蘆丁與槲皮素不同配比對大鼠體內(nèi)蘆丁藥動學(xué)的影響Δ

宋 雨，胡一晨，李 維，趙 鋼，鄒 亮1，，王戰(zhàn)國（1.成都大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610106；.成都大學(xué)國家雜糧加工技術(shù)研發(fā)分中心，成都 610106；.成都大學(xué)四川抗菌素工業(yè)研究所，成都 610106）

蘆丁與槲皮素不同配比對大鼠體內(nèi)蘆丁藥動學(xué)的影響Δ

宋 雨1，2＊，胡一晨2，李 維3，趙 鋼2，鄒 亮1，2，王戰(zhàn)國1#（1.成都大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610106；2.成都大學(xué)國家雜糧加工技術(shù)研發(fā)分中心，成都 610106；3.成都大學(xué)四川抗菌素工業(yè)研究所，成都 610106）

目的：探討蘆丁與槲皮素不同配比對大鼠體內(nèi)蘆丁藥動學(xué)的影響。方法：將30只大鼠隨機(jī)分為蘆丁組（蘆丁-槲皮素物質(zhì)的量之比為4∶0，下同）、槲皮素組（蘆丁-槲皮素＝0∶4）、BL1組（蘆丁-槲皮素＝3∶1）、BL2組（蘆丁-槲皮素＝2∶2）、BL3組（蘆丁-槲皮素＝1∶3），每組6只，各組大鼠ig給藥10 mg/kg（以蘆丁和槲皮素中槲皮素母核計）。分別于給藥前及給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24 h后尾靜脈取血0.3 mL，處理后采用高效液相色譜法測定血漿中槲皮素（蘆丁代謝產(chǎn)物）的血藥濃度，采用DAS 2.0藥動學(xué)軟件計算藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果：蘆丁、槲皮素、BL1、BL2、BL3組大鼠AUC0-24h分別為（4.908±0.877）、（8.382±3.671）、（8.473±0.709）、（4.366±2.297）、（8.914±2.642）μg·h/L，MRT0-24h分別為（9.675±1.359）、（3.142±0.489）、（3.517±1.128）、（3.376±1.046）、（4.494±1.653）h，tmax分別為（5.726±5.645）、（1.375±0.703）、（1.125±1.438）、（1.417±2.300）、（1.292±0.954）h，cmax分別為（0.609±0.202）、（2.341±0.539）、（2.425±1.217）、（1.464±0.677）、（3.325±2.425）μg/L。與蘆丁組比較，槲皮素、BL1、BL3組大鼠AUC0-24h、cmax顯著升高（P＜0.05），tmax、MRT0-24h顯著降低（P＜0.05）；BL2組大鼠cmax顯著升高（P＜0.05），tmax、MRT0-24h顯著降低（P＜0.05）。與槲皮素組比較，除BL2組大鼠AUC0-24h顯著降低外（P＜0.05），BL1、BL2、BL3組大鼠AUC0-24h、MRT0-24h、tmax、cmax差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：槲皮素可提高蘆丁在大鼠體內(nèi)的相關(guān)指標(biāo)。

蘆丁；槲皮素；配比；生物利用度；大鼠；藥動學(xué)

蘆丁和槲皮素互為苷和苷元[1]，存在于許多天然產(chǎn)物中[2]，具有降血糖、降血脂、清除自由基等多種藥理活性[1]。在代謝酶和腸道菌群的作用下，蘆丁會不同程度地生成槲皮素[3]，槲皮素發(fā)生由鳥苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）介導(dǎo)的二相代謝反應(yīng)[4]，以葡萄糖醛酸化和硫酸酯化的形式存在[5]。研究表明，槲皮素對UGT酶系有抑制作用[6]，由UGT酶活性誘導(dǎo)或抑制引起的藥物相互作用常導(dǎo)致血藥濃度急劇升高或降低，從而產(chǎn)生毒性反應(yīng)、降低療效[7]。因此，在本研究中筆者探討蘆丁與不同比例槲皮素配伍對蘆丁藥動學(xué)的影響，為富含蘆丁和槲皮素的天然產(chǎn)物的臨床應(yīng)用提供參考；同時，鑒于兩者比例關(guān)系所表現(xiàn)出的不同藥動學(xué)特征，對富含蘆丁和槲皮素的天然產(chǎn)物開發(fā)提供思路。

