脂質(zhì)合成在腫瘤代謝及發(fā)展中的研究進(jìn)展

晉帥，劉陽

解放軍總醫(yī)院，北京 100853

脂質(zhì)合成在腫瘤代謝及發(fā)展中的研究進(jìn)展

晉帥，劉陽

解放軍總醫(yī)院，北京 100853

腫瘤組織中脂質(zhì)合成的增加一直被認(rèn)為是細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中物質(zhì)和能量代謝的重要組成部分。近年來，脂質(zhì)在細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤，腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中的作用備受關(guān)注。簡要回顧了脂質(zhì)合成和代謝在腫瘤中的研究進(jìn)展，尤其是脂質(zhì)代謝異常在腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及腫瘤血管形成過程中的作用。

脂質(zhì)合成；腫瘤代謝；腫瘤進(jìn)展

腫瘤細(xì)胞的代謝活性通常異于正常細(xì)胞。其代謝過程由于經(jīng)過重新編碼，使得蛋白、核酸、脂質(zhì)的代謝中間產(chǎn)物生成增加，而這也正是腫瘤細(xì)胞快速增殖的先決條件。腫瘤細(xì)胞最突出的特征為葡萄糖攝取的增加及無氧糖酵解的激活。

絕大多數(shù)哺乳動物組織通過攝取血液中的自由脂肪酸和脂蛋白（如低密度脂蛋白，LDL）來滿足對脂質(zhì)的需求。脂肪酸（FA）、膽固醇的合成主要位于肝臟、脂肪組織及哺乳期的乳房組織。然而，在腫瘤組織中常發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)合成的激活[1]。我們簡要回顧腫瘤發(fā)展過程中脂質(zhì)合成的作用及脂肪酸、膽固醇合成過程中主要的限速酶，并對腫瘤生長侵襲環(huán)境下信號通路如何調(diào)控脂質(zhì)合成進(jìn)行討論。

1 哺乳動物細(xì)胞中的脂質(zhì)合成

線粒體中的檸檬酸被轉(zhuǎn)運出線粒體后，由ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）裂解生成乙酰輔酶A和草酰乙酸；然后又通過乙酰輔酶A羧化酶（ACC）轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A，乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A偶聯(lián)到酰基載體之后通過脂肪酸合酶（FASN）的作用經(jīng)多次縮合作用生成16碳的堿性飽和脂肪酸棕櫚酸；棕櫚酸再經(jīng)縮合、去飽和等作用產(chǎn)生各種飽和、不飽和脂肪酸以供哺乳動物細(xì)胞使用。哺乳動物的主要去飽和酶是硬脂酰輔酶A去飽和酸（SCD）,其在棕櫚酸和硬脂酸的Δ 9處引入雙鍵以產(chǎn)生單不飽和脂肪酸。然而，人體自身無法產(chǎn)生ω-3或ω-6位置的多不飽和脂肪酸，這些亞油酸、α-亞油酸必須通過食物攝取。

脂肪酸可以通過糖酵解的磷酸甘油途徑轉(zhuǎn)化生成二?；视王ィ―AG）和三酰基甘油酯（TAG），而TAG主要轉(zhuǎn)化為脂滴用以儲存能量。同時，脂肪酸可以通過這一途徑轉(zhuǎn)化為多種磷酸甘油酯，如磷脂酰膽堿（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰甘油（PG）和磷脂酰絲氨酸（PS）等生物膜的主要成分。

另一類對膜功能重要的脂質(zhì)是甾醇，主要是膽固醇和膽固醇酯（CE）。由于調(diào)控脂雙層結(jié)構(gòu)的流動性，膽固醇是一種重要的膜組分；同時，它可用于合成雌激素、孕酮等類激素藥物。脂肪酸還可以轉(zhuǎn)化為鞘脂、磷酸肌醇、類花生酸等。

近期研究也表明腫瘤細(xì)胞可以通過谷氨酰胺的還原代謝來為脂肪酸的合成提供檸檬酸。特定條件下，直接加入乙酸鹽也有助于乙酰輔酶A的生物合成[2]。

2 腫瘤組織脂質(zhì)合成的異常

早在上世紀(jì)中葉即證實，腫瘤細(xì)胞及腫瘤組織中脂質(zhì)從頭合成增強，從而產(chǎn)生更多包括FA和磷脂在內(nèi)的脂質(zhì)[3]。通過對比腫瘤組織和腫瘤旁組織，這些試驗發(fā)現(xiàn)了腫瘤組織FA合成速率顯著增高[3]。雖然可以從細(xì)胞/組織外環(huán)境中攝入FA，但腫瘤自身的脂質(zhì)從頭合成提供了腫瘤細(xì)胞生長過程中的絕大多數(shù)脂質(zhì)。進(jìn)一步的研究表明調(diào)控腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成的特異性抗原OA-519就是FASN[4]。后續(xù)研究證實脂質(zhì)生成的缺失或脂質(zhì)合成過程中酶的抑制均可以阻斷腫瘤細(xì)胞的生長[1-2,5-6]?；蚪M分析表明FA的生物合成增強是腫瘤進(jìn)展的早期特征。進(jìn)展后的腫瘤表現(xiàn)出增殖能力的下降與抗氧化能力的增強[7]。這表明合成代謝在腫瘤早期的擴展較為重要，而晚期腫瘤更依賴于活性氧（ROS）的抗氧化功能。

