99mTc-HYNIC-TOC SPECT/CT顯像探測(cè)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床價(jià)值

李 毅，徐俊彥,3,4，許曉平,3,4，張建崗,3，馬 光，胡四龍,3,4，潘禾戎,3，程競(jìng)儀,3,4，章英劍,3,4

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海 200032；

3. 上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 201315；

4. 上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心，上海 200032

99mTc-HYNIC-TOC SPECT/CT顯像探測(cè)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床價(jià)值

李 毅1,2，徐俊彥1,2,3,4，許曉平1,2,3,4，張建崗1,2,3，馬 光1,2，胡四龍1,2,3,4，潘禾戎1,2,3，程競(jìng)儀1,2,3,4，章英劍1,2,3,4

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海 200032；

3. 上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 201315；

4. 上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心，上海 200032

徐俊彥，2007年畢業(yè)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，獲得學(xué)士學(xué)位；同年7月開始就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，后在職研讀，師從章英劍教授，獲得復(fù)旦大學(xué)影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位，現(xiàn)任主治醫(yī)師。主要從事腫瘤SPECT/CT、PET/CT的影像診斷、臨床研究，以及新型放射性分子影像探針在多種惡性腫瘤中的應(yīng)用和分子生物學(xué)機(jī)制研究。曾作為主要研究者完成腫瘤標(biāo)志物試劑盒的臨床試驗(yàn)，并參與多項(xiàng)Ⅱ、Ⅲ期臨床研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。研究成果發(fā)表1篇SCI收錄論文及多篇核心、權(quán)威雜志論文，并在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議做口頭及壁報(bào)交流。

目的：探討99mTc標(biāo)記肼基煙酰胺奧曲肽類似物(99mTc-hydrazinonicotinyl-Tyr3-octreotide，99mTc-HYNICTOC)顯像探測(cè)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)的價(jià)值。方法：對(duì)122例行99mTc-HYNIC-TOC顯像的結(jié)直腸NEN患者進(jìn)行回顧性分析，其中原發(fā)灶位于闌尾26例、直腸90例、乙狀結(jié)腸3例、橫結(jié)腸2例、降結(jié)腸1例。靜脈注射370～555 MBq99mTc-HYNIC-TOC 2 h后，全身平面顯像，隨后行腹盆部SPECT/CT斷層顯像，對(duì)各個(gè)病灶進(jìn)行圖像分析，測(cè)量靶/非靶放射性計(jì)數(shù)比值(target/non-target，T/NT)，病灶判斷以臨床治療和隨訪結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果：99mTc-HYNICTOC對(duì)結(jié)直腸NEN的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為93.2%、97.4%和95.9%。病灶檢出率為89.2%(199/223)，陽性病灶T/ NT平均值為14.3±9.7(1.3～37.9，n=199)，G1與G3、G2與G3級(jí)陽性率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.906，P=0.001；χ2=19.775，P＜0.001)。此外，SPECT/CT斷層配合全身平面顯像可更加準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)病灶，對(duì)結(jié)直腸NEN患者術(shù)前評(píng)估及療效評(píng)價(jià)均有較好的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)論：99mTc-HYNIC-TOC顯像可準(zhǔn)確、靈敏地探測(cè)結(jié)直腸NEN。

99mTc標(biāo)記肼基煙酰胺奧曲肽類似物顯像；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；結(jié)直腸

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤( neuroendocrine neoplasm，NEN)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)標(biāo)準(zhǔn)，可進(jìn)一步分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)及低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)[2]。以往一直認(rèn)為NEN為罕見疾病，但來自美國(guó)、日本、澳大利亞以及歐洲多個(gè)國(guó)家或地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，NEN發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[3-6]。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查(超聲、CT或MRI )在胃腸道NEN定位和分期中的價(jià)值有限，檢出率較低，尤其是術(shù)后復(fù)查的患者局部解剖結(jié)構(gòu)紊亂，更難判定[7]。NET的葡萄糖代謝率較一般實(shí)體腫瘤低，常規(guī)18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18FDG)-PET/CT檢查亦十分有限[8]。

99mTc-奧曲肽(octreotide，TOC)顯像通過放射性核素標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatin analogue，SSA)與NEN細(xì)胞表面的生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)特異性結(jié)合而使腫瘤顯像。通常細(xì)胞表面分布的SSTR有5種亞型，99mTc-TOC與不同亞型的SSTR結(jié)合能力不同，主要與SSTR2及SSTR5有較高的親和能力，而約80%的NEN細(xì)胞表面主要表達(dá)SSTR[9-10]，

