老年肺癌治療的外科進(jìn)展

郭輝，張鈺，孫偉林，章婧，張雷

（1.天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070；2.天津腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤一科，天津300060）

--綜述--

老年肺癌治療的外科進(jìn)展

郭輝1，張鈺1，孫偉林1，章婧1，張雷2

（1.天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070；2.天津腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤一科，天津300060）

肺癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤之首，隨著人口老齡化，NSCLC成為威脅老年人健康和生命安全的主要疾病之一。老年人常常因其自身的病理和生理學(xué)特點(diǎn)而使其在治療中面臨較大的風(fēng)險(xiǎn)，而臨床上至今仍沒(méi)有針對(duì)老年患者的最佳的治療方案，故在治療中應(yīng)綜合考慮患者心血管功能、肺臟功能等多方面身體功能狀態(tài)，綜合考慮能否手術(shù)及適合何種術(shù)式，并合理進(jìn)行個(gè)體化化療與新輔助化療，以達(dá)到最佳的治療效果。

肺癌；老年人；外科手術(shù)；輔助化療

肺癌已成為危害人類健康的嚴(yán)重疾病之一，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和死亡率日益上升，已成為腫瘤疾病的首位死因，其最常見(jiàn)的組織學(xué)類型為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。NSCLC診斷時(shí)的中位年齡約為70歲，并且有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示2014年美國(guó)的肺癌患者中有47%為70歲或70歲以上的老年人[1]，故NSCLC在老年人中多見(jiàn)且隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率增加。隨著人口老齡化現(xiàn)象日益顯著，NSCLC成為威脅老年人健康和生命安全的主要疾病之一，而老年患者具有獨(dú)特的病理和生理學(xué)特點(diǎn)且常易合并多種慢性疾病，在治療中往往面臨較大的風(fēng)險(xiǎn)且個(gè)體差異較大[2]。本文就老年NSCLC的外科治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)治療

1.1 老年肺癌患者手術(shù)的可行性與術(shù)前評(píng)估對(duì)于Ⅰ期，Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者，外科手術(shù)是首要選擇[3]。很多研究表明老年肺癌患者進(jìn)行手術(shù)治療的死亡率及術(shù)后長(zhǎng)期死亡率均在可接受范圍內(nèi)，且與年輕患者不存在差異，單純年齡因素不再是手術(shù)的禁忌[4-5]。有研究報(bào)道手術(shù)治療會(huì)使早期NSCLC患者（＞66歲）的生存率有相應(yīng)的提高[6]。老年患者是否耐受手術(shù)治療應(yīng)全面考慮各方面因素，從而選擇合適的治療方法，爭(zhēng)取更高的生存率。

關(guān)于老年NSCLC患者能否進(jìn)行手術(shù)治療，心肺功能狀態(tài)等是評(píng)判手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。Groth SS等人[7]的研究回顧了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)1988～2005年之間年齡＞50歲并且接受了肺葉切除的22 518位Ⅰ期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后存活第1年～第3年間，患者癌癥所致死亡風(fēng)險(xiǎn)在術(shù)后逐年降低，但均高于心血管疾病所致死亡風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.0001）；而術(shù)后存活第5年～第7年間，癌癥所致死亡風(fēng)險(xiǎn)在患者肺葉切除手術(shù)后逐年降低，而心血管疾病所致死亡風(fēng)險(xiǎn)逐年升高；至生存第7年后，兩者之間不存在顯著性差異（P=0.11）。因此老年患者是否適合接受手術(shù)應(yīng)綜合考慮心肺功能情況：當(dāng)患者癌癥所致死亡風(fēng)險(xiǎn)高于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可以考慮進(jìn)行手術(shù)治療；而患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)癌癥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮保守治療方式，避免手術(shù)給心血管系統(tǒng)帶來(lái)過(guò)大負(fù)擔(dān)所導(dǎo)致的后果。除了心血管方面的情況外，肺齡（lung age,LA）也是老年NSCLC患者術(shù)前評(píng)估的一項(xiàng)重要指標(biāo)。肺齡的計(jì)算是2001年由日本呼吸協(xié)會(huì)（JAS）肺生理分會(huì)會(huì)議提出的，顯示了肺生理年齡與患者真實(shí)年齡的差別，可以更好地評(píng)價(jià)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，并更容易被醫(yī)生和患者理解，近幾年JAS建議將肺齡作為評(píng)價(jià)患者呼吸功能的指標(biāo)。有研究[8]對(duì)70歲以上的老年NSCLC患者的肺齡進(jìn)行評(píng)估，指出年齡差（age gap,AG）即肺齡與實(shí)際年齡（true age,TA）之差與術(shù)后并發(fā)癥有顯著聯(lián)系，AG可以作為預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的可靠獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P=0.056）；該研究AG＜+6組與AG≥+6組的I期NSCLC患者的五年生存率存在顯著差異（83%vs 73%，P=0.028），故NSCLC早期階段患者的五年生存率受到AG的影響，AG越小五年生存率越高。