藥理學(xué)上抑制脂質(zhì)合成的重點是抑制FASN。FASN抑制劑已在HER2/neu的乳腺腫瘤轉(zhuǎn)基因小鼠被證實有效[8-10]，同時，它可以有效降低化學(xué)誘導(dǎo)的肺癌的發(fā)病率。脂質(zhì)合成過程中的其他酶也被證實可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，其中包括ACC、SCD[10-12]。同時，敲低ACLY在體內(nèi)及體外均可阻滯腫瘤細(xì)胞增長[13]。ACLY抑制劑SB-204990已被證實可以降低肝臟膽固醇和FA合成率[14]，并減少異種移植的肺癌、前列腺腫瘤的形成[15]。ACLY不僅對FA的合成至關(guān)重要，也是組蛋白乙?；谋匦枵{(diào)節(jié)劑，因此，它起到了細(xì)胞代謝與基因表達(dá)的橋接作用。以ACLY為靶點的抗腫瘤治療效果非凡。

有證據(jù)表明膽固醇生物合成增強后促進(jìn)前列腺腫瘤的發(fā)展。甲羥戊酸途徑的失調(diào)促進(jìn)原代小鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞[16]。他汀類是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）的有效抑制劑，并常規(guī)用于降低膽固醇水平以預(yù)防心血管疾病。但流行病學(xué)研究提示他汀類針對腫瘤發(fā)病率沒有明顯的效果[17]。

3 脂質(zhì)合成是怎樣促進(jìn)腫瘤的？

盡管FA合成的失調(diào)和膽固醇生物合成的顯著增強是癌癥的特征，然而代謝改變在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中的作用尚未完全了解。腫瘤細(xì)胞在增殖過程中需要大量脂質(zhì)以合成生物膜。因此，脂質(zhì)的生物合成作為腫瘤異常代謝的一部分并不奇怪。此外，脂質(zhì)的累積可以在營養(yǎng)物衰竭期間保證腫瘤細(xì)胞的供能。但是脂質(zhì)生物合成在不同方面對細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展起到促進(jìn)作用。

3.1 脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)作用

脂質(zhì)對于表型轉(zhuǎn)化有著至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)功能。膽固醇及其他膜脂質(zhì)可以構(gòu)成細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)膜的特殊結(jié)構(gòu)。這些特殊結(jié)構(gòu)參與膜運輸并作為信號復(fù)合物組裝的質(zhì)膜平臺。FA的改變顯著改變這些膜功能并進(jìn)一步影響各種細(xì)胞器。腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)攝取及生成的改變使膜脂質(zhì)飽和度增高，從而使飽和磷脂和單不飽和磷脂的水平增高，減少了脂質(zhì)過氧化使腫瘤細(xì)胞免受氧化損傷[18]。FA表達(dá)水平增高也與膜流動性降低相關(guān)。SCD消融抑制FA去飽和可以引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞周期抑制和凋亡。SCD的抑制也可以通過激活A(yù)MPK抑制腫瘤細(xì)胞增殖[19]。這些發(fā)現(xiàn)表明了脂質(zhì)合成和去飽和的精確調(diào)節(jié)在腫瘤細(xì)胞中的作用。因此，針對脂質(zhì)的治療方案應(yīng)當(dāng)盡量靶向腫瘤細(xì)胞，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞但不損傷正常細(xì)胞的效果。

3.2 腫瘤中的脂質(zhì)信號分子

除了作為膜組分，脂質(zhì)也是重要的信號分子。磷酸肌醇作為重要的第二信使，可將活化信號從生長因子受體傳遞到細(xì)胞器。這些分子作為高度特異性的結(jié)合平臺，將目的蛋白募集到特定的膜上。磷脂酰肌醇（3，4，5）-三磷酸酯（PIP3）是最典型的此類脂質(zhì)。該分子由PI3K產(chǎn)生，對生長因子信號產(chǎn)生應(yīng)答并介導(dǎo)Akt的募集和激活[20]。PIP3也是磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）的底物，而PTEN是腫瘤細(xì)胞內(nèi)最常突變或缺失的基因之一。