2因此99mTc-TOC可反映NEN SSTR分布及其表達(dá)水平。20世紀(jì)90年代初，111In-TOC已被批準(zhǔn)用于診斷NEN和判斷療效，但111In需加速器生產(chǎn)，檢查費(fèi)用高，半衰期較長(zhǎng)，限制了其臨床廣泛應(yīng)用。99mTc半衰期短(約6 h)，發(fā)射純?chǔ)镁€，能量為140 keV，非常適合核醫(yī)學(xué)顯像。99mTc通過雙功能螯合劑肼基煙酰胺(hydrazinonicotinamide，HYNIC)標(biāo)記Tyr3-奧曲肽(99mTc-HYNIC-TOC)診斷NEN的靈敏度極高，已得到臨床認(rèn)可[11]，是NEN的重要顯像方法和可靠分期手段。

消化系統(tǒng)來源NEN中，小腸、直腸和胰腺NEN發(fā)病率居前3位[12]，但SSTR顯像在胃腸道NEN尤其是下消化道NEN中的應(yīng)用價(jià)值國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。本研究探討99mTc-HYNIC-TOC SSTR顯像在診斷和定位結(jié)直腸NEN原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶及復(fù)發(fā)灶中的臨床價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選取2012年10月—2016年10月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院122例原發(fā)灶確診為NET的患者，他們分別因治療前分期、篩查復(fù)發(fā)或了解轉(zhuǎn)移灶范圍和數(shù)量而行99mTc-HYNIC-TOC顯像。其中男性81例、女性41例；年齡15～78歲，平均(50.6±14.3)歲。原發(fā)灶來源于闌尾26例、直腸90例、乙狀結(jié)腸3例、橫結(jié)腸2例、降結(jié)腸1例。所有病灶均經(jīng)組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)，或6個(gè)月以上的CT、B超和99mTc-HYNIC-TOC復(fù)查等臨床隨訪證實(shí)。

WHO分級(jí)按細(xì)胞增殖標(biāo)記Ki-67和核分裂象計(jì)數(shù)，將胃腸道NEN分為G1(Ki-67≤2%)、G2 (Ki-67＞3%，且≤20%)和G3(Ki-67＞20%)其3級(jí)，其中G1、G2級(jí)歸為NET，G3級(jí)歸為NEC[13-15]。本研究中，G1 67例、G2 37例、G3 18例。

1.2 檢查方法

1.2.1 藥物制備

99mTc-HYNIC-TOC由本科制備[16]，現(xiàn)已藥盒化使用，標(biāo)志物放化純度經(jīng)紙層析法和放射薄層層析(radio-thin-layer chromatography，radio-TLC)檢測(cè)＞99%。

1.2.2 顯像儀器

采用配CT的雙探頭單光子發(fā)射斷層掃描儀(Discovery NM/CT 670，美國(guó)GE公司)，配低能高分辨平行孔準(zhǔn)直器。

1.2.3 顯像方法

靜脈注射370～555 MBq99mTc-HYNIC-TOC 2 h后，全身平面顯像，隨后行腹盆部SPECT/CT斷層顯像，兩者軸向視野相同。經(jīng)迭代重建后，用專用軟件Entegra (GE Medical Systems)處理。

1.3 圖像分析

所有圖像由2名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師采用盲法讀片。① 藥物放射性分布分析：用相同大小的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，分別獲得各主要器官正常區(qū)域放射性計(jì)數(shù)；② 病灶分析：同時(shí)分析核醫(yī)學(xué)和同機(jī)CT圖像。對(duì)病灶的選取遵循以下標(biāo)準(zhǔn)：核醫(yī)學(xué)圖像上任何灶性的放射性示蹤劑濃集超過該部位正常組織的攝取量，不論相應(yīng)部位CT有無異常密度改變，均將其視為陽性病灶；同機(jī)CT表現(xiàn)為低密度，相應(yīng)部位未見放射性異常攝取，結(jié)合其他影像學(xué)檢查排除囊腫、血管瘤等良性病變者亦視為陽性病灶。對(duì)每個(gè)病灶勾畫ROI，以同層面正常肌肉組織為本底，行半定量分析，計(jì)算靶/非靶放射性計(jì)數(shù)比值(target/non-target，T/NT)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，組間率的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.001為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