1.2 早期NSCLC手術(shù)治療

1.2.1 手術(shù)切除范圍的選擇手術(shù)治療對(duì)于老年肺癌患者而言，盡可能多的保留正常肺功能是術(shù)后生存質(zhì)量的重要保證。在過(guò)去的十幾年中，肺葉切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃被認(rèn)為是早期肺癌最佳的治療方案，而亞肺葉切除術(shù)包括肺段切除術(shù)和肺楔形切除術(shù)則作為一種補(bǔ)充的手術(shù)方式，主要用于不能耐受肺葉切除的心肺功能不佳的老年肺癌患者[9]。亞肺葉切除術(shù)可以保存更多的肺功能，但存在腫瘤切除不徹底導(dǎo)致手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)來(lái)自日本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[10]，在年輕的肺癌患者中，進(jìn)行亞肺葉切除術(shù)（平均年齡68歲）后患者的五年生存率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除術(shù)（平均年齡64歲）（64.0%vs 90.9%,P＜0.0001）；然而在老年患者中（平均年齡分別為78歲和77歲）并沒(méi)有觀察到有顯著差異（67.6%vs 74.3%,P=0.92）。這些數(shù)據(jù)表明在年輕患者中亞肺葉切除術(shù)的預(yù)后比肺葉切除差，但隨著年齡的增長(zhǎng)，這兩種治療方式的預(yù)后之間的差異會(huì)逐漸縮小，在老年肺癌患者中亞肺葉切除則可以達(dá)到與肺葉切除相似的預(yù)后。Syed S.Razi等人[11]的研究回顧了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中1998～2007年間診斷為IA期NSCLC的≥75歲的老年患者（n=1 051），指出盡管進(jìn)行肺楔形切除術(shù)患者的總體生存率和肺癌特異性生存率均明顯低于肺葉切除術(shù)（P＜0.05），但對(duì)于T1a期腫瘤，進(jìn)行肺楔形切除術(shù)與肺段切除術(shù)或肺葉切除術(shù)的調(diào)整五年肺癌特異生存率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（hazard ratio：1.009,95%CI：0.624e1.631,P=0.972;hazardratio：0.98，95%CI：0.691-1.388,P=0.908）。因此，對(duì)于老年早期肺癌患者尤其是有手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者來(lái)說(shuō)，亞肺葉切除術(shù)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更小、保留的肺功能更佳、術(shù)后生活質(zhì)量更高，而且與肺葉切除的生存率相似，可能會(huì)替代以往標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除術(shù)，但是目前的證據(jù)多來(lái)自回顧性臨床研究，大規(guī)模的前瞻性臨床研究正在進(jìn)行[12]，故需要進(jìn)一步更科學(xué)可靠的研究支持。與肺葉切除以及亞肺葉切除術(shù)相比，全肺切除對(duì)于老年患者來(lái)說(shuō)創(chuàng)傷更大、耐受性更差，但也不能完全否定全肺切除在早期老年肺癌治療中的作用。Speicher PJ等人[13]的研究回顧了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中1998～2010年的Ⅰ期～Ⅱ期全肺切除的患者（n=5 701），指出雖然早期NSCLC患者在全肺切除后的五年生存率隨著患者年齡的升高而降低（P＜0.001），但70歲以上患者全肺切除組五年生存率及肺癌特異性五年生存率均優(yōu)于非手術(shù)治療組（25.8%vs 12.2%,P=0.02;37.5%vs 21.6%,P＜0.001），因此也不能否定在老年肺癌患者群體中做全肺切除的可能性。