1 材料

1.1 儀器

LC-20AT高效液相色譜（HPLC）儀，包括LC-20AT二元泵、SPD-20A紫外檢測器、SIL-20A自動進(jìn)樣器（日本島津公司）；WH-3渦旋混合儀（上海滬西分析儀器有限公司）；TGL-16G低溫高速離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；KH-500DE超聲機(jī)（昆山禾創(chuàng)超聲設(shè)備儀器有限公司）；CPA225D天平（德國賽多利斯公司）。

1.2 藥材與試劑

蘆丁對照品（批號：100080-201407，純度：90.5%）、槲皮素對照品（批號：100080-201507，純度：96.5%）、黃芩素對照品（批號：100080-201508，純度：98.5%）均購自中國食品藥品鑒定研究院；β-葡萄糖醛酸酶（批號：SLBG93V，效價：≥90 000 u/mL）、硫酸酯酶（批號：SLBM7635V，效價：≥10 000 u/g）均購自美國Sigma公司；聚山梨酯80（四川科龍化工試劑廠）；甲醇、乙腈均為色譜純，其余試劑均為分析純。

1.3 實驗動物

SPF級Wistar大鼠30只，♂，體質(zhì)量（200±10）g，由成都達(dá)碩生物科技有限公司提供[許可證號：SCXK（川）2011-20]。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱：Global Chromatography C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：0.2%乙酸（A）-乙腈（B），梯度洗脫（0～10 min，75%A；10～13 min，25%A；13～20 min，75%A）；檢測波長：275 nm；流速：1 mL/min；柱溫：35℃；進(jìn)樣量：10 μL。

2.2 溶液的制備

2.2.1 槲皮素對照品溶液 精密稱定槲皮素對照品8.04 mg，加入適量甲醇，超聲溶解，定容至10 mL棕色量瓶中，得質(zhì)量濃度為804 μg/mL的貯備溶液。取0.4 mL貯備溶液，用甲醇依次稀釋為質(zhì)量濃度分別為32.16、16.08、8.04、1.61、0.80、0.40、0.20 μg/mL的系列槲皮素對照品溶液。

2.2.2 黃芩素（內(nèi)標(biāo)）貯備溶液 精密稱定黃芩素對照品8.00 mg，加入適量甲醇，超聲溶解，定容至10 mL棕色量瓶中，即得質(zhì)量濃度為800 μg/mL的黃芩素（內(nèi)標(biāo)）貯備溶液。

2.2.3 灌胃液的制備 按照文獻(xiàn)[7-8]以及大鼠與人劑量之間的換算關(guān)系確定灌胃劑量為10 mg/kg，1 mg/L（以蘆丁和槲皮素中槲皮素母核計）。本研究固定槲皮素母核物質(zhì)的量，作為不同配比蘆丁和槲皮素的定量依據(jù)，蘆丁和槲皮素灌胃液配比組成見表1。操作時，精密稱取表1中蘆丁、槲皮素各配比對應(yīng)量的蘆丁、槲皮素對照品，置于100 mL棕色量瓶中，加入適量含5%聚山梨酯80的生理鹽水，超聲溶解，放冷、定容，即得不同組成比例的蘆丁和槲皮素灌胃液。

表1 蘆丁和槲皮素灌胃液配比組成Tab 1 The composition of the ratio of gavage fluid of rutin and quercetin

2.3 分組、給藥與取血

將30只Wistar大鼠按“2.2.3”項下方法分組，ig給藥，每只大鼠均于給藥前（空白）及給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24 h尾靜脈取血0.3 mL，置于肝素化離心管中，離心（離心半徑為5 cm，4 000 r/min）10 min，取上清液，按照“2.4”項下方法處理，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定。

2.4 大鼠血漿樣品的處理

取大鼠血漿100 μL，加入0.5 mol/L乙酸溶液（含維生素C 2 g/L）20 μL，調(diào)節(jié)血漿pH約為5.0，加入β-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶混合溶液100 μL（各100 U），以還原槲皮素的二相代謝產(chǎn)物，混勻，37℃水浴孵化30 min；混勻后加入乙酸乙酯1 mL，2 000 r/min渦旋2 min，離心（離心半徑為5 cm，5 000 r/min）5 min，吸取上清液，37℃氮氣吹干，殘渣以100 μL甲醇復(fù)溶，離心（離心半徑為5 cm，12 000 r/min）5 min，吸取上清液進(jìn)樣測定。