靜脈注射2 h后，全身各器官放射性分布從高到低分別為膀胱、腎、脾、肝、膽囊、腸道、胃、胰腺、甲狀腺、肌肉、肺、腦。

122例結(jié)直腸NEN患者中，41例為真陽性(圖1)，其中G1級(jí)11例、G2級(jí)17例、G3級(jí)13例。2例病灶攝取99mTc-HYNIC-TOC后經(jīng)病理證實(shí)為假陽性(1例闌尾NET術(shù)后，術(shù)區(qū)1枚淋巴結(jié)，大小約0.8 cm×0.5 cm，T/NT為1.2；1例直腸NET術(shù)后，術(shù)區(qū)1枚淋巴結(jié)，大小約3.2 cm×3.1 cm，T/ NT為2.3。病理證實(shí)均為淋巴結(jié)炎性增生)。79例未攝取99mTc-HYNIC-TOC，其中76例為真陰性、3例為假陰性(直腸NET G1級(jí)息肉內(nèi)鏡下摘除后復(fù)發(fā)2例、橫結(jié)腸NET G3級(jí)手術(shù)切除后復(fù)查1例，病灶最長(zhǎng)徑均＜0.2 cm)。按病例計(jì)算，99mTc-HYNIC-TOC顯像的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為93.2%、97.4%和95.9%。

圖1 直腸NEN(G2)治療前99mTc-HYNIC-TOC顯像

99mTc-HYNIC-TOC顯像診斷結(jié)直腸NEN病灶的陽性率為89.2% (199/223)，T/NT平均值為14.3±9.7 (1.3～37.9，n=199)，其中G1級(jí)T/NT平均值為14.4±9.0 (1.3～30.5，n=67)，G2級(jí)T/NT平均值為15.5±10.6 (1.6～37.9，n=77)，G3級(jí)T/NT平均值為12.4±9.1 (1.6～35.5，n=55)。不同分級(jí)結(jié)直腸NEN病灶的陽性率結(jié)果見表1，G1級(jí)與G3級(jí)、G2級(jí)與G3級(jí)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.906，P=0.001；χ2=19.775，P＜0.001)。探測(cè)到的最小病灶約0.5 cm×0.4 cm，其T/NT為5.7(圖2)。

表1 結(jié)直腸NEN病理分級(jí)與99mTc-HYNIC-TOC顯像結(jié)果比較

41例真陽性患者中，21例全身平面與斷層顯像均發(fā)現(xiàn)放射性濃聚灶；5例全身平面顯像提示肝臟放射性分布不均勻，斷層顯像顯示肝臟片狀放射性攝取增高；15例平面未見病灶，但斷層顯像均表現(xiàn)為直腸腸壁增厚伴放射性攝取輕度增高。由此可見，SPECT/CT斷層顯像比全身平面顯像能發(fā)現(xiàn)更多的SSTR陽性病灶，且能對(duì)病灶進(jìn)行精準(zhǔn)定位，極大提高了腫瘤早期診斷準(zhǔn)確率。此外，與其他影像學(xué)方法相比，99mTc-HYNIC-TOC顯像確診了9例CT、MRI及B超無法確診的轉(zhuǎn)移灶(圖3)。

圖2 直腸NEN (G2)術(shù)后復(fù)查99mTc-HYNIC-TOC顯像

圖3 直腸NEN (G1)治療前99mTc-HYNIC-TOC顯像

3 討 論

近年來NEN診治受到廣泛關(guān)注。由于大部分NEN缺乏典型的臨床表現(xiàn)，早期常難發(fā)現(xiàn)，患者往往由于腫瘤引起的腸道出血、梗阻，或是肝臟轉(zhuǎn)移引起黃疸、納差等癥狀才來就診[17-18]。此外，腫瘤的生物學(xué)特性、惡性程度、病理學(xué)特征及預(yù)后差異很大，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一度對(duì)NEN的治療和預(yù)后缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)[19]。

SSTR顯像作為NEN的特異性顯像方法已應(yīng)用多年，不僅在NEN診斷、分期中體現(xiàn)出重要作用，還有助于指導(dǎo)SSA(如善龍、奧曲肽等)治療，輔助臨床評(píng)價(jià)手術(shù)或制訂個(gè)體化治療方案。近年來，利用放射性標(biāo)記SSA奧曲肽的多肽-受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)已成為一個(gè)頗有前景的治療策略，SSTR顯像對(duì)其療效預(yù)測(cè)具有重要價(jià)值[20]。目前，國(guó)際上的主流SSTR顯像是由68Ga標(biāo)記SSA的PET顯像。然而，68Ga源發(fā)生器價(jià)格昂貴，顯像需PET/CT。99mTc-HYNIC-TOC具有來源更方便、性價(jià)比更高等優(yōu)勢(shì)，且腫瘤探測(cè)陽性率及病灶T/NT均較高，既符合國(guó)情又能滿足臨床基本需要。