1.2.2 手術(shù)治療方式的選擇老年人有其特殊的生理學(xué)特點(diǎn)如心肺儲(chǔ)備功能降低，合并多種慢性疾病，各器官及免疫系統(tǒng)功能衰退，營(yíng)養(yǎng)及體力狀態(tài)下降等，都使其面臨更大的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，而傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)創(chuàng)傷大，老年患者術(shù)后極易出現(xiàn)多種并發(fā)癥。近些年，隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用，電視胸腔鏡手術(shù)（Video-assisted thoracic surgery,VATS）成為成為臨床治療肺癌的主要術(shù)式之一，具備傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)不具有的微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，也可作為不能耐受開(kāi)胸手術(shù)患者的選擇，對(duì)于早期NSCLC該手術(shù)方式可以以最小的創(chuàng)傷達(dá)到與開(kāi)胸手術(shù)相當(dāng)?shù)呐R床效果[14-15]。Smith CB等人[16]的研究回顧分析了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中577名65歲以上的I期NSCLC患者的病例，分析比較接受VATS組與開(kāi)放性肺段切除組，結(jié)果表明接受VATS組患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的比例較低（OR=0.55, 95%CI=0.37-0.83），術(shù)后的額外住院時(shí)長(zhǎng)也較短（OR=0.18, 95%CI=0.12-0.28），但VATS組與開(kāi)放性肺段切除組間整體生存率和肺癌特異性生存率沒(méi)有顯著差異。因此微創(chuàng)肺段切除對(duì)于老年患者是安全的，并且微創(chuàng)切除手術(shù)創(chuàng)傷小、患者傷口愈合快、住院時(shí)間短，可以作為治療方案的選擇之一。

1.3 ⅢA期NSCLC外科治療選擇手術(shù)是ⅢA期NSCLC患者綜合治療中必不可少的一個(gè)環(huán)節(jié)[17]。Berry MF等人[18]回顧分析了2004～2007年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2 958例ⅢA期(N2)65歲以上NSCLC老年患者數(shù)據(jù)，針對(duì)手術(shù)，化療，放療及各種綜合治療方案選擇對(duì)生存率的影響進(jìn)行了深入分析后結(jié)果顯示，在整個(gè)研究群體中，手術(shù)治療組較非手術(shù)治療組患者的三年生存率更高[（42.1±3.8)%vs(15.4±1.5)%,P＜0.000 1）]；在給予局部治療（手術(shù)和/放療）的患者群體中，進(jìn)行手術(shù)治療（或再給予放療）較單純放療患者三年生存率顯著增高[（42.1±3.8)%vs(17.5±2.0)%,P＜0.000 1）]。此外對(duì)所有患者進(jìn)行多變量生存分析，未接受手術(shù)是患者生存的危險(xiǎn)因素（P＜0.000 1），對(duì)接受局部治療的患者進(jìn)行多變量生存分析顯示未接受手術(shù)是患者生存的危險(xiǎn)因素（P＜0.000 1），故手術(shù)與否是患者影響生存率的重要因素。通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療較單純放療可延長(zhǎng)老年患者生存，而ⅢA期NSCLC老年患者可行的治療選擇多樣，此期患者的治療方式選擇應(yīng)綜合評(píng)價(jià)患者情況，不局限于一種治療方法。

1.4 老年NSCLC手術(shù)治療選擇思路基于老年肺癌患者疾病本身的特點(diǎn)以及常存在多種合并癥，臨床上對(duì)老年患者NSCLC的治療方案存在較大爭(zhēng)議，故應(yīng)從整體出發(fā)，綜合各方面情況，為患者制定出科學(xué)合理的個(gè)體化診療方案。對(duì)于老年肺癌患者，首先應(yīng)明確NSCLC的分期，進(jìn)而確定手術(shù)時(shí)應(yīng)當(dāng)切除的肺部區(qū)域的大小；再綜合患者的術(shù)前合并癥、心血管功能、肺臟功能、整體身體功能狀態(tài)以及手術(shù)切除程度來(lái)對(duì)手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行確定和評(píng)估，最終選擇出適合患者的最佳治療方案[19]。