2.5 方法學(xué)考察

2.5.1 專屬性 分別取“2.3”項下大鼠的空白血漿和ig后血漿以及“2.2.1”“2.2.2”項下制備的槲皮素對照品溶液、黃芩素貯備液，制成空白血漿、空白血漿+槲皮素、空白血漿+黃芩素（內(nèi)標(biāo)）、空白血漿+黃芩素（內(nèi)標(biāo)）+槲皮素、ig 1.5 h后的大鼠血漿+黃芩素（內(nèi)標(biāo)）供試品，經(jīng)“2.4”項下方法處理后，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定。結(jié)果以槲皮素計理論板數(shù)不低于4 000，分離度＞1.5，詳見圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

2.5.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量下限 取“2.3”項下大鼠空白血漿100 μL，各5份，分別加入“2.2.1”項下系列槲皮素對照品溶液20 μL、“2.2.2”項黃芩素（內(nèi)標(biāo)）貯備溶液20 μL，按照“2.4”項下方法處理后，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定。以槲皮素的血藥濃度（x，μg/mL）為橫坐標(biāo)、槲皮素和黃芩素峰面積之比（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得線性方程y＝0.013 3x+0.002 3（r＝0.993 4），表明槲皮素在質(zhì)量濃度為0.04～6.43 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，檢測限為0.01 μg/mL（信噪比為3），定量下限為0.04 μg/mL（信噪比為10）。

2.5.3 精密度 將低、中、高3個不同濃度的槲皮素對照品溶液加入到“2.3”項下空白血漿中，制成質(zhì)量濃度依次為0.32、1.61、3.22 μg/mL的質(zhì)控樣品，各5份，按“2.4”項下方法處理后，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定。結(jié)果，日內(nèi)、日間RSD均不大于8.58%（n＝5），表明本方法的精密度良好。

2.5.4 方法回收率 取“2.5.3”項下低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品，各5份，按“2.4”項下方法處理后，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定。另取質(zhì)量濃度相同的槲皮素對照品溶液，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，以兩者峰面積的比值作為方法回收率。結(jié)果，方法回收率在97.26%～98.53%之間（RSD≤12.09%，n＝5），表明本方法準(zhǔn)確度良好。

2.5.5 穩(wěn)定性 取“2.3”項下血漿樣品，分別于室溫下放置0、0.5、1、2、4 h，－20℃冰箱反復(fù)凍融3次，－20℃冷凍存放0、3、7 d后，按“2.4”項下方法處理，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定。另取處理后的血漿樣品，分別于室溫放置0、2、4、8、12 h，4℃放置0、12、24 h，－20℃冷凍存放0、24、36、48 h后，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，考察穩(wěn)定性結(jié)果。結(jié)果，穩(wěn)定性試驗RSD≤10.71%（n＝5），表明在上述條件下血漿樣品與樣品溶液穩(wěn)定性良好。

2.5.6 提取回收率 取“2.5.3”項下低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品，各5份，按照“2.4”項下方法處理后，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定。另取同質(zhì)量濃度槲皮素對照品溶液和黃芩素（內(nèi)標(biāo)）溶液，加入到按“2.5”項下方法處理后的大鼠空白血漿樣品中，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，以兩者峰面積的比值作為提取回收率。結(jié)果，提取回收率在88.44%～95.34%之間（RSD≤5.25%，n＝5），表明本方法提取回收率良好。

2.6 藥動學(xué)實驗

各組大鼠與蘆丁組大鼠血藥濃度比較的藥-時曲線見圖2（以槲皮素計）。采用DAS 2.0藥動學(xué)軟件擬合房室模型并計算藥動學(xué)參數(shù)，采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，采用方差分析，結(jié)果見表2。