其他脂質(zhì)第二信使包括溶血磷脂酸（LPA）、磷脂酸（PA）和DAG。LPA通過細(xì)胞外溶血磷脂酶自分泌蛋白生成，與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后可以增強腫瘤細(xì)胞的增殖，遷移和存活[21]。

另一類重要的信號脂質(zhì)是鞘脂類。促凋亡信號如紫外線輻射、化療等刺激產(chǎn)生神經(jīng)酰胺和鞘氨醇。神經(jīng)酰胺調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長抑制信號并參與腫瘤細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)和生長停滯。腫瘤細(xì)胞中鞘脂代謝酶通常失調(diào)，因此使得神經(jīng)酰胺水平降低，這可能導(dǎo)致針對化療的耐藥。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）也可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移及血管形成。前列腺素E2（PGE2）可以激活RAS-ERK等細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，并以自分泌的方式誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖。類花生酸可能主要調(diào)節(jié)炎癥促進(jìn)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展[22]。腫瘤基因?qū)е碌男盘杺鲗?dǎo)通路的異常激活改變多種脂質(zhì)的豐度，從而影響其下游過程及細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

3.3 蛋白的翻譯后修飾

脂質(zhì)的另一個重要功能是蛋白質(zhì)的翻譯后修飾。?；湥酁樽貦八狨ズ腿舛罐⑺狨?，可以偶聯(lián)到蛋白的半胱氨酸或N端甘氨酸殘基上；異丙烯化為許多信號蛋白定位與活動所必須；膽固醇自身也可以偶聯(lián)至蛋白，并且是Hedgehog基因亞細(xì)胞調(diào)節(jié)、發(fā)展必需的調(diào)節(jié)器[23]。

不同類型的脂質(zhì)錨點對蛋白質(zhì)的運輸及亞細(xì)胞定位極為重要。蛋白經(jīng)飽和酰基鏈修飾后可以提高其與富含膽固醇的膜通道的關(guān)聯(lián)，而不飽和脂肪酸從膜通道中將未經(jīng)修飾的蛋白排出。因此，脂質(zhì)的修飾很可能對與膜通道相關(guān)的信號復(fù)合物有著實質(zhì)性的影響。蛋白質(zhì)?；罂梢詤⑴c生長因子與細(xì)胞因子分泌的調(diào)節(jié)。

3.4 脂質(zhì)和自噬

脂質(zhì)代謝與自噬緊密相關(guān)。自噬是一種在營養(yǎng)限制條件下去除有缺陷的蛋白和細(xì)胞器的自我降解機制。脂質(zhì)是整個自噬過程的組成部分，并對自噬產(chǎn)生一定的影響。自噬的起始步驟就涉及PE與自噬相關(guān)蛋白ATG8（LC3）相結(jié)合。脂質(zhì)小滴可以響應(yīng)自噬小體對營養(yǎng)的需求釋放脂滴，同時，自噬的抑制可以導(dǎo)致脂滴的累積。這種來自細(xì)胞內(nèi)貯存脂質(zhì)的動員模式被稱為“macrolipophagy”。隨著自噬在腫瘤中的重要性逐漸被證實，自噬與脂質(zhì)代謝的聯(lián)系也逐漸明確。自噬可以在饑餓和腫瘤發(fā)生時保證RAS腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)[24]。

3.5 脂質(zhì)代謝和缺氧

低氧（缺氧）有助于腫瘤血管生成。當(dāng)腫瘤的氧需求超過組織血液供氧能力時，降低的氧濃度激活缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）。HIF是細(xì)胞對缺氧反應(yīng)的主要介質(zhì)。低氧條件下HIF的激活可以誘導(dǎo)很多代謝改變，其中最主要的是糖酵解的誘導(dǎo)和線粒體氧化磷酸化的抑制[25]。缺氧依賴的脂質(zhì)代謝目前尚未研究清楚。細(xì)胞缺氧時會使用谷氨酰胺作為脂質(zhì)合成的底物。當(dāng)肝細(xì)胞中HIF2α激活時，阻滯了脂質(zhì)生成和FA的β氧化，使脂質(zhì)易于儲存，從而生成脂肪肝。而為了在低氧環(huán)境下存活，腫瘤細(xì)胞保留了一部分β氧化以生產(chǎn)CPT1C（一種肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的異構(gòu)體，為長鏈FA轉(zhuǎn)運到線粒體中降解供能所必需）[26]。

除了調(diào)節(jié)FA的生物合成，缺氧也通過參與脂質(zhì)合成與修飾的通路及脂質(zhì)攝取來改變腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)構(gòu)成。HIF1α和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）共同調(diào)控脂質(zhì)攝取并通過磷酸甘油通路影響心肌肥大。缺氧腫瘤細(xì)胞可以攝取溶血磷脂以滿足其對不飽和FA的需求[27]。

脂質(zhì)修飾也受到缺氧的影響。間歇性缺氧可以在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)SCD1與SCD2的表達(dá)。在腎癌中，SCD1（人體中SCD的主要異構(gòu)體）可以通過缺氧誘導(dǎo)并通過AKT通路的正反饋調(diào)節(jié)調(diào)控HIF2α的表達(dá)[28]。脂質(zhì)通過SCD表達(dá)的改變最終影響細(xì)胞膜流動性、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移。腫瘤細(xì)胞的遷移同時也受缺氧的調(diào)控。FA的去飽和也可以影響腫瘤細(xì)胞與血管系統(tǒng)之間的脂質(zhì)信號。

4 脂代謝在腫瘤診療中的應(yīng)用

研究表明，結(jié)直腸癌患者血清TG、TC、LDL-C明顯升高，HDL-C明顯降低。同時，相比正常人群，其脂聯(lián)素水平較低而瘦素水平較高。有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中，TC、LDLC和LDL-C/HDL-C比值水平比未轉(zhuǎn)移患者明顯增高。由于LDL-C水平和LDC-C/HDL-C比值與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移情況呈正相關(guān)[29]，因此LDL-C/HDLC比值是評估預(yù)后的重要指標(biāo)。同時血脂水平與腫瘤標(biāo)志物水平密切相關(guān)，聯(lián)合檢測對于早期診斷和治療結(jié)直腸癌的意義十分重大。

藍(lán)色頭孢霉菌的自然代謝產(chǎn)物淺藍(lán)菌素（cerulenin）是FAS抑制劑，在此基礎(chǔ)上研制的小分子FAS抑制劑C75的化學(xué)性質(zhì)比淺藍(lán)菌素更穩(wěn)定，對多種人癌細(xì)胞系，以及乳腺癌、前列腺癌、間皮細(xì)胞瘤和卵巢癌移植瘤的抑制作用更強。另外，從常用于治療癌癥的卷柏科植物分離獲得的穗花杉雙黃酮（amentoflavone）能明顯抑制FAS活性，并通過調(diào)節(jié)Her2通路下調(diào)FAS表達(dá)，從而發(fā)揮抑制乳腺癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡的作用[30]。

5 結(jié)語

脂質(zhì)代謝已被認(rèn)為是參與腫瘤細(xì)胞生物學(xué)多個方面的主流代謝途徑。除了合成DNA和蛋白，脂質(zhì)的產(chǎn)生是細(xì)胞生長和增殖的先決條件。脂質(zhì)在細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展中的信號通路中也起到了十分重要的作用。在臨床工作中，乙酸鹽或膽堿示蹤劑引導(dǎo)的正電子斷層反射攝影術(shù)（PET）使腫瘤中脂質(zhì)合成變得可視。PET已被廣泛應(yīng)用到動態(tài)監(jiān)測脂質(zhì)代謝靶向治療的療效。核磁共振光譜（NMR）可以分析膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣品中磷脂、膽固醇的水平。

脂質(zhì)的生物合成、攝取及修飾不僅影響腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，同時也通過更復(fù)雜的通路影響腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲、腫瘤血管生成等。一些脂質(zhì)生物合成的抑制劑，如FASN抑制劑，已經(jīng)開始了臨床前腫瘤模型的研究或臨床研究。這部分藥物最早被用于治療代謝疾病，如糖尿病、高脂血癥等，但在未來它們極有可能被用于治療腫瘤。同時，飲食攝入飽和或不飽和脂肪酸也會被考慮，未來的腫瘤治療測量可能包含嚴(yán)格的飲食方案。盡管當(dāng)下依然有許多技術(shù)難題需要攻克，但脂代謝抑制劑確實為腫瘤的治療提供了新的思路。

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Role of Lipid Synthesis in Cancer Metabolism and Tumor Development

JIN Shuai,LIU Yang*

China PLA General Hospital,Beijing 100853,China

*Corresponding author,E-mail:sunny301x@sina.com

The increased rate of lipid synthesis in cancerous tissues has long been recognized as an important aspect of the rewired metabolism of transformed cells.The contribution of lipids to cellular transformation,tumor development and tumor progression,as well as their potential role in facilitating the spread of cancerous cells to secondary sites are now being highly focused on.In this article,we reviewed the recent findings that support the importance of lipid synthesis and metabolism in tumorigenesis.Specifically,we concentrated on the role of aberrant lipid biosynthesis in cancer cell migration and invasion,and in the induction of tumor angiogenesis.

lipid synthesis;cancer metabolism;tumor development

Q25

A

1009-0002（2017）03-0377-05

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.03.027

2017-01-04

國家自然科學(xué)基金（81573026，81502264，81672602，81472589）；北京市科技新星計劃（Z141102001814055）

晉帥（1991-），男，碩士研究生，（E-mail）512048487@qq.com

劉陽，（E-mail）sunny301x@sina.com