacy of lamivudine combined with recombinant human interferon α-2b in the treatment of chronic hepatitis B virus

ZHU Hongxin

Shenyang Sixth People's Hospital， Shenyang 110006， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of lamivudine combined with recombinant human interferon α-2b in the treatment of chronic hepatitis B virus. Methods Sixty patients with chronic hepatitis B virus treated in our hospital from January to December 2014 were randomly divided into study group and control group， with 30 cases in each group. Two groups were all given lamivudine treatment， and the study group was also given recombinant human interferon α-2b. ALT normalization rate， HBV-DNA negative rate， HBeAg negative rate， HBeAg conversion rate， total effective rate and adverse reactions between the two groups after the treatment were compared. Results After treatment， ALT normalization rate， HBV-DNA negative rate， HBeAg negative rate， HBeAg conversion rate were significantly higher than those of the control group， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The total effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion The combination of lamivudine and recombinant human interferon α-2b in the treatment of chronic hepatitis B virus can significantly improve clinical efficacy， and no significant increase in adverse reactions. And the treatment is worthy of clinical promotion.

[Key words] Lamivudine； Recombinant human interferon α-2b； Chronic hepatitis B virus； Immune regulation； Anti-fibrosis

拉米夫定屬于核苷類似物，有抑制乙型肝炎病毒的作用[1，2]。干擾素具有抗病毒作用，Alick和Jean發(fā)現(xiàn)病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種因子作用于其他細(xì)胞并不干擾病毒的復(fù)制。隨后Friedman發(fā)現(xiàn)干擾素抗病毒的作用機(jī)制，其通過(guò)抑制病毒信使RNA功能而發(fā)揮抗病毒作用。干擾素治療乙型病毒性肝炎具有抗病毒作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抗纖維化作用。重組人干擾素α-2b具有光譜抗病毒的作用，并且具有提高免疫功能的作用[3，4]，其相對(duì)于干擾素更為穩(wěn)定。本研究聯(lián)合拉米夫定及重組人干擾素α-2b治療慢性乙型病毒性感染，取得了較好的效果?，F(xiàn)將報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1～12月在我院治療的慢性乙型病毒性肝炎患者60例為研究對(duì)象。所有患者均明確診斷，轉(zhuǎn)氨酶較正常水平高2倍及以上。HBV-DNA超過(guò)100000 copies/mL。排除肝硬化或者肝癌患者、合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病患者、合并自身免疫系統(tǒng)疾病的患者、對(duì)所使用藥物過(guò)敏患者。將60例患者隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組各30例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

兩組均給予拉米夫定（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103481）口服治療，每次0.1 g，每天1次，同時(shí)給予護(hù)肝治療。研究組在此基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-2b（兆科藥業(yè)合肥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020079）肌肉注射治療，每次500萬(wàn)IU，每隔1 d 1次。兩組均治療6個(gè)月。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

比較治療后患者ALT恢復(fù)正常比例、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率。ALT采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，HBV-DNA采用PCR法檢測(cè)，HBeAg轉(zhuǎn)化率采用PCR熒光定量分析儀檢測(cè)。臨床療效判斷[5]：顯效為HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，HBeAg轉(zhuǎn)陰，ALT恢復(fù)正常；有效為HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，HBeAg未轉(zhuǎn)陰，ALT恢復(fù)正常；無(wú)效為上述指標(biāo)均未轉(zhuǎn)陰或恢復(fù)正常。觀察兩組治療期間的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，不良反應(yīng)比較采用Fisher精確概率法。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后ALT恢復(fù)正常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)化率比較

治療后，研究組ALT恢復(fù)正常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)化率均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組臨床療效比較

研究組總有效率顯著高于對(duì)照組意義（χ2=7.702，P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3討論

肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)以及肝細(xì)胞壞死持續(xù)6個(gè)月以上為慢性肝炎，慢性乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒感染導(dǎo)致的肝慢性炎癥壞死性疾病，具有一定的傳染性。輕者可無(wú)明顯的臨床癥狀及體征，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)HBsAg，有些患者感到疲乏無(wú)力、首次到醫(yī)院檢查時(shí)即為肝硬化。乙型肝炎是目前患病人數(shù)最多的疾病之一。我國(guó)有0.93億的人攜帶乙肝病毒。乙肝病毒表面抗原攜帶率在過(guò)去幾年中有了顯著下降，但根據(jù)原衛(wèi)生部發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國(guó)仍然有兩千萬(wàn)例慢性乙肝患者。我國(guó)疾病預(yù)防控制中心規(guī)劃免疫中心消息，乙型肝炎的發(fā)病率與年齡曲線相一致，4～10歲是發(fā)病的第一高峰，20～40歲是發(fā)病的第二個(gè)高峰，40歲以后乙型肝炎發(fā)病率有所下降。我國(guó)統(tǒng)計(jì)顯示，中小學(xué)生發(fā)病率較高，干部、工人、農(nóng)民比例相對(duì)較低；城鎮(zhèn)分散居民發(fā)病率最低。男性的發(fā)病率要高于女性。乙型肝炎病毒屬于DNA病毒。急慢性患者以及病毒攜帶者是傳染源。慢性患者于病毒攜帶者意義最大，傳染性大小與病毒復(fù)制或者體液中HBV-DNA含量呈正相關(guān)。傳播途徑包括母嬰傳播、血液、體液傳播，呼吸道黏膜、破損的消化道等，后兩種途徑意義不大?？笻Bs陰性者是易感人群，HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒、HBsAg陽(yáng)性家屬、反復(fù)輸血以及血制品、血液透析、多個(gè)性伴侶、吸毒、接觸血液的醫(yī)務(wù)工作者屬于易感人群。感染乙型肝炎病毒后，大約10%轉(zhuǎn)為慢性肝炎。輕度慢性肝炎病情較輕，可反復(fù)出現(xiàn)疲乏、頭暈、消化道癥狀，肝區(qū)、肝腫大、壓痛，也可由輕度脾腫大，肝功能指標(biāo)僅1或者2項(xiàng)輕度異常。中度慢性肝炎患者厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等消化道癥狀明顯，神經(jīng)癥狀例如乏力、萎靡、頭暈、失眠以及肝區(qū)痛等明顯，肝臟腫大，質(zhì)地中等以上，可伴有蜘蛛痣、肝掌、毛細(xì)血管擴(kuò)張或者肝病面容、進(jìn)行性脾臟腫大、肝功能持續(xù)異常。重度慢性肝炎除了慢性肝炎的癥狀外，還具有早期肝硬化肝活檢病理改變與臨床上代償期肝硬化的表現(xiàn)，肝功能檢查多項(xiàng)異常。