2 化療

2.1 輔助化療盡管老年肺癌患者身體狀況差且合并癥較多,對(duì)化療的耐受性較差，但輔助化療對(duì)于改善老年非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后的作用是肯定的。Berry MF等人[18]對(duì)接受術(shù)后輔助化療的Ⅱ期NSCLC老年患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示接受輔助化療組患者的五年總體生存期（OS）優(yōu)于未接受輔助化療組（35.8%vs 28.0%，P=0.008），對(duì)于65歲以上T1-2N1M0期NSCLC老年患者，手術(shù)后的輔助化療可以顯著提高其存活率，因此對(duì)于老年患者進(jìn)行術(shù)后的輔助化療是有必要的。此外，關(guān)于化療藥物的選擇，針對(duì)老年患者這一特殊人群，應(yīng)充分考慮藥物的毒性與治療作用以及患者的耐受性，依個(gè)體差異合理選用。目前常用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，但由于鉑類藥物的毒性較大，具體藥物選擇在老年NSCLC患者中存在爭(zhēng)議[20]。Gajra A和Jatoi A兩人[21]研究了IB-ⅢA的全年齡段NSCLC患者采用術(shù)后接受四個(gè)周期順鉑的輔助化療的預(yù)后情況,結(jié)果顯示在IALT試驗(yàn)（I-Ⅲ）、JBR.10試驗(yàn)（IB-Ⅱ）、ANITA試驗(yàn)（IB-ⅢA）中，患者接受輔助化療后五年生存率分別提高了4.1%、15%、8.6%，表明健康狀況良好的老年患者可以考慮接受以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療，并可有效延長(zhǎng)老年患者的生存。最近的一項(xiàng)觀察性研究表明[22]，年齡＞65歲的患者接受輔助化療采用卡鉑多于順鉑，二者對(duì)生存的影響相似而卡鉑有更好的耐受性。有文獻(xiàn)[23]對(duì)大量相關(guān)臨床研究進(jìn)行分析得出，不同研究對(duì)于以卡鉑和順鉑為基礎(chǔ)的治療之間的療效和安全性差異所得出的結(jié)論不同，故還需在未來(lái)的前瞻性研究中進(jìn)一步評(píng)估與證實(shí)。綜上，老年患者不能因?yàn)楦啐g風(fēng)險(xiǎn)而不給予化療治療，老年患者化療方案的選擇需要根據(jù)個(gè)體差異謹(jǐn)慎選擇，在治療過(guò)程中根據(jù)所出現(xiàn)的臨床情況隨時(shí)調(diào)整治療方案,并及時(shí)處理出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，以提高老年患者的治療效果和生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生存。

2.2 新輔助化療Ⅲ期NSCLC患者術(shù)后會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部腫瘤復(fù)發(fā)，可以給予新輔助化療即誘導(dǎo)治療，該化療方法是在惡性腫瘤局部治療（手術(shù)或放療）前給予化療，也就是將全身治療提前到局部治療之前進(jìn)行，以提高局部治療療效。Marquez-Medina D等人[24]研究了年齡對(duì)局部進(jìn)展期NSCLC患者誘導(dǎo)化療的治療功效和患者耐受力的影響，對(duì)比分析70歲以上患者（n=44）與70歲以下患者（n=64）的無(wú)疾病生存期（DFS）與總體生存期（OS），在手術(shù)前或放療前接受了誘導(dǎo)化療的患者中發(fā)現(xiàn)，70歲以下患者與70歲以上患者DFS分別為27.29月和27.94月（P=0.942）；OS為35.47月和41.11月（P=0.826），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明年齡的增長(zhǎng)不會(huì)使局部晚期的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)誘導(dǎo)療法（IT）的耐受力下降，也不會(huì)使其得到的治療功效降低。關(guān)于老年NSCLC患者新輔助化療方式的選擇，Hanrui Chen等人[25]的研究中納入了48例年齡＞65歲的老年NSCLC患者進(jìn)行術(shù)前化療，將其分為兩組，一組單獨(dú)使用紫杉醇，另一組聯(lián)合使用紫杉醇和奈達(dá)鉑，兩組OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.6月vs15.1月,P=0.77），而3-4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為29.1%和62.5%。因此，與聯(lián)合治療組相比，單純使用紫杉醇化療對(duì)老年NSCLC患者具有更好的耐受性，不良反應(yīng)少?？傊瑢?duì)于老年NSCLC患者的新輔助化療的應(yīng)用上，年齡并不導(dǎo)致療效的明顯降低，而治療方式的選擇上在療效無(wú)顯著差異的情況下需要更多地考慮患者的耐受性和不良反應(yīng)，以提高患者生存質(zhì)量。

3 結(jié)語(yǔ)

目前手術(shù)治療仍為早期NSCLC的首要選擇，年齡則并非決定手術(shù)與否的關(guān)鍵因素，應(yīng)綜合考慮患者心血管功能、肺臟功能等多方面身體功能狀態(tài)，經(jīng)合理的術(shù)前評(píng)估來(lái)確定患者是否適合手術(shù)以及適合何種手術(shù)方案。對(duì)于輔助化療與新輔助化療，老年患者的生存獲益與年輕患者相似，所有身體狀況適宜的老年人都應(yīng)該接受最佳個(gè)體化化療方案，但不要一味強(qiáng)調(diào)生存率而忽視過(guò)強(qiáng)的化療不良反應(yīng)帶來(lái)的生活質(zhì)量的下降，應(yīng)綜合考慮以達(dá)到最佳的治療效果。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.18.094

張雷，E-mail：13189368@qq.com