由表2可知，蘆丁組表現(xiàn)為藥時曲線下面積（AUC）小、達(dá)峰時間長、達(dá)峰濃度低、體內(nèi)滯留時間長。與蘆丁組比較，槲皮素組大鼠的AUC0-24h、cmax顯著升高（P＜0.05），tmax、MRT0-24h顯著降低（P＜0.05）；BL1、BL3組的AUC0-24h、cmax顯著升高（P＜0.05），tmax、MRT0-24h顯著降低（P＜0.05）；BL2組大鼠的cmax顯著升高（P＜0.05），tmax、MRT0-24h顯著降低（P＜0.05）。與槲皮素組比較，除BL2組大鼠AUC0-24h顯著降低外（P＜0.05），BL1、BL2、BL3組大鼠AUC0-24h、MRT0-24h、tmax、cmax差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖2 各組大鼠與蘆丁組大鼠血藥濃度比較的藥-時曲線Fig 2 Concentration-time curves of plasma concentration comparison in other groups and rutin group

表2 藥動學(xué)參數(shù)計算結(jié)果（±s，n＝6）Fig 2 Calculating results of pharmacokinetic parameters（±s，n＝6）

表2 藥動學(xué)參數(shù)計算結(jié)果（±s，n＝6）Fig 2 Calculating results of pharmacokinetic parameters（±s，n＝6）

注：與蘆丁組比較，＊P＜0.05；與槲皮素組比較，#P＜0.05Note：vs.rutin group，＊P＜0.05；vs.pharmacokinetics group，#P＜0.05

參數(shù)AUC0-24h，μg·h/L AUC0-∞，μg·h/L MRT0-24h，h MRT0-∞，h t1/2z，h CL，L/（h·kg）Vz，L/kg tmax，h cmax，μg/L BL3組8.914±2.642＊8.972±2.620＊4.494±1.653＊5.111±1.443＊2.266±1.650＊1.226±0.477 3.756±2.986＊1.292±0.954＊3.325±2.425＊蘆丁組4.908±0.877 5.163±0.880 9.675±1.359 11.292±1.359 5.726±2.534 2.072±0.306 15.122±7.685 5.726±5.645 0.609±0.202槲皮素組8.382±3.671＊8.574±3.767＊3.142±0.489＊3.691±0.873＊4.315±3.010 1.481±0.918 7.315±3.339＊1.375±0.703＊2.341±0.539＊BL1組8.473±0.709＊9.244±1.895＊3.517±1.128＊9.490±14.457 13.151±24.909 1.114±0.191 16.447±27.495 1.125±1.438＊2.425±1.217＊BL2組4.366±2.297#4.539±2.231 3.376±1.046＊3.348±1.196＊2.337±0.636＊2.701±1.316 8.552±3.455 1.417±2.300＊1.464±0.677＊

3 討論

本研究以β-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶還原槲皮素的二相代謝產(chǎn)物，測定槲皮素的含量來表征蘆丁在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征[8]。從藥動學(xué)實驗結(jié)果可以看出，大鼠ig蘆丁后，與槲皮素組比較，藥-時曲線下面積小、達(dá)峰時間延長、達(dá)峰濃度降低、滯留時間延長，其原因可能在于本實驗中蘆丁組大鼠主要以一相代謝、二相代謝為主[9]，通過甲基化、葡萄糖醛酸化、硫酸化等反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其他化合物，并未大量轉(zhuǎn)化為槲皮素。與蘆丁組比較，BL1、BL3組大鼠的AUC0-24h、cmax顯著升高，tmax、MRT0-24h顯著降低；與槲皮素組比較，BL1、BL3組大鼠AUC0-24h、MRT0-24h、tmax、cmax差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明槲皮素能促進(jìn)蘆丁向槲皮素的轉(zhuǎn)變，其主要原因可能是槲皮素抑制了細(xì)胞色素（CYP）P450相關(guān)酶系的活性[10]，限制了蘆丁一相代謝、二相代謝相關(guān)途徑的轉(zhuǎn)化，使得蘆丁在體內(nèi)主要轉(zhuǎn)化為槲皮素。BL2組大鼠AUC0-24h與蘆丁組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其原因可能在于槲皮素對相關(guān)酶系的抑制作用呈一定的劑量依賴性，且不具有線性關(guān)系[10]，因此BL2組中的蘆丁可能通過其他途徑代謝。