拉米夫定是合成的二脫氧胞嘧啶核苷類抗病毒藥物，其能夠明顯持久地增加CD4+細(xì)胞數(shù)，使病毒負(fù)荷減輕[6，7]。在體外以及實(shí)驗(yàn)性感染動(dòng)物體內(nèi)其對(duì)乙型肝炎病毒具有較強(qiáng)的抑制作用，口服吸收后在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為活性三磷酸鹽，對(duì)活動(dòng)性乙型肝炎可明顯抑制HBV的復(fù)制，從而減少病毒的總負(fù)荷量[8]。同時(shí)，本藥可使血清氨基轉(zhuǎn)移酶降至正常，可顯著改善肝臟的炎癥性病變，抑制肝纖維化的進(jìn)展。拉米夫定為純左旋體-對(duì)映體脫氧胞嘧啶類似物，與天然核苷構(gòu)型完全相反，因此對(duì)人體細(xì)胞毒性較小[9]。其作用快，一般6～8周就可見(jiàn)HBV-DNA濃度顯著下降，服藥期間療效較好，停藥容易導(dǎo)致反跳。服藥12周，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常率可高達(dá)60%。大約30%的患者乙型肝炎病毒e抗原轉(zhuǎn)陰。在長(zhǎng)期治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)ALT上升、HBV-DNA載量增加的情況，發(fā)生耐藥情況，而YMDD變異株的產(chǎn)生是主要的耐藥原因[10]。Ⅲ期臨床研究顯示，在服用拉米夫定治療1年后，14%～32%的患者可檢測(cè)到Y(jié)MDD變異株?？诜笪昭杆伲軌蜓杆龠_(dá)到血藥濃度峰值，有較高的生物利用度。拉米夫定的耐受性較少，不良反應(yīng)較少。在本次研究中，對(duì)照組使用拉米夫定口服治療，治療后患者ALT恢復(fù)正常率達(dá)到50.0%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率達(dá)到60.0%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率達(dá)到50.0%，總有效率為50.0%，而不良反應(yīng)相對(duì)較輕。

干擾素是細(xì)胞在誘生劑的作用下產(chǎn)生的高活性多功能的細(xì)胞因子，具有抗腫瘤、抗病毒、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力等作用[11，12]。根據(jù)抗原特性以及分子結(jié)構(gòu)，干擾素通常分為α或白細(xì)胞干擾素、β或成纖維細(xì)胞干擾素以及γ或免疫干擾素。目前臨床上使用最多的是α干擾素。其通過(guò)誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生酶干擾病毒復(fù)制過(guò)程，能夠抑制多種病毒復(fù)制，屬于光譜抗病毒藥物[13]。另外干擾素還能夠激活巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、CTL細(xì)胞，殺傷被病毒感染的靶細(xì)胞。三型干擾素均有抗病毒作用，而γ干擾素的抗病毒活性較低，其能夠與β干擾素相互加強(qiáng)抗病毒作用。干擾素能夠使易感細(xì)胞形成蛋白激酶等抗病毒蛋白而發(fā)揮抗病毒的作用。蛋白酶能夠抑制轉(zhuǎn)錄酶，從而阻止形成mRNA，抑制RNA或DNA合成[14]。干擾素還具有抗腫瘤、提高免疫力的作用。干擾素對(duì)某些細(xì)胞產(chǎn)生促進(jìn)凋亡的作用，對(duì)某些細(xì)胞又產(chǎn)生抑制凋亡的作用。重組人干擾素α-2b是重要的α干擾素，是大腸埃希菌與人白細(xì)胞中干擾素α-2b基因雜交后無(wú)性繁殖而得到的干擾素。其與細(xì)胞表面的膜受體結(jié)合，從而抑制DNA或者RNA的合成，組織細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制抑制被感染細(xì)胞的繁殖。其能夠增加巨噬細(xì)胞的作用，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性[15]。重組人干擾素α-2b的不良反應(yīng)相對(duì)較輕，一般無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，大多不良反應(yīng)在48 h內(nèi)消失。在本次研究中，研究組患者在拉米夫定治療基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-2b治療，并沒(méi)有顯著增加患者的不良反應(yīng)情況。研究組患者在治療后ALT恢復(fù)正常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)化率均顯著高于對(duì)照組，總有效率顯著高于對(duì)照組，并且未明顯增加不良反應(yīng)。說(shuō)明聯(lián)合拉米夫定與重組人干擾素α-2b治療慢性乙型病毒性肝炎能夠顯著提高臨床療效。

綜上所述，重組人干擾素α-2b聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型病毒性肝炎能夠顯著提高臨床療效，并且不增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2016-11-02）