專注于結(jié)直腸NEN的SSTR顯像報(bào)道國(guó)內(nèi)外均較為罕見。本研究對(duì)122例結(jié)直腸NEN患者的99mTc-HYNIC-TOC顯像進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示其診斷靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為93.2%、97.4%和95.9%。以往研究顯示胃腸道NEN的TOC顯像靈敏度與腫瘤分化程度有關(guān)，一般認(rèn)為分化程度較好的NEN靈敏度較高，部分胰腺NEN及胃腸NEN的SSTR表達(dá)率為80%～100%[21]。本研究中，G1級(jí)病灶陽性率為94.37%，G2級(jí)病灶陽性率為98.72%，均遠(yuǎn)高于G3級(jí)陽性率(74.32%)。G3級(jí)病灶放射性攝取多不均勻，T/NT較低。

本研究發(fā)現(xiàn)99mTc-HYNIC-TOC也存在假陽性，2例患者分別為NEN術(shù)后1、3個(gè)月，術(shù)區(qū)各見單一病灶(大小分別為0.8 cm×0.5 cm、3.2 cm×3.1 cm)放射性攝取略高(T/NT分別為1.2、2.3)，再次手術(shù)證實(shí)為炎細(xì)胞浸潤(rùn)。這可能與炎癥時(shí)淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞激活后SSTR表達(dá)明顯增多有關(guān)[22-23]。因此，需對(duì)診斷陽性的T/NT閾值給予進(jìn)一步分析、設(shè)定，或治療后復(fù)查的間隔可能需延長(zhǎng)。限于99mTc低能γ線的穿透率和SPECT設(shè)備本身的分辨率，本研究中3例假陰性病灶與病灶過小(2 mm)有關(guān)，此前亦有類似報(bào)道[24-25]。

綜上所述，99mTc- HYNIC-TOC顯像是一種靈敏度和特異度均很高的結(jié)直腸NEN檢查方法，診斷和定位的性價(jià)比高。

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Evaluation of99mTc-hydrazinonicotinamide-Tyr3-octreotide SPECT/CT in detection of colorectal neuroendocrine

neoplasms

LI Yi1,2, XU Junyan1,2,3,4, XU Xiaoping1,2,3,4, ZHANG Jiangang1,2,3, MA Guang1,2, HU Silong1,2,3,4, PAN Herong1,2,3, CHENG Jingyi1,2,3,4, ZHANG Yingjian1,2,3,4
(1. Department of Nuclear Medicine, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Center for Biomedical Imaging, Fudan University, Shanghai 200032, China; 3. Shanghai Proton and Heavy Ion Center, Shanghai 201315, China; 4. Shanghai Engineering Research Center of Molecular Imaging Probes, Shanghai 200032, China)

XU Junyan E-mail: junyan233@aliyun.com

Objective: To evaluate the value of99mTc-hydrazinonicotinyl-Tyr3-octreotide (99mTc-HYNIC-TOC) in thedetection of colorectal neuroendocrine neoplasms. Methods:99mTc-HYNIC-TOC imaging data of 122 patients with colorectal neuroendocrine neoplasms were analyzed retrospectively, including 26 in appendix, 90 in rectum, 3 in sigmoid colon, 2 in transverse colon, 1 in descending colon. Whole-body imaging and SPECT/CT imaging were obtained 2 h after intravenous injection of 370-555 MBq99mTc-HYNIC-TOC. Results: The sensitivity, specificity, accuracy of99mTc-HYNIC-TOC SPECT/CT were 93.2%, 97.4%, 95.9%. The detection rate for all the lesions was 89.2% (199/223). The average target/non-target (T/NT) value of positive lesions was 14.3±9.7 (1.3-37.9,n=199). Poorly differentiated colorectal neuroendocrine neoplasm, G3, had lower imaging positive rate than G1 (χ2=10.906,P=0.001) and G2 (χ2=19.775,P＜0.001). Besides, SPECT/CT scan could provide more correct information than planar imaging. Conclusion:99mTc-HYNIC-TOC SPECT/CT is an excellent method for detection of colorectal neuroendocrine neoplasms.

99mTc-hydrazinonicotinyl-Tyr3-octreotide imaging; Neuroendocrine neoplasm; Colorectal

R445.5

A

1008-617X(2017)01-0067-05

2017-02-01）

徐俊彥 E-mail：junyan233@aliyun.com