本研究結(jié)果表明，蘆丁配伍不同比例的槲皮素能提高蘆丁的生物利用度。鑒于蘆丁和槲皮素幾乎同時存在于天然產(chǎn)物中，而在天然產(chǎn)物開發(fā)過程中，其比例關(guān)系也會發(fā)生變化[11]，因此，在后續(xù)天然產(chǎn)物開發(fā)和提純過程中，不能一味地追求產(chǎn)品的純度，應(yīng)該更加注重產(chǎn)品的生物利用度。但是，不同配比的蘆丁和槲皮素導(dǎo)致代謝差異的作用機(jī)制尚不明確，在研究中，筆者發(fā)現(xiàn)蘆丁和槲皮素的首關(guān)效應(yīng)和肝腸循環(huán)在不同配比情況下亦有顯著差異。肝作為藥物代謝的主要場所，其藥物代謝酶CYP和UGT所介導(dǎo)的藥物代謝反應(yīng)將會影響藥物在體內(nèi)發(fā)揮藥效的形態(tài)和發(fā)揮療效的時間，提示后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步考察蘆丁和槲皮素在肝內(nèi)的代謝機(jī)制和過程，這將有助于新藥研究與開發(fā)及指導(dǎo)臨床合理用藥。

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Effects of Rutin Combined with Quercetin with Different Compatibility Ratios on the Pharmacokinetics of Rutin in Rats in vivo

SONG Yu1，2，HU Yichen2，LI Wei3，ZHAO Gang2，ZOU Liang1，2，WANG Zhanguo1（1.School of Medicine，Chengdu University，Chengdu 610106，China；2.Chinese National Coarse Cereals Processing Technology Researching Sub-center，Chengdu University，Chengdu 610106，China；3.Sichuan Industrial Institute of Antibiotics，Chengdu University，Chengdu 610106，China）

OBJECTIVE：To explore the effects of the different compatibility ratios of rutin with quercetin on the pharmacokinetics of rutin in rats in vivo.METHODS：30 rats were randomly divided into rutin group（rutin-quercetin molar ratio of 4∶0，the same below），quercetin group（rutin-quercetin ratio of 0∶4），BL1group（rutin-quercetin ratio of 3∶1），BL2group（rutin-quercetin ratio of 2∶2）and BL3group（rutin-quercetin ratio of 1∶3），6 rats in each group，all group was administrated 10 mg/kg（calculated by quercetin core of rutin and quercetin）intragastrically.The blood sample 0.3 mL was respectively taken from tail vein after0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12，16，20，24 h of administration，the plasma concentration of quercetin（rutin metabolite）was determined by HPLC.DAS 2.0 software was used to calculate the pharmacokinetic parameters.RESULTS：The AUC0-24hin rutin group，quercetin group，BL1group，BL2group and BL3group were（4.908±0.877），（8.382±3.671），（8.473±0.709），（4.366±2.297），（8.914±2.642）μg·h/L；MRT0-24hwere（9.675±1.359），（3.142±0.489），（3.517±1.128），（3.376±1.046），（4.494±1.653）h；tmaxwere（5.726±5.645），（1.375±0.703），（1.125±1.438），（1.417±2.300），（1.292± 0.954）h；and cmaxwere（0.609±0.202），（2.341±0.539），（2.425±1.217），（1.464±0.677），（3.325±2.425）μg/L.Compared with rutin group，AUC0-24hand cmaxin quercetin group，BL1group and BL3group were significantly increased（P＜0.05），tmaxand MRT0-24hwere significantly decreased（P＜0.05）；cmaxin BL2group was significantly increased（P＜0.05），tmaxand MRT0-24hwere significantly decreased（P＜0.05）.Compared with quercetin group，except AUC0-24hwas significantly decreased in BL2group（P＜0.05），there were no significant differences in AUC0-24h，MRT0-24h，tmaxor cmaxin BL1group，BL2group and BL3group（P＞0.05）. CONCLUSIONS：Quercetin can inhance the related indexes of rutin in rats in vivo.

Rutin；Quercetin；Compatibility ratio；Bioavailability；Rats；Pharmacokinetic

R945

A

1001-0408（2017）07-0902-04

2016-08-17

2017-01-77）

（編輯：劉明偉）

四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)計劃項目（No.2015JY0259）

＊碩士。研究方向：生物藥劑學(xué)。E-mail：mrsong87@163.com

#通信作者：副教授，博士。研究方向：基于代謝組學(xué)的重大慢性疾病診斷及藥物篩選。電話：028-84617082。E-mail：wangzhanguo@scu.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.